替格瑞洛與氯吡格雷在急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中有效性和安全性的對比研究

郝凌霄，朱廣輝，程 帥，魏 彤

·療效比較研究·

替格瑞洛與氯吡格雷在急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中有效性和安全性的對比研究

郝凌霄1，朱廣輝2，程 帥1，魏 彤1

目的 比較替格瑞洛與氯吡格雷在急性心肌梗死(AMI)患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)中的有效性和安全性。方法 選取2014年1月—2015年5月鄭州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的AMI患者203例，隨機分為替格瑞洛組90例和氯吡格雷組113例。在常規(guī)治療及PCI基礎上，替格瑞洛組患者給予替格瑞洛治療，氯吡格雷組患者給予氯吡格雷治療；兩組患者均規(guī)律服藥12個月。比較兩組患者PCI前和PCI后1、6、12個月血小板計數(shù)、血小板最大聚集率、尿酸、肌酐及治療期間不良事件發(fā)生情況(包括胸悶、缺血事件、出血事件)。結(jié)果 時間與方法在血小板計數(shù)、肌酐上無交互作用(P>0.05)；時間在血小板計數(shù)、肌酐上主效應不顯著(P>0.05)；方法在血小板計數(shù)、肌酐上主效應不顯著(P>0.05)。時間與方法在血小板最大聚集率、尿酸上存在交互作用(P<0.05)；時間在血小板最大聚集率、尿酸上主效應顯著(P<0.05)；方法在血小板最大聚集率、尿酸上主效應顯著(P<0.05)；PCI后1、6、12個月替格瑞洛組患者血小板最大聚集率低于氯吡格雷組，PCI后6、12個月替格瑞洛組患者尿酸高于氯吡格雷組(P<0.05)。替格瑞洛組患者治療期間胸悶、出血事件發(fā)生率高于氯吡格雷組，缺血事件發(fā)生率低于氯吡格雷組(P<0.05)。結(jié)論 與氯吡格雷相比，替格瑞洛能更好地抑制AMI患者PCI后血小板聚集，但高尿酸血癥、胸悶、出血發(fā)生風險較高，應加以重視。

心肌梗死；替格瑞洛；氯吡格雷；治療結(jié)果；療效比較研究

郝凌霄，朱廣輝，程帥，等.替格瑞洛與氯吡格雷在急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中有效性和安全性的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(6)：50-53.[www.syxnf.net]

HAO L X，ZHU G H，CHENG S,et al.Comparative study for effectiveness and safety in acute myocardial infarction patients undergoing PCI between ticagrelor and clopidogrel[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(6)：50-53.

急性心肌梗死(AMI)是指在冠狀動脈先天畸形、痙攣、炎癥、粥樣硬化或開口處閉塞基礎上導致一條或多條血管管腔狹窄、心肌供血不足引起的心肌急性持續(xù)缺血缺氧性壞死。研究表明，側(cè)支循環(huán)未能充分形成前冠狀動脈血供急劇減少或停止30 min以上則會引起相應心肌細胞壞死，1～2 h則會引起多數(shù)心肌細胞出現(xiàn)凝固性壞死，進而導致心肌間質(zhì)充血、水腫及炎性細胞浸潤等。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2005年全球因病死亡人口數(shù)量約為5 800萬，其中因心血管疾病死亡人口數(shù)量約為1 750萬(約占30%)，位居全球因病死亡原因首位[1]?！吨袊难懿蟾?014》顯示，我國心血管疾病患者數(shù)量約為2.9億，其中AMI患者約為280萬，心血管疾病位居城鄉(xiāng)居民因病死亡原因首位，且近年來心血管疾病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢[2]。

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是目前治療AMI的最為有效的方法，但部分患者PCI后存在無復流/慢血流現(xiàn)象及血液高凝狀態(tài)，血栓形成風險較高，在一定程度上影響了PCI效果。目前，雙聯(lián)抗血小板(即阿司匹林腸溶片聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑)是臨床常用的抗血小板聚集治療方案。有研究表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛能更有效地抑制血小板聚集，具有起效快、作用強、藥物清除速度較快等優(yōu)點[3]，但替格瑞洛所致出血風險較高，因此替格瑞洛在AMI患者PCI中的應用尚存在一定爭議。本研究旨在比較替格瑞洛與氯吡格雷在AMI患者PCI中的有效性和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)首次發(fā)病并于發(fā)病12 h內(nèi)成功完成PCI；(2)完成復查及隨訪；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)近期應用糖皮質(zhì)激素治療者；(2)伴有嚴重肝腎功能不全、痛風者；(3)對本研究所用藥物過敏或存在相關藥物禁忌證者。

1.2 一般資料 選取2014年1月—2015年5月鄭州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的AMI患者203例，均符合第3版《心肌梗死全球統(tǒng)一定義》[4]中的AMI診斷標準，并經(jīng)冠狀動脈造影檢查確診。將所有患者隨機分為替格瑞洛組90例和氯吡格雷組113例。兩組患者性別、年齡、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、吸煙率、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、左心室射血分數(shù)(LVEF)及ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患者均于發(fā)病12 h內(nèi)行PCI，PCI前給予常規(guī)治療，包括負荷劑量阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130078)嚼服，300 mg/次，1次/d；瑞舒伐他汀鈣〔英國AstraZeneca UK Limited分包裝，阿斯利康藥業(yè)(中國)有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20120006〕口服，10 mg/次，1次/d；同時根據(jù)患者具體情況給予胰島素、美托洛爾緩釋片、貝那普利、氨氯地平、曲美他嗪等。替格瑞洛組患者于PCI前給予負荷劑量替格瑞洛〔瑞典AstraZeneca AB分包裝，阿斯利康藥業(yè)(中國)有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130020〕嚼服，80 mg/次，2次/d，PCI后給予維持劑量替格瑞洛(90 mg/d)+阿司匹林腸溶片100 mg/d，規(guī)律服用12個月。氯吡格雷組患者于PCI前給予負荷劑量氯吡格雷〔賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130083〕嚼服，600 mg/次，1次/d，PCI后給予維持劑量氯吡格雷(75 mg/d)+阿司匹林腸溶片100 mg/d，規(guī)律服用12個月。

1.4 觀察指標 (1)分別于PCI前及PCI后1、6、12個月采集兩組患者空腹肘靜脈血1～2 ml，置于抗凝管中，采用流式細胞技術檢測血小板計數(shù)，儀器為邁瑞B(yǎng)C-5800檢測儀(南京生物科技有限公司生產(chǎn))；采用動態(tài)透光比濁法檢測血小板最大聚集率，儀器為BS634血小板聚集儀(北京生化儀器廠生產(chǎn))；采用酶比色法檢測尿酸、肌酐，儀器為西門子ADVIA 2400生化檢測儀(西門子股份公司生產(chǎn))。(2)比較兩組患者治療期間不良事件發(fā)生情況，包括胸悶、缺血事件、出血事件[5]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PCI前后血小板計數(shù)、血小板最大聚集率、尿酸、肌酐比較 時間與方法在血小板計數(shù)、肌酐上無交互作用(P>0.05)；時間在血小板計數(shù)、肌酐上主效應不顯著(P>0.05)；方法在血小板計數(shù)、肌酐上主效應不顯著(P>0.05)。時間與方法在血小板最大聚集率、尿酸上存在交互作用(P<0.05)；時間在血小板最大聚集率、尿酸上主效應顯著(P<0.05)；方法在血小板最大聚集率、尿酸上主效應顯著(P<0.05)；PCI后1、6、12個月替格瑞洛組患者血小板最大聚集率低于氯吡格雷組，PCI后6、12個月替格瑞洛組患者尿酸高于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LVEF=左心室射血分數(shù)，STEMI=ST段抬高型心肌梗死；a為χ2值

表2 兩組患者PCI前后血小板計數(shù)、血小板最大聚集率、尿酸、肌酐比較

注：與替格瑞洛組比較，aP<0.05

2.3 兩組患者治療期間不良事件發(fā)生情況比較 替格瑞洛組患者治療期間胸悶、出血事件發(fā)生率高于氯吡格雷組，缺血事件發(fā)生率低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

表3 兩組患者治療期間不良事件發(fā)生情況比較〔n(%)〕

Table 3 Comparison of incidence of adverse events between the two groups during the treatment

組別例數(shù)胸悶缺血事件出血事件替格瑞洛組9020(22 2)1(1 1)15(16 7)氯吡格雷組1135(4 4)8(7 1)4(3 5)χ2值14 6954 21210 176P值<0 0010 040<0 001

3 討論

AMI是冠心病類型之一，近年來我國AMI發(fā)病率及病死率呈現(xiàn)逐年升高趨勢[6-7]，據(jù)預測，未來20年我國將有2 100萬例急性冠狀動脈事件發(fā)生[8]。AMI多由遺傳、環(huán)境、社會及心理等因素共同作用所致，發(fā)病機制較復雜。大量臨床研究表明，年齡、性別、吸煙、飲酒、肥胖、高血壓、高脂血癥、糖耐量異常及糖尿病、A型人格、不良飲食習慣、家族遺傳史均為AMI的危險因素，且吸煙量與AMI患者血管內(nèi)皮細胞功能及血管彈性損傷程度呈正相關[9]。

PCI是目前治療AMI的最為有效的方法，而阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制劑作為標準雙聯(lián)抗血小板聚集治療方案在AMI患者PCI治療過程中具有重要作用。氯吡格雷是臨床常用P2Y12抑制劑類藥物之一，其主要經(jīng)肝臟代謝并激活后而發(fā)揮抗血小板聚集作用，但其起效慢、受患者個體差異影響較大，部分患者會出現(xiàn)氯吡格雷抵抗。替格瑞洛為新型環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，是一種新型口服P2Y12受體拮抗劑，不需經(jīng)肝臟代謝及受肝酶細胞色素P450-2C19基因型的影響，平均生物利用度為36%[10]。與氯吡格雷相比，替格瑞洛的抑制血小板聚集作用更快、更強，歐洲心臟病學會(ESC)推薦替格瑞洛代替氯吡格雷而用于AMI患者PCI。

本研究結(jié)果顯示，PCI后1、6、12個月替格瑞洛組患者血小板最大聚集率低于氯吡格雷組，PCI后6、12個月替格瑞洛組患者尿酸高于氯吡格雷組，與GURBEL等[11]研究結(jié)果一致，提示隨著替格瑞洛服藥時間延長，AMI患者PCI后血小板最大聚集率逐漸降低并長期控制于較理想水平，但長期服用替格瑞洛會導致AMI患者PCI后尿酸升高，因此既往有高尿酸血癥或痛風性關節(jié)炎、尿酸性腎病患者應慎用替格瑞洛[12]。NYLANDER等[13]研究表明，替格瑞洛能有效抑制P2Y12受體及二磷酸腺苷誘導的血小板聚集，但其引起的胸悶及出血風險較高。本研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組患者治療期間胸悶、出血事件發(fā)生率高于氯吡格雷組，缺血事件發(fā)生率低于氯吡格雷組，提示長期服用替格瑞洛可導致AMI患者PCI后胸悶、出血發(fā)生風險升高，因此在使用替格瑞洛過程中應注意監(jiān)測患者出凝血功能，以提高用藥安全性。

綜上所述，與氯吡格雷相比，替格瑞洛能更好地抑制AMI患者PCI后血小板聚集，但高尿酸血癥、胸悶、出血發(fā)生風險較高，應加以重視。由于本研究樣本量較小、觀察時間較短，因此結(jié)果結(jié)論仍存在一定局限性，有待于今后進行多中心聯(lián)合、大樣本量研究進一步證實替格瑞洛在AMI患者PCI中的有效性和安全性。

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(本文編輯：李偉)

Comparative Study for Effectiveness and Safety in Acute Myocardial Infarction Patients Undergoing PCI between Ticagrelor and Clopidogrel

HAOLing-xiao1，ZHUGuang-hui2，CHENGShuai1，WEITong1

1.DepartmentofCardiology，theFirstPeople′sHospitalofZhengzhou(DemonstrationCenterofChineseChestPainCenter)，Zhengzhou450000，China2.DisinfectionSupplyRoom，theFirstPeople′sHospitalofZhengzhou，Zhengzhou450000，ChinaCorrespondingauthor：WEITong，E-mail：906790365@qq.com

Objective To compare the effectiveness and safety in acute myocardial infarction patients undergoing PCI between ticagrelor and clopidogrel.Methods From January 2014 to May 2015，a total of 203 patients with acute myocardial infarction were selected in the Department of Cardiology，the First People′s Hospital of Zhengzhou，and they were randomly divided into A group(n=90)and B group(n=113).Based on conventional treatment and PCI，patients of A group

ticagrelor，while patients of B group received clopidogrel；both groups continuously regularly taking the drugs for 12 months.PLT，MPAR，UA and Cr before PCI，after 1 month，6 months and 12 months of PCI，incidence of adverse events(including chest distress，ischemic events and bleeding events)during the treatment were compared between the two groups.Results No interaction was found between time and method in PLT or Cr(P>0.05)；main effects of time and method were not significant in PLT or Cr(P>0.05).There was interaction between time and method in MPAR and UA(P<0.05)；main effects of time and method were significant in MPAR and UA(P<0.05)；after 1 month，6 months and 12 months of PCI，MPAR of A group was statistically significantly lower than that of B group，respectively(P<0.05)；after 6 months and 12 months of PCI，UA of A group was statistically significantly higher than that of B group(P<0.05).During the treatment，incidence of chest distress and bleeding events of A group was statistically significantly higher than that of B group，while incidence of ischemic events of A group was statistically significantly lower than that of B group(P<0.05).Conclusion Compared with clopidogrel，ticagrelor can more effectively inhibit the platelet aggregation in acute myocardial infarction patients undergoing PCI，but the risk of hyperuricemia,chest distress and bleeding events are relatively higher，which should pay more attentions to.

Myocardial infarction；Ticagrelor；Clopidogrel；Treatment outcome；Comparative effectiveness research

魏彤，E-mail：906790365@qq.com

R 542.22

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.06.012

2017-01-15；

2017-05-10)

1.450000河南省鄭州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科(中國胸痛中心示范中心)

2.450000河南省鄭州市第一人民醫(yī)院消毒供應室