磷酸肌酸鈉對(duì)阿霉素所致心肌損傷患者TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平的影響

湯 勇

四川省閬中市人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科(閬中 637400)

·論著·

磷酸肌酸鈉對(duì)阿霉素所致心肌損傷患者TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平的影響

湯 勇

四川省閬中市人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科(閬中 637400)

目的探討磷酸肌酸鈉對(duì)阿霉素(adriamycin，ADR)所致心肌損傷患者肌鈣蛋白I(TnI)、N末端腦鈉肽原(NT-proBNP)、內(nèi)皮素-1(ET-1)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平的影響。方法選擇2013年12月至2015年1月在閬中市人民醫(yī)院就診的100例ADR所致心肌損傷患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組50例。對(duì)照組采用常規(guī)心肌損傷治療；試驗(yàn)組在常規(guī)心肌損傷治療基礎(chǔ)上加用磷酸肌酸鈉。比較兩組患者臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況及TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平。結(jié)果試驗(yàn)組總有效率優(yōu)于對(duì)照組；心功能、血清NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平較對(duì)照組有所改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論常規(guī)心肌損傷治療加用磷酸肌酸鈉可降低ADR所致心肌損傷患者TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平，有效改善患者心肌損傷癥狀。

磷酸肌酸鈉；阿霉素；心肌損傷

阿霉素(adriamycin，ADR)是一種抗腫瘤抗生素，能夠抑制RNA和DNA的合成，對(duì)RNA的抑制作用最強(qiáng)，抗瘤譜較廣，對(duì)多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對(duì)各種生長周期的腫瘤細(xì)胞均有殺滅作用。但是，ADR導(dǎo)致心臟毒性這一主要不良反應(yīng)使其臨床用量受到限制。研究[1-3]報(bào)道，ADR心臟損傷的主要機(jī)制是由ADR引起的細(xì)胞氧化損傷。ADR能夠促使人體產(chǎn)生大量自由基，但細(xì)胞會(huì)因此發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，致使心肌發(fā)生各種改變，心肌細(xì)胞發(fā)生氧自由基作用導(dǎo)致細(xì)胞凋亡?？寡趸饔脮?huì)導(dǎo)致自由基對(duì)細(xì)胞造成損傷，細(xì)胞的損傷會(huì)因?yàn)檠趸c抗氧化作用失衡而加重。目前，ADR造成心肌損傷的機(jī)制尚未明確。

磷酸肌酸(phosphocreatine，PCr)是存在于肌肉或其他可興奮性組織(如腦和神經(jīng))中的一種高能磷酸化合物，對(duì)缺血、缺氧性心肌損傷的保護(hù)作用原理是通過自身水解產(chǎn)生能量，抑制細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，使其無法對(duì)細(xì)胞造成損害來達(dá)到的[4]。外源性高能磷酸肌酸鹽常被用在冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)中，在體外循環(huán)手術(shù)中能夠減輕缺血性心肌損傷[5]。研究[6]表明，線粒體膜通透轉(zhuǎn)變孔道的開放通過PCr能夠得到抑制，減少凋亡誘導(dǎo)因子生成和心肌細(xì)胞凋亡。為進(jìn)一步闡明PCr對(duì)ADR心肌損傷的保護(hù)機(jī)制，本研究通過磷酸肌酸鈉對(duì)ADR所致心肌損傷患者肌鈣蛋白I(TnI)、N末端腦鈉肽原(NT-proBNP)、內(nèi)皮素-1(ET-1)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平進(jìn)行檢測(cè)，旨在為ADR造成的心肌損傷提供臨床治療的理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2013年12月至2015年1月在閬中市人民醫(yī)院就診的100例ADR所致心肌損傷患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)均有明確的ADR使用史；2)患者心肌損傷后心功能等級(jí)在NYHA分級(jí)中為Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)患者心肌損傷由其他原因所致；2)患者及其家屬拒絕參加本次研究。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組50例。對(duì)照組男32例，女18例；年齡40～80(57.5±3.3)歲；患病時(shí)間1～16(5.8±1.3)年。試驗(yàn)組男30例，女20例；年齡41～81(58.6±2.8)歲；患病時(shí)間1～15(5.7±1.4)年。兩組性別、平均年齡、患病時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)閬中市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

對(duì)照組采用常規(guī)心肌損傷治療，患者每日口服抗心衰藥物，如洋地黃、β受體阻滯劑及利尿藥等，同時(shí)服抗生素抗炎。試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服磷酸肌酸鈉治療，另每日靜脈滴注溶有2 g磷酸肌酸鈉的葡萄糖注射液(規(guī)格：250 mL，5%)中。4周為一療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1 療效觀察[7]根據(jù)NYHA為患者癥狀分級(jí)：患者治療后，心功能改善達(dá)Ⅱ級(jí)以上為顯效；心功能改善Ⅰ級(jí)為有效；治療前后心功能沒有得到任何改善為無效，總有效=顯效+有效；

1.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 記錄兩組患者治療前后血常規(guī)、心肌酶、血脂及肝腎功能變化，觀察患者有無惡心、頭暈、疲憊等癥狀；

1.3.3 TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平 患者于治療前及隨訪期間抽取靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min，取上清液，ELISA法測(cè)定血清中NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平。試劑盒均由上?？迫A提供,儀器使用上海科華ST-360酶標(biāo)儀；TnI測(cè)定用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光法，試劑由羅氏提供；儀器使用羅氏C602全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效對(duì)比分析

兩組經(jīng)過治療后，試驗(yàn)組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者治療效果對(duì)比分析[n(%),n=50]

2.2兩組患者心功能對(duì)比分析

試驗(yàn)組左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張期末內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮期末內(nèi)徑(LVESD)3項(xiàng)心功能指標(biāo)均好于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者心功能對(duì)比分析

2.3治療前后兩組血清NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平對(duì)比分析

試驗(yàn)組治療后血清ET-1、NT-proBNP及AngⅡ水平均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者治療前后血清 ET-1、血漿 NT-proBNP 及 AngⅡ 水平對(duì)比分析

2.4兩組患者不良反應(yīng)情況對(duì)比分析

治療前后，兩組患者血常規(guī)、心肌酶、血脂及肝腎功能檢測(cè)無異常變化，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%(5/50)：惡心2例，頭暈1例， 疲憊2例；試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%(4/50)：惡心2例，疲憊1例，頭暈1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.122，P=1.000)(表4)。

表4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[n(%),n=50]

3 討論

ADR為蒽環(huán)類抗癌藥，臨床一般作為第二線藥物，即在首選藥物耐藥時(shí)可考慮應(yīng)用此藥，經(jīng)濟(jì)高效。其作用機(jī)制是通過抑制mRNA生成從而起到抗腫瘤作用；ADR還會(huì)影響細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)和功能，引起遲發(fā)性嚴(yán)重心力衰竭，有時(shí)可在停藥半年后發(fā)生。有心肌損害時(shí)可出現(xiàn)心率增快，心律失常，傳導(dǎo)阻滯或噴射性心力衰竭，這些情況偶可突然發(fā)生而常規(guī)心電圖無異常跡象。心肌毒性和給藥累積量密切相關(guān)。研究[8]表明，ADR導(dǎo)致心肌損傷的途徑非常多，自由基損傷學(xué)說是其中之一。人體代謝過程中產(chǎn)生的大量氧自由基即是由ADR導(dǎo)致，細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜磷酯中的多不飽和脂肪酸氧會(huì)被自由基首要攻擊，導(dǎo)致膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生多種損傷細(xì)胞的成分，導(dǎo)致細(xì)胞代謝及功能障礙[9]。PCr作為心肌保護(hù)劑的一種，能在肌酸激酶的催化下產(chǎn)生能量抑制氧自由基的生成，從而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞不受自由基損害的作用[10]。

因此，很多研究都用磷酸肌酸鹽來治療ADR所致的心肌損傷。李芹等[11]選擇寶雞市人民醫(yī)院2009年4月到2011年11月收治的70例惡性腫瘤患者為研究對(duì)象，根據(jù)不同的治療方式隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，結(jié)果表明用ADR化療后，兩組間EF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但心電圖卻發(fā)生了異常改變，且 LVIDD、LVISD、A/E、FS 4個(gè)指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。筆者認(rèn)為PCr是治療ADR所致急性心臟毒性的理想藥物，具有預(yù)防和減輕心臟毒性的作用，同時(shí)可減輕慢性心臟毒性的發(fā)生。而林文輝等[12]對(duì)2007年8月至2009年4月潮州市潮州醫(yī)院120例惡性腫瘤患者注射磷酸肌酸鈉治療ADR心臟毒性，結(jié)果顯示惡性腫瘤患者只采用含ADM方案化療對(duì)心臟損害非常嚴(yán)重，加用磷酸肌酸鈉不但可減輕對(duì)心臟的損害，且腫瘤患者的生活質(zhì)量得以提高。分析其原因在于：1)磷酸肌酸鈉能夠減輕ADM對(duì)細(xì)胞造成的氧化損傷,降低心臟毒性；2)磷酸肌酸鈉作為高效供能物質(zhì)，其分子中含有細(xì)胞的重要能源-高能磷酸鍵，通過提供能源物質(zhì)給受損細(xì)胞，從而對(duì)抗損傷；3)可以穿透細(xì)胞膜,在細(xì)胞器存在并釋放ATP。有足夠的含量后, 在CPK及其同工酶的輔助下從ADP轉(zhuǎn)化成ATP，保證了細(xì)胞內(nèi)的供氧充足，供應(yīng)Na+、K+、ATP離子泵 、Ca2+泵的能量, 使細(xì)胞膜的穩(wěn)定性增加,心律失常的發(fā)生率減少。

本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用磷酸肌酸鈉，兩組患者臨床療效比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組不良反應(yīng)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組血清NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且試驗(yàn)組治療后血清ET-1、NT-proBNP及AngⅡ水平低于對(duì)照組，表明磷酸肌酸鈉能有效抑制自由基的生成，保護(hù)心肌不受損傷，也驗(yàn)證了磷酸肌酸鈉對(duì)治療ADR所致心肌損傷的重要作用，所以常規(guī)治療加用磷酸肌酸鈉可降低ADR所致心肌損傷患者TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平，有效改善患者心肌損傷癥狀。

綜上所述，注射磷酸肌酸鈉不僅能夠減輕ADM所致的心臟毒性,還可以使患者化療后的生活質(zhì)量得到改善,值得臨床進(jìn)一步推廣。由于方法學(xué)的局限，本次研究尚未做到更細(xì)微、深入，希望廣大醫(yī)學(xué)專業(yè)人士積極投入到減輕化療藥物毒副作用的研究中來，共同為患者服好務(wù)。

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TheEffectofCreatinePhosphateSodiumontheLevelsofTnI,NT-proBNP,ET-1andAngllinPatientswithMyocardialInjuryCausedbyAdriamycin

TangYong.

DepartmentofLaboratoryMedicine,LangzhongPeople′sHospitalofSichuan,Langzhong637400,China

ObjectiveTo investigate the effect of creatine phosphate sodium on the levels of troponin I (TnI), N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), endothelin1(ET-1) and Angiotensin II (AngⅡ) in patients with myocardial injury caused by Adriamycin (ADR).Methods100patients with myocardial injury caused by ADR, who were treated from December of2013to January of2015in Langzhong People′s Hospital were selected as the research object and divided into the control group and observation group according to the random number table, and each group consisted of50cases. The control group was given the conventional treatment of myocardial injury, while the observation group was treated with creatine phosphate sodium besides the conventional treatment. Then the two groups were compared in the curative effect, the adverse reaction and the levels of TnI, NT-proBNP, ET-1and Angll respectively.ResultsThe observation group was better than the control group in the overall effective rate after treatment. The cardiac function and the levels of NT-proBNP, ET-1and Angll were significantly improved in the observation group than in the control group respectively (P<0.05). There were no significant differences in the adverse reaction between the two groups (P>0.05).ConclusionThe conventional treatment of myocardial injury combined with creatine phosphate sodium can reduce the levels of TnI, NT-proBNP, ET-1and Angll in patients with myocardial injury caused by ADR and effectively improve the myocardial injury.

Sodium phosphocreatine; Adriamycin; Myocardial injury

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20170721.1013.006.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.04.029

R541；R969

A