GLP—1類似物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

王菲+于蘇國

[摘要] 胰高血糖素樣肽-1類似物（GLP-1RA）通過激活GLP-1受體（GLP-1R），以葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，同時(shí)可增加胰島素敏感性、延緩胃排空、抑制食欲而降低血糖，從多方面針對(duì)2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行治療，臨床上應(yīng)用于治療2型糖尿病及并發(fā)癥。該文就GLP-1RA的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] GLP-1類似物；2型糖尿?。徊l(fā)癥

[中圖分類號(hào)] R98 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2017）05（b）-0196-03

糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素的復(fù)合病因引起的臨床綜合征。T2DM的主要特征是從胰島素抵抗到胰島素分泌不足及胰島激素分泌紊亂。GLP-1RA可針對(duì)2型糖尿病及并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制從多方面進(jìn)行干預(yù)達(dá)到治療的作用。該文就GLP-1RA的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 GLP-1RA的認(rèn)識(shí)

1.1 GLP-1RA簡介

GLP-1是一種腸促胰素，通過結(jié)合并激活G蛋白偶聯(lián)受體GLP-1R發(fā)揮作用。然而天然GLP-1半衰期極短，很快通過DPP-4滅活，其產(chǎn)生截短形式GLP-1（9-36），不能結(jié)合經(jīng)典GLP-1R，對(duì)葡萄糖代謝沒有作用。GLP-1RA克服了GLP-1半衰期過短的缺陷，經(jīng)過酰胺化修飾，半衰期延長，抵抗DPP-4降解，可產(chǎn)生明顯的降糖作用[1]。

1.2 GLP-1發(fā)展簡史

1906年，Moore等[2]開始使用豬小腸提取物治療糖尿病患者。1928年，Zunz和LaBarre[3]發(fā)現(xiàn)注射小腸粘膜提取物可產(chǎn)生降糖作用，這種效應(yīng)通過胰腺介導(dǎo)。1932年，LaBarre[4]首次提出“腸促胰素”這一概念，用于描述可降糖但不刺激胰腺外分泌的腸上段黏膜提取物。1964—1967年，Elriek等[5]發(fā)現(xiàn)“腸促胰素效應(yīng)”，即口服葡萄糖可引起比由靜脈注射葡萄糖更強(qiáng)的胰島素釋放。1975年，Brown等人[6]發(fā)現(xiàn)第一種腸促胰素---抑胃肽（GIP）。1985年，第二種腸促胰素---胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），也從腸黏膜中提取出來，開始用于治療糖尿病。

2 GLP-1RA的臨床應(yīng)用

2.1 降糖作用

GLP-1RA可有效促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放，從而降低空腹血糖水平及餐后血糖水平，同時(shí)減少低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Zhu等[7]研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)濃度的利拉魯肽能夠提高細(xì)胞膜表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4（GLUT4）的濃度，從而促進(jìn)降糖作用、改善胰島素抵抗；Chen等[8]研究指出，利拉魯肽可以提高細(xì)胞膜表面GLUT4的水平，通過調(diào)節(jié)酶代謝過程中的相物質(zhì)（PK、HK）改善糖代謝過程，改善胰島素敏感性及糖耐受。研究[9]顯示，與對(duì)照組相比，阿必魯肽組HbA1c下降0.66%，杜拉魯肽組HbA1c下降1.18%，艾塞那肽組HbA1c下降1.48%。

2.2 改善胰島細(xì)胞功能

GLP-1RA可促進(jìn)胰島β細(xì)胞生長、分化和增殖，通過降低炎癥反應(yīng)、改善氧化應(yīng)激、消除胰島細(xì)胞的糖毒性、脂毒性等減少胰島細(xì)胞的損害，起到減少β凋亡的作用[10]。除了對(duì)胰島素分泌和生物合成的作用外， GLP-1還可抑制胰腺α細(xì)胞的胰高血糖素分泌，因?yàn)镚LP-1RA在高血糖條件下抑制胰高血糖素分泌，當(dāng)葡萄糖水平恢復(fù)正常時(shí)，α細(xì)胞的GLP-1RA抑制信號(hào)去除，從而防止低血糖進(jìn)一步發(fā)展。

2.3 降脂作用

研究顯示[11]：其中60.0%的2型糖尿病患者合并高血壓和（或）脂代謝紊亂；58.0%合并超重/肥胖（BMI≥24）；而血糖、血壓及血脂同時(shí)達(dá)標(biāo)的患者比例僅為5.6%。GLP-1RA可顯著降低脂質(zhì)水平，改善糖尿病血管病變預(yù)后。利拉魯肽3期研究顯示，利拉魯肽治療26周可顯著降低TC、LDL-C、及TG水平。長期的EUREXA研究（歐洲艾塞那肽研究）也報(bào)道了與格列美脲相比，艾塞那肽治療3年后血清hsCRP，TG和HDLC的基線明顯改善（P<0.005）。

2.4 減少體質(zhì)量

GLP-1RA可作用于胃及下丘腦的GLP-1R，延遲胃排空、抑制食欲，導(dǎo)致熱量攝入減少，從而減輕體重。Kim等[12]研究納入68例糖尿病前期的超重/肥胖患者，治療后利拉魯肽組體重減輕量是安慰劑組的2 倍（P<0.001）。Vilsbll等人[13]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組分別給予3種劑量利拉魯肽治療 （0.65、1.25、1.90 mg/d）治療14周，所有治療組體重均降低。

2.5 降低收縮壓

利拉魯肽可降低患者血壓，對(duì)保護(hù)心血管有良性作用，降低糖尿病患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可通過與心房表面GLP-1受體結(jié)合后舒張血管，降低血壓。Kim等[14]證實(shí)GLP-1RA通過刺激心房鈉尿肽的釋放而間接發(fā)揮降壓作用。研究[13]顯示，利拉魯肽治療14周后，較安慰組收縮壓顯著下降（1.90 mg/d組收縮壓下降7.9 mmHg；1.25 mg/d組收縮壓下降5.2 mmHg；0.65 mg/d組收縮壓下降7.4 mmHg）。與安慰劑組相比，使用所有劑量的利拉魯肽時(shí)，舒張壓均降低2～3 mmHg。

2.6 延緩糖尿病腎病進(jìn)展

糖尿病是慢性腎臟疾?。–KD）的主要原因，隨著糖尿病患病率增加，CKD和相關(guān)的心血管事件成為日益增長的公共衛(wèi)生問題[15]。ADA研究證實(shí)利拉魯肽在治療T2DM患者同時(shí)具有卓越的腎臟安全性，甚至可帶來腎臟獲益。利拉魯肽對(duì)于腎功能正常的T2DM患者，利拉魯肽不影響其腎臟生理功能；對(duì)于腎功能快速下降的T2DM患者，嚴(yán)格限鹽聯(lián)合利拉魯肽可顯著延緩糖尿病腎病進(jìn)展。

2.7 減少心血管事件發(fā)生

T2DM可顯著增加心血管（CV）疾病的風(fēng)險(xiǎn)，管理CV危險(xiǎn)因素對(duì)于降低與T2DM相關(guān)的CV發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。LEAD研究顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽組患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降22%（P=0.007）；非致死性心肌梗死和非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)呈下降趨勢。與安慰劑組相比，利拉魯肽組患者主要復(fù)合終點(diǎn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著下降14%（P=0.004）。鑒于GLP-1對(duì)心血管具有多重效應(yīng)，包括抗炎、降低缺血損傷、改善內(nèi)皮功能、舒張血管、降低動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、減少動(dòng)脈粥樣硬化、增加斑塊穩(wěn)定性等，利拉魯肽心血管獲益的機(jī)制可能與之有關(guān)，但仍有待進(jìn)一步闡明。

2.8 改善炎癥指標(biāo)

近年研究認(rèn)為，T2DM是一種慢性低度炎癥性疾病，多種炎癥因子參與了T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。GLP-1RA已證實(shí)可顯著改善糖尿病患者炎癥指標(biāo)。朱雅靜等人[16]研究顯示，利拉魯肽治療后，患者血漿 hs-CRP 、IL-6均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。另有研究證實(shí)，利拉魯肽治療后可顯著改善TNF-α、IL-1β和IL-6水平，改善體內(nèi)慢性炎性因子損傷狀態(tài)。

2.9 減緩骨質(zhì)疏松的進(jìn)展

骨質(zhì)疏松是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可使糖尿病患者致殘率增加。GLP-1RA可抑制骨質(zhì)吸收，并通過破骨細(xì)胞核因子kB受體活化因子配體通路，阻止破骨細(xì)胞成熟，減緩破骨作用；還可通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞Wnt通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化與成熟，有利于骨質(zhì)沉積；在間充質(zhì)干細(xì)胞的分化中亦起到調(diào)節(jié)作用，促使其向成骨細(xì)胞分化，減少向脂肪細(xì)胞分化。GLP-1RA可通過多種途徑抑制骨質(zhì)吸收，減緩骨破壞，減緩骨質(zhì)疏松的進(jìn)展[17]。

2.10 改善肝臟脂肪變性

在肝臟中，GLP-1誘導(dǎo)的胰島素和胰高血糖素釋放的變化不僅調(diào)節(jié)胰島素敏感性肝葡萄糖攝取，還有其他相關(guān)過程，如肝臟糖異生，糖原合成和糖酵解。研究[18]證實(shí)，GLP-1可促進(jìn)大鼠肝細(xì)胞的糖原合成、抑制胰高血糖素誘導(dǎo)的糖原分解。LEAD-2研究[19]顯示，與安慰劑組相比，T2DM合并肝脂肪變性患者應(yīng)用利拉魯肽1.8 mg/d治療2年后，可顯著降低肝酶，改善肝臟脂肪變性。

2.11 神經(jīng)保護(hù)作用

阿爾茨海默病和帕金森病的發(fā)病率在2型糖尿病患者中有所增加，表明神經(jīng)元細(xì)胞死亡與胰島素失調(diào)有關(guān)[20]。研究[21]表明，GLP-1RA可穿過血腦屏障，促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)生，防止與阿爾茨海默氏病等常見疾病相關(guān)的神經(jīng)損傷。另有研究[22]表明，GLP-1RA對(duì)糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病變和周圍神經(jīng)變性具有改善作用。Foltynie等人[23]評(píng)估了45例中度帕金森病患者的進(jìn)展情況，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用艾塞那肽治療12個(gè)月后，艾塞那肽治療組帕金森病評(píng)分量表得到改善。這表明GLP-1RA可能是未來治療神經(jīng)退行性疾病的有效治療劑。

3 結(jié)語

從GLP-1RA的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究看出，GLP-1RA對(duì)HbA1C和FPG均有顯著的改善作用，對(duì)胰島細(xì)胞功能也有潛在的改善作用，可以延緩糖尿病大血管、微血管病變并發(fā)癥的發(fā)生，且很少發(fā)生嚴(yán)重低血糖反應(yīng)，較為安全。然而，由于上市時(shí)間較短，長期使用GLP-1RA對(duì)心血管、胰腺炎和甲狀腺C細(xì)胞瘤的影響還有待觀察。隨著GLP-1RA臨床應(yīng)用的推廣，其有效性和安全性將得到進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，并在臨床上充分合理應(yīng)用，使廣大T2DM患者從中受益。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Cantini G，Mannucci E.Perspectives in GLP-1 Research： New Targets，New Receptors[J].Trendsinendocrinology and metabo-lism，2016，27（6）：427-438.

[2] Moore B.On the treatment of Diabetus mellitus by acid extract of Duodenal Mucous Membrane[J].The Biochemical journal，1906，1（1）：28-38.

[3] Zunz E，LaBarre J.Hyperinsulinémie consécutive a linjection de solution de secrétine non hypotensive[J].C R Soc Biol，1928（98）：1435-1438.

[4] 景斐，鄭冬梅，管慶波，等.腸促胰素類藥物在2型糖尿病治療中的作用及評(píng)價(jià)[J].藥品評(píng)價(jià)，2013，（13）：28-31.

[5] Elrick H，Stimmler L，Hlad CJ，et al. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration[J].Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，1964，24（24）：1076-1082.

[6] 馬曉梅. 腸促胰素—2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的新角色[C]//中國中藥雜志2015/專集：基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)從業(yè)人員科技論文寫作培訓(xùn)會(huì)議論文集，2016.

[7] Li Z，Ni CL，Yao Z，et al.Liraglutide enhances glucose transporter 4 translocation via regulation of AMP-activated protein kinase signaling pathways in mouse skeletal muscle cells[J].Metabolism： clinical and experimental，2014，63（8）：1022-1030.

[8] Chen LN，Lyu J，Yang XF，et al.Liraglutide ameliorates glycometabolism and insulin resistance through the upregulation of GLUT4 in diabetic KKAy mice[J].International journal of molecular medicine，2013，32（4）：892-900.

[9] Denis Raccah.Safety and tolerability of glucagon-like peptide-1 receptor agonists： unresolved and emerging issues[J].Expert opinion on drug safety，2017，16（2）：227-236.

[10] Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1[J].Physiological reviews，2007，87（4）：1409-1439.

[11] Degn KB，Brock B，Juhl CB，et al.Effect of intravenous infusion of exenatide （synthetic exendin-4） on glucose-dependent insulin secretion and counterregulation during hypoglycemia[J].Diabetes，2004，53（9）：2397-2403.

[12] Kim SH，Abbasi F，Lamendola C，et al.Benefits of liraglutide treatment in overweight and obese older individuals with prediabetes[J].Diabetes care，2013，36（10）：3276-3282.

[13] Vilsb ll T，Zdravkovic M，Le-ThiT，et al.Liraglutide， a long-acting human glucagon-like peptide-1 analog， given as monotherapy significantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2007，30（6）：1608-1610.

[14] Kim M，Platt MJ，Shibasaki T，et al.GLP-1 receptor activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide secretion to control of blood pressure[J].Nature medicine，2013，19（5）：567-575.

[15] Howse PM，Chibrikova LN，Twells LK，et al.Safety and Efficacy of Incretin-Based Therapies in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and CKD： A Systematic Review and Meta-analysis[J].American journal of kidney diseases ： the official journal of the National Kidney Foundation，2016，68（5）：733-742.

[16] 朱雅靜，朱立勤.利拉魯肽對(duì)肥胖2型糖尿病患者代謝及炎癥指標(biāo)的影響[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2014，22（1）：88-89.

[17] 王一然，翟驍，王奇金.GLP-1及其類似物對(duì)減緩骨質(zhì)疏松作用的研究進(jìn)展[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2015（6）：752-756.

[18] Ikezawa Y，Yamatani K，Ohnuma H，et al.Glucagon-like peptide-1 inhibits glucagon-induced glycogenolysis in perivenous hepatocytes specifically[J].Regulatory peptides，2003，111（1-3）：207-210.

[19] Seufert J.The extra-pancreatic effects of GLP-1 receptor agonists： a focus on the cardiovascular， gastrointestinal and central nervous systems[J].Diabetes， obesity & metabolism，2014，16（8）：673-688.

[20] Irie F，F(xiàn)itzpatrick AL，Lopez OL，et al.Enhanced risk for Alzheimer disease in persons with type 2 diabetes and APOE epsilon4： the Cardiovascular Health Study Cognition Study[J].Archives of neurology，2008，65（1）：89-93.

[21] Seufert J.The extra-pancreatic effects of GLP-1 receptor agonists： a focus on the cardiovascular， gastrointestinal and central nervous systems[J].Diabetes， obesity & metabolism，2014，16（8）：673-688.

[22] Himeno T，Kamiya H，Naruse K，et al.Beneficial effects of exendin-4 on experimental polyneuropathy in diabetic mice[J].Diabetic，2011，60（9）：2397-2406.

[23] Foltynie T.Exenatide as a potential treatment for patients with Parkinson's disease：first steps into the clinic[J].Alzheimer's & dementia：the journal of the Alzheimer's Association，2014，10（1 Suppl）：S38-46.

（收稿日期：2017-02-19）