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      利伐沙班的合成工藝研究

      2017-09-20 11:35:08金鑫
      東方食療與保健 2017年2期
      關(guān)鍵詞:利伐沙班異丙醇

      金鑫

      哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

      利伐沙班的合成工藝研究

      金鑫

      哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

      將4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(2)與2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮(3)經(jīng)開(kāi)環(huán)反應(yīng)后,以雙(三氯甲基)碳酸酯羰基化,然用使用甲胺進(jìn)行脫保護(hù)操作,最后與 5-氯-2-噻吩甲酰氯經(jīng)酰胺化制備利伐沙班,總收率為77.8%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR與MS確證。

      利伐沙班;雙(三氯甲基)碳酸酯;合成

      以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮與2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮為原料,經(jīng)開(kāi)環(huán)、環(huán)化、有機(jī)堿解與酰胺縮合反應(yīng)制得利伐沙班,總收率達(dá) 77.8%,HPLC純度99.7%。避免了價(jià)格昂貴試劑的使用,產(chǎn)物容易分離提純,降低了生產(chǎn)成本,對(duì)環(huán)境污染小,適合工業(yè)化。

      一、合成路線

      利伐沙班(1)的合成路線

      二、實(shí)驗(yàn)步驟

      (一)儀器與試劑

      儀器:Agilent1200型高效液相色譜儀(美國(guó) Agilent公司)、Varian-400MHz核磁共振儀(美國(guó)Varian公司)、BüchiB-540型熔點(diǎn)儀(瑞士Büchi公司)。

      試劑:異丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、40%甲胺、雙(三氯甲基)碳酸酯、5-氯-2-噻吩甲酸、甲苯、苯甲醚、二氯甲烷(以上試劑均為CP);三丁胺(AR)、N,N′-二甲基甲酰胺(DMF)。

      (二)試驗(yàn)步驟

      2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(4)的合成:將24.14g(0.10mol)4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(2),24.75g(0.12mol)2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮(3)和 240mL異丙醇,一同加入到500mL三口燒瓶中,進(jìn)行攪拌,得到混懸液體系。升溫至回流,反應(yīng)時(shí)間為12h,當(dāng)反應(yīng)溶液澄清后,反應(yīng)體系陸續(xù)有白色固體析出,TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢。降至室溫后抽濾,濾餅以異丙醇(20mL×3)洗滌,真空干燥得39.28g白色固體,收率94%。

      2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(5)的合成:將34.51g(87.30mmol)化合物(4),12.17g(44.10mmol)雙(三氯甲基)碳酸酯,170mL甲苯與0.89g(8.73mmol)三乙胺,同時(shí)加入進(jìn)500mL四口燒瓶中,進(jìn)行攪拌,尾氣用10%碳酸氫鈉溶液吸收,升溫至80℃反應(yīng)5h,TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢。降至20℃后滴加10%碳酸氫鈉溶液調(diào)體系pH值至6.5,抽濾,濾餅以水(15mL×3)洗滌,真空干燥得34.25g類(lèi)白色固體,收率94.3%。

      5-氯-2-噻吩甲酰氯(7)的合成:將 15.45g(95.0mmol)5-氯-2-噻吩甲酸,0.5ml DMF,11.43g(38.58mmol)雙(三氯甲基)碳酸酯及100mL苯甲醚,共同加入250mL三口瓶中,攪拌下加熱至115℃直至反應(yīng)液回流,反應(yīng)1h后TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢,減壓蒸除溶劑,備用。

      利伐沙班(1)的合成:于250mL三口瓶中加入上述制備的粗產(chǎn)品6與110mL二氯甲烷,攪拌溶解,10℃下加入8.00g(43.16mmol)三丁胺,再滴加已制備的 5-氯-2-噻吩甲酰氯,45分鐘,滴加完畢后于25℃攪拌2.0h,TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢,進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),蒸除溶劑,得淡黃色固體,5℃下,加300mL水進(jìn)行攪拌洗滌1h后抽濾,濾餅用以冷水(25mL×3)洗滌,轉(zhuǎn)移至燒瓶后,再以 300mL異丙醇打漿 1h,抽濾,濾餅用異丙醇(25mL×3)洗滌,真空干燥得 26.56g白色固體,純度99.4%(HPLC),收率87%(以5計(jì))。

      三、結(jié)果與討論

      (一)化合物3的合成

      本文使用的是乙醇—水來(lái)當(dāng)做是混合溶劑,整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中,就將會(huì)產(chǎn)生較多的3開(kāi)環(huán)和乙醇雜質(zhì),這是因?yàn)榛衔?投料較多,在此種情況下,就會(huì)導(dǎo)致相關(guān)的成本增加,而且整個(gè)操作的過(guò)程也是極其繁瑣的。本文使用的是異丙醇,將混合溶劑進(jìn)行和更改,簡(jiǎn)化了相應(yīng)的操作,降低了化合物3投料的影響,提高反應(yīng)收率。

      (二)反應(yīng)溶劑對(duì)于開(kāi)環(huán)反應(yīng)的影響因素

      對(duì)于 2在醇類(lèi)溶劑中主要呈現(xiàn)的是弱堿性,這樣是有利于化合物 3的開(kāi)環(huán)反應(yīng)的,因此選用的是常用醇類(lèi)溶劑,根據(jù)上述的方法和條件也改變了反應(yīng)溶劑,在這樣的條件下,對(duì)于反應(yīng)收率的影響如表1所示:

      表1 :反應(yīng)溶劑對(duì)開(kāi)環(huán)反應(yīng)收率的影響

      通過(guò)表 1可以得知,相關(guān)產(chǎn)物的收率是隨著醇的種類(lèi)的變化而發(fā)生著變化的,其中異丙醇的溶劑收率達(dá)到了 94%,而且叔丁醇—水在混合溶劑中是極低的,僅有 64%。乙醇和甲醇屬于較強(qiáng)的親核試劑,在此體系下 3開(kāi)環(huán)就會(huì)出現(xiàn)較多雜質(zhì),達(dá)不到理想的收率情況,在這樣的情況下,從甲醇到異丙醇的收率趨勢(shì)出現(xiàn)逐步增加的現(xiàn)象,除此之外,此反應(yīng)應(yīng)盡可能達(dá)到無(wú)水反應(yīng)條件,這樣產(chǎn)物的收率就會(huì)出現(xiàn)增加的情況,這主要是由于整個(gè)體系中的水會(huì)導(dǎo)致化合物 3發(fā)生部分溶解導(dǎo)致的。根據(jù)實(shí)際的試驗(yàn)現(xiàn)象,在反應(yīng)的過(guò)程中,由于叔丁醇粘度較大,叔丁醇體系是極為粘稠的,而且無(wú)法完全的反應(yīng),收率也較低,因此必須要使用異丙醇。

      (三)原料配比對(duì)反應(yīng)收率的影響

      根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)的條件和方法,將化合物2與化合物3的原料配比進(jìn)行一定的調(diào)整,對(duì)于整個(gè)反應(yīng)收率進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)觀察,在這樣的情況下,對(duì)反應(yīng)收率進(jìn)行比對(duì),詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果如表2所示:

      表2 :原材料配比對(duì)開(kāi)環(huán)反應(yīng)收率的影響

      根據(jù)表2得知,隨著化合物3的用量逐漸的增加,相關(guān)產(chǎn)物的收率呈先增加后降低的態(tài)勢(shì),在投料比超過(guò)了1.0:1.2之后,這時(shí)目標(biāo)產(chǎn)物的收率就出現(xiàn)了下降的趨勢(shì),根據(jù)表中的相機(jī)結(jié)果可以得知,投料比是1.0:1.2是適宜的。

      (四)反應(yīng)溫度對(duì)于環(huán)合反應(yīng)收率的影響

      根據(jù)上述的反應(yīng)和條件,將反應(yīng)溫度改變,之后對(duì)整體的反應(yīng)收率進(jìn)行觀察,詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果如表3所示:

      表3 :原材料配比對(duì)開(kāi)環(huán)反應(yīng)收率的影響

      產(chǎn)物收率是先升高之后降低,而且在 80℃的時(shí)候是最高的,這主要是由于相關(guān)的化合物4和BTC的仲氨基具有較強(qiáng)的吸電子效應(yīng)所致,在這樣的情況下,就會(huì)形成活性中間體,還會(huì)與羥基進(jìn)行親核取代反應(yīng),但是這一反應(yīng)需要在相應(yīng)的溫度下才能夠進(jìn)行,而且反應(yīng)的溫度是極低的。除此之外,在高溫的時(shí)候,BTC在分解較快的情況下,就會(huì)出現(xiàn)活性中間體,使得收率發(fā)生降低,經(jīng)過(guò)上述的分析可以得知,比較適宜的反應(yīng)溫度是 80℃,因此,必須要將溫度進(jìn)行調(diào)整,這樣才能夠有效的降低溫度對(duì)于整個(gè)反應(yīng)的不利影響。

      [1]戴川.利伐沙班的合成工藝研究[D].四川抗菌素工業(yè)研究所2016

      [2]董衛(wèi)朋.利伐沙班的工業(yè)化合成路徑及其衍生物的合成和生物活性研究[D].浙江理工大學(xué)2016

      [3]尹新昊.依度沙班及其有關(guān)物質(zhì)的合成[D].北京化工大學(xué)2015

      [4]羅新鵬.三類(lèi)新藥利伐沙班的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[D].武漢工程大學(xué)2015

      R143.3+2

      A

      1672-5018(2017)02-013-1

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