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    基于多維結構過程動態(tài)的中藥制劑產品肝毒性的影響因素

    2017-09-09 17:18:37劉瑩汪剛仲青香吳豪宋捷封亮賈曉斌
    中國中藥雜志 2017年16期
    關鍵詞:藥制劑雷公藤注射劑

    劉瑩 汪剛 仲青香 +吳豪 +宋捷 封亮 賈曉斌

    [摘要]中藥制劑產品是以中藥材或飲片為原料,根據(jù)藥物的不同性質,采用一定的制劑工藝和加工過程而制成的藥物成品。在其作用于機體產生的不良反應中,肝臟毒性不容忽視。多維結構過程動態(tài)的質控體系作為中藥制劑質控的新階段,強調對其有效性和安全性的研究,著重從中藥材的前處理、制劑工藝、劑型和給藥途徑等方面控制中藥制劑產品的質量,減少肝毒性的產生。因此該文將從這些因素出發(fā),探析制劑產品產生肝毒性的原因,為發(fā)展優(yōu)質低毒的現(xiàn)代化中藥制劑產品提供參考。

    [關鍵詞]中藥制劑; 肝毒性; 制劑工藝; 多維結構過程動態(tài)質控體系

    Influence factors of hepatotoxicity of traditional Chinese medicine

    preparation products based on multidimensional

    structure dynamic process

    LIU Ying1,2, WANG Gang1,2, ZHONG Qingxiang2,3, WU Hao1,2, SONG Jie2,3, FENG Liang2*, JIA Xiaobin2,3*

    (1School of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230012, China;

    2 Key Laboratory of New Drug Delivery Systems of Chinese Materia Medica, Jiangsu Provincial

    Academy of Chinese Medicine, Nanjing 210028, China;

    3College of Third Clinical Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjng 210028, China)

    [Abstract]Traditional Chinese medicine (TCM) products are the finished products by adopting certain preparation processes according to the profile of the herbs, with Chinese herbs or decoction pieces as the raw materialsAmong their adverse reactions to the organs, hepatotoxicity can not be ignored As a new stage of quality control in TCM, dynamic quality control system of the multidemensional structure process emphasized on the research of the effectiveness and safety, focused on the pretreatment, preparation process,dosage forms and drug delivery methods to control the quality of TCM preparation products and reduce the generation of hepatotoxicityIn this paper, we will start from these factors to discuss the causes of hepatotoxicity underlying drug products and hope to provide the reference for developing low toxicity and high quality modern Chinese medicine products

    [Key words]traditional Chinese medicine preparation products; hepatotoxicity; preparation process; dynamic quality control system of multidimensional structure process

    多維結構過程動態(tài)質控體系是本課題組基于“組分結構理論”提出的對中藥(制劑)原材料、精制純化、制備工藝、中間體以及成品等多個環(huán)節(jié)實行過程動態(tài)的質量控制保證體系[1],具有多維、動態(tài)的特色優(yōu)勢,是對中藥及其制劑質量控制的一個新發(fā)展。肝臟作為藥物代謝的主要器官,中藥制劑產品對其產生潛在肝毒性的幾率就會大大增加。倘若從中藥材本身到前處理、制劑工藝、劑型和給藥途徑、儲存運輸?shù)拳h(huán)節(jié)出發(fā)發(fā)掘影響中藥制劑肝毒性的因素,并運用一套適合中藥制劑特點的質控體系控制制劑的質量,將有利于降低發(fā)生肝毒性的風險,保證制劑產品的安全性和有效性。

    1“多維結構過程動態(tài)質控體系”的內涵

    中藥本身是一個復雜的體系,要將其制成成品應用于臨床,必須保證安全性和有效性。鑒于中藥(制劑)系統(tǒng)性和整體性的特點,作者提出“3個層次多維結構”理論[2]:即單體成分作為組成物質基礎的最基本單元,具有穩(wěn)定的三維結構;同一化學類別成分構成組分,組分中各單體成分之間存在結構關系;由多組分構成的整體作為中藥復方的物質基礎,其各組分間存在結構特征。從此,對中藥及其制劑的研究實現(xiàn)了在“多維結構”水平上由單體向多成分構成的組分內及多組分“全面”“多層次”整體組成結構的跨越,以穩(wěn)定結構比范圍的“可控范圍窗”作為中藥(制劑)質量控制的新標準[3]。該質控體系包括4個核心技術:與有效性有關的物質基礎特征、與安全性有關的物質基礎特征、劑型是保證有效性與安全性的重要因素、實現(xiàn)制劑產品的過程多層次動態(tài)質量控制。強調對中藥制劑產品生產過程中動態(tài)的質量控制,即從原料到終產品,實施全方位的質量控制以獲得質量穩(wěn)定均一的制劑成品,為臨床用藥提供保障,促進中藥及其制劑的發(fā)展,見圖1。endprint

    2制劑與劑型方面影響中藥制劑肝毒性的因素

    21原材料對中藥制劑肝毒性的影響

    原料藥中藥材作為中藥制劑過程中的第一環(huán)節(jié),其質量直接決定著中藥制劑的質量。中藥材的質量與藥材的基源、產地,品種,采收季節(jié),炮制配伍,藥材誤用等因素均有關。如肝毒性中藥淫羊藿因物種來源不同,所含成分種類也不同,朝鮮淫羊藿中淫羊藿苷含量較其他成分最高,粗毛淫羊藿中則朝藿定C含量最高[4]。王秀坤對不同產地千里光的急性毒性進行研究發(fā)現(xiàn),5個產地千里光藥材的毒性強弱為:河南千里光>江蘇千里光>浙江千里光>廣西千里光、湖北千里光[5]。羅益遠等[6]通過對不同采收期何首烏中多元功效物質的動態(tài)積累分析得出二苯乙烯苷的含量11 月份最高;結合蒽醌的含量11—12月份最高;兒茶素的含量在9月份相對較高;11月份采收何首烏的綜合質量優(yōu)于其他采收期樣品。在含大黃的中成藥中,炮制與配伍可降低其肝毒性,對大黃及其不同炮制品產生肝毒性的強弱為:大黃>醋大黃>酒大黃>熟大黃>大黃炭[78]。廣防己在臨床有肝毒性的報道,若將其混作粉防己則會出現(xiàn)不可預知的肝毒性。以上因基源產地,品種,采收季節(jié),炮制配伍等的不同,導致了同種中藥材的有效或有毒成分含量不同。故若原料藥材質量參差不齊、缺乏嚴格質量控制,在制成制劑時就容易造成肝毒性的產生[9]。因此應該警惕對中藥材的鑒定,選用質量上乘的道地藥材,遵守GAP規(guī)范進行嚴格的質量控制,把握好原料藥這一關,從源頭上降低中藥制劑產品的肝毒性。

    22制備工藝對中藥制劑肝毒性的影響

    221粉碎粉碎作為中藥制劑的藥材前處理環(huán)節(jié),一定程度上影響著中藥制劑產品的肝毒性。如朱砂主要含硫化汞,為具有肝毒性的礦物藥,經“水飛”法這種特殊的粉碎方法粉碎后,可減輕其在研磨時產生的熱變化和氧化降低可溶性汞的含量,從而降低毒性,便于制劑和服用。另外,對于含朱砂和雄黃的中藥制劑,不同生產廠家采用水飛法的工藝規(guī)模和水平不同,造成朱砂所含的毒性大小也有所不同[10]。對朱砂產生毒性的原因雖眾說紛紜,但可溶性汞鹽被普遍認為是其毒性成分。烏日娜等[11]認為朱砂采用球磨加水飛法相比于水飛法不僅可以提高效率,又可以避免研磨引起HgS中汞的還原,使游離汞含量增高,從而降低汞的毒性。粉碎方法的不同影響到有毒藥物毒性的大小。超微粉碎技術是粉碎工藝的一大進步,能夠增加活性成分的溶出率,提高生物利用度。李志華等[12]通過研究雄黃常規(guī)粉體與超微粉體對小鼠的急性毒性實驗發(fā)現(xiàn),雄黃常規(guī)粉體與超微粉體均具有毒性,且雄黃制成超微粉體后,其急性毒性出現(xiàn)明顯增強的現(xiàn)象。徐月紅等[13]研究表明微粉化能促進制何首烏中脂溶性指標成分大黃素、大黃素甲醚的浸出,而水溶性指標成分二苯乙烯苷的溶出不受微粉化的影響??梢姺鬯榉椒ㄓ绊懙街兴幹苿┊a品毒性的大小,臨床或制劑中的粉碎方法改變時需要根據(jù)毒性大小適當調整藥物劑量,避免藥效作用太過而產生毒副作用。

    222提取工藝對肝毒性的影響提取工藝直接影響著中藥制劑的質量和臨床安全有效,不同的提取方式對其毒性的表達有明顯的影響,這已成為中藥制劑的毒性特點之一[14]。傳統(tǒng)的中藥提取主要有水煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流法和水蒸氣蒸餾法等,其中水煎煮法最為常用,提取物中包含蛋白質、氨基酸、多糖等許多成分?,F(xiàn)代的提取方式有超臨界萃取、超微粉碎技術、膜分離提取等,多用乙醇做溶媒,提取物主要是脂肪酸類成分[15],因此2種主要的提取方式所得提取物的化學成分不一致,導致活性成分譜的組成發(fā)生了較大改變,從而產生了潛在的毒性。以何首烏為例,Liang等[16]分別研究了生、制首烏的醇提物和水提物在體內對大鼠的肝毒性,發(fā)現(xiàn)毒性部位主要存在于兩者的醇提物中。Lva 等[17]發(fā)現(xiàn)何首烏醇提物比水提物肝毒性更強,醇提物中大黃素8OD吡喃葡萄糖苷、大黃素甲醚8OD吡喃葡萄糖苷、大黃素和大黃素甲醚含量顯著高于水提物,而這些蒽醌類成分是何首烏潛在的肝毒性成分。再如肝毒性中藥柴胡,醇提物比水提物對小鼠產生的急性毒性大[18]。治療原發(fā)性骨質疏松癥的仙牛健骨顆粒含有以往認為無毒的組方補骨脂,若補骨脂的提取方法由傳統(tǒng)的水提改為醇提則會產生嚴重的肝毒性,原因是醇提時具有肝毒性的香豆素類成分被富集。陳璐璐等[19]研究4種含蒼耳子的復方顆粒中肝毒性成分蒼術苷的含量時,對提取條件進行了優(yōu)化并分別比較了不同提取方法(超聲和回流),不同提取溶媒(50%甲醇、20%甲醇和純水)和不同提取時間(05,1,2 h)蒼術苷的提取效率,結果表明,采用20%甲醇超聲提取1 h提取率最高。劉紅杰等[20]采用水蒸氣蒸餾法、超臨界CO2萃取法、石油醚超聲提取法和石油醚微波提取法4種不同的提取方法分別制備廣東艾葉揮發(fā)油,并對不同提取方法制備的艾葉揮發(fā)油進行小鼠口服急性肝毒性實驗,結果發(fā)現(xiàn)不同提取方法制備的艾葉揮發(fā)油急性肝毒性相差較大,水蒸氣蒸餾法制備的揮發(fā)油毒性最大,其小分子萜類化合物和部分苯類化合物含量較高,可能是艾葉揮發(fā)油產生急性肝毒性的主要原因。由此可見,不同的提取工藝對中藥制劑的肝毒性具有潛在的影響,采用合適的提取條件和提取方法能夠有效地降低中藥制劑肝毒性的風險。

    223分離和純化工藝對肝毒性的影響分離純化技術改變了傳統(tǒng)中藥制劑“粗、大、黑”的特點?,F(xiàn)代中藥制劑中常見的分離純化工藝主要包括大孔吸附樹脂、膜分離、超濾、高速離心技術等,提高了有效成分的利用率,使得單位制劑內有效或有毒成分的濃度和含量增加,但在提高有效成分的利用率的基礎上也增大了毒性成分的含量[21],進行分離純化時也可能因為相對分子質量較大而除去淀粉、糖類等大分子成分,喪失了其緩和藥性和解毒的作用,可能導致肝毒性增加。在柴胡皂苷的分離純化工藝中,乙醇洗脫物比水洗脫物對小鼠產生的急性毒性大;D101 型大孔樹脂70%乙醇洗脫部位比AB8大孔樹脂95%乙醇洗脫部位富集的柴胡皂苷量多,對小鼠產生的急性毒性作用更大[2223]。若中藥注射劑在純化工藝中對大分子物質去除不完全則產生的肝毒性問題更為突出。于風平等[24]通過總結得出超濾技術能夠將殘留在中藥注射劑中的鞣質、蛋白質、黏液質、色素、淀粉等大分子化合物去除,提高中藥注射劑的澄清度,有效去除中藥注射劑中的大分子熱原和過敏性物質,減少聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(吐溫80)的用量從而降低肝毒性,提高臨床用藥的安全性。中藥的分離純化提高了有效成分濃度,去除了雜質及部分有毒成分,在制劑產品的加工前期保證直接原料的安全,正確的分離純化工藝能夠很好地降低中藥制劑的肝毒性[25]。endprint

    23劑型對肝毒性的影響

    劑型作為藥物存在的一種方式,中藥在不同劑型中顯示的總體毒性各有不同。雷公藤本身具有肝毒性,但制成不同的劑型如雷公藤總苷片、雷公藤緩釋片、雷公藤滴丸、雷公藤注射劑、膜劑、貼劑、軟膏及糖漿等可以增加藥物的施展性、溶解度和生物利用度,從而減少藥材本身的毒副作用[26]。雷公藤甲素是雷公藤產生肝毒性的主要化學成分,有學者發(fā)現(xiàn)將雷公藤甲素包載于毒性較低、體內可降解且有良好生物相容性的固體脂質納米粒(SLN)載體中,可降低雷公藤甲素對小鼠的脂質過氧化反應而顯著降低雷公藤所致的肝損傷,提高療效[27]。Wang等[28]研究發(fā)現(xiàn),雷公藤透皮微乳藥物釋放系統(tǒng)(TMDDS)也可以有效降低其肝毒性。另外,有研究者[29]采用高分子載體普流尼克P105和薄膜法制備雷公藤膠束注射劑給小鼠靜脈注射后發(fā)現(xiàn),與直接注射雷公藤溶液相比,雷公藤在靶器官卵巢中的濃度顯著提高,而在肝中的濃度卻降低,在提高生物利用度的同時降低了毒副反應。再如復方清開靈注射液(含牛黃、珍珠母、板藍根、水牛角、黃芩、梔子、金銀花)因做成注射劑而提高了大鼠的最大耐受量,降低了梔子等單個藥物的毒性[30]。因此劑型的不同會改變藥物的作用性質和毒副作用,選擇合理的劑型是保證中藥制劑療效的重要因素。

    24給藥途徑對肝毒性的影響

    給藥途徑不僅與藥物劑型相對應,同一制劑若采用不同的給藥方式對機體產生的肝毒性大小亦不同。王智勇等[31]采用口服、靜注、肌注、鼻腔4種給藥途徑給予SD大鼠京尼平苷溶液1個月,考察不同給藥途徑下京尼平苷的肝臟毒性作用,結果發(fā)現(xiàn)口服組的毒性最大,鼻腔及肌注給藥對大鼠產生的肝毒性最小。亞硫酸鹽作為抗氧劑在注射劑中廣泛使用,如氨基酸輸液,靜脈注射與口服給藥相比,由亞硫酸鹽導致的過敏反應發(fā)病快、病情嚴重。口服給藥可在腸道吸收后經門靜脈進入肝臟,被肝臟亞硫酸氧化酶氧化成無毒的硫酸鹽由尿液排出體外,而靜脈注射則繞過肝臟的解毒環(huán)節(jié)直接進入血液循環(huán),對機體產生的肝毒性更強[32]。崔宏玉等[33]通過對中藥注射劑的不良反應進行總結和分析發(fā)現(xiàn),中藥注射劑用藥95%為靜脈注射和肌肉注射,但從不良反應情況看,同一藥物采用肌肉注射比靜脈注射不良反應所占比例少且癥狀輕。說明給藥途徑的不同可能會增加中藥制劑潛在肝毒性的風險,因此需要綜合考慮不同給藥途徑的優(yōu)劣,選擇生物利用率比較高、對機體造成肝毒性小而又符合臨床用藥實際狀況的給藥途徑。

    25輔料對肝毒性的影響

    輔料使得藥物成型,但某些輔料的加入反而大大增加了制劑產生肝毒性的幾率。有些輔料本身具有一定的毒副作用,如亞硫酸鹽是一類廣泛使用的口服制劑或注射劑中的抗氧劑,有文獻表明微量的亞硫酸鹽類輔料可使患者凝血酶原的時間延長,升高轉氨酶,對肝功能產生嚴重損害,誘發(fā)肝細胞壞死[34]。如蔣朱明報道氨基酸輸液中的亞硫酸鹽對患者肝功能有影響,導致轉氨酶升高,嚴重的有可能引起肝細胞壞死[35]。苯甲酸鈉是一種用于內服液體藥劑的防腐劑,用量過多會對人體肝臟產生危害,由肝臟代謝為馬尿酸后隨尿排出,增加了慢性肝病患者的肝臟負荷。輔料也可與主藥組分間相互作用而產生肝毒性,在中藥注射劑中尤為明顯,如吐溫80是注射劑和口服液體制劑的常用增溶劑和乳化劑,在銀杏達莫注射液、醒腦靜注射液、參麥注射液、參附注射液等中藥注射劑中均廣泛存在,可以消除注射液中的乳光使藥液澄明,但文獻報道它能增加中藥注射劑產生的肝毒性[36]。另外,輔料的純度也直接影響中藥制劑的質量和安全性,輔料與中藥制劑中的活性物質一起參與體內代謝過程,作為中藥制劑的基礎材料和重要組成部分,對中藥制劑肝毒性的影響也是不容忽視的。

    26儲存運輸對肝毒性的影響

    多維質控體系中制劑成品的儲運環(huán)節(jié)對于保證中藥制劑的安全性具有重要意義。中藥制劑的貯藏條件應符合藥品標準規(guī)定的條件,避免高溫、高濕、氧化、光照等不良因素對制劑產生的影響。要在密閉(封)、陰涼干燥(溫度20 ℃以下,相對濕度65%~75%)的條件下貯藏,注射劑、滴眼劑、滴丸劑需要避光保存。特別是中藥注射劑提倡現(xiàn)配現(xiàn)用,配制后存放注射劑時間過長pH會出現(xiàn)偏差而產生毒性[37]。包裝、盛放材料不合格也易導致中藥注射劑中引入異物、纖維等未濾除的物質而產生肝毒性等不良反應。中藥刺五加注射液曾因在儲存過程中染菌而被停止使用。由于制劑產品從原料、前處理、劑型、制備工藝到貯藏運輸是個環(huán)環(huán)相扣的過程,任何一環(huán)出現(xiàn)問題最終都會影響終產品的質量與安全,可見儲運過程也不容忽視。

    3小結

    課題組前期成功構建與應用了中藥制劑產品的“多維結構過程動態(tài)質量控制技術體系”,即在中藥“組分結構理論”的指導下,從有效性和安全性兩方面出發(fā),從處方篩選、藥材選擇到劑型選擇,然后根據(jù)劑型特征,對藥材進行前處理后,選擇合適的制劑工藝,對制劑成品進行包裝運輸?shù)囊幌盗匈|量技術控制體系,實現(xiàn)了基于制劑與劑型特征的多維動態(tài)的質量控制。應用該質控體系基于“組分結構理論”已對丹參、消癌平注射液等實行了多維、動態(tài)的質量控制,從原材料、制劑工藝關鍵點、輔料質量安全、制劑質量安全等方面出發(fā),降低了中藥制劑的不良反應發(fā)生率,為中藥制劑的質量控制提供了新思路[3840]。

    肝毒性作為中藥及其制劑不良反應的重要方面,包括固有型和特異質型,因此其影響因素眾多。特異質型肝毒性還與機體的易感性等密切相關。本文主要對“多維結構過程動態(tài)質量控制技術體系”中制劑與劑型方面的因素進行了總結與分析,闡明了在此質控體系下影響中藥制劑產生肝毒性的因素。在原料藥方面,要盡量選擇道地藥材,基于其穩(wěn)定有序的物質基礎結構組成特征,借助中藥指紋圖譜對藥材進行化學成分結構特征相似性分析,在藥材的源頭保證中藥制劑的安全可控,降低其潛在肝毒性風險[39]。生產制備過程中的粉碎、提取、分離純化等操作要同樣進行組分結構相似性分析,對中藥制劑進行雜質檢查,按照特定結構來控制,以保證生產過程中的質量及穩(wěn)定可控,最大程度上提高產品的安全系數(shù)[41]。最后,根據(jù)藥物的性質選擇適宜的劑型和給藥方式,重視儲運環(huán)節(jié),防止有效成分的變化而產生毒性成分,合理配伍使用輔料并對其進行質量控制,以降低肝毒性的產生。endprint

    “多維結構過程動態(tài)質量控制技術體系” 是對中藥制劑從藥材源頭到制劑成品整個過程的控制,能夠補充僅對終產品進行質量控制的不足,實現(xiàn)對多個中間環(huán)節(jié)因素的控制,提高制劑產品的穩(wěn)定性,降低潛在肝毒性的風險[42]?;谠撡|控體系對影響制劑肝毒性的各種因素進行分析,包括原料藥、劑型、給藥途徑、輔料、制備工藝、貯存運輸?shù)龋嬲龑崿F(xiàn)了從原料到產品多方面、多環(huán)節(jié)的質量監(jiān)控,體現(xiàn)了中藥制劑整體性與科學控制的特點,是對中藥制劑質控的創(chuàng)新性突破,為中藥制劑的現(xiàn)代化提供了新思路。繼承與發(fā)展該質控體系有利于減輕制劑產品肝毒性的產生,推動中藥制劑向現(xiàn)代化和國際化發(fā)展。

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    [責任編輯張寧寧]endprint

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