立體定向血腫抽吸術(shù)治療輕中度自發(fā)性基底核區(qū)出血的臨床效果及其對血清基質(zhì)金屬蛋白酶9、超敏C反應(yīng)蛋白水平的影響

廖洪民，王 勇，黃建軍，辛元君，鄭 濤，朱家偉，劉 旭

·適宜技能·

立體定向血腫抽吸術(shù)治療輕中度自發(fā)性基底核區(qū)出血的臨床效果及其對血清基質(zhì)金屬蛋白酶9、超敏C反應(yīng)蛋白水平的影響

廖洪民，王 勇，黃建軍，辛元君，鄭 濤，朱家偉，劉 旭

目的 觀察立體定向血腫抽吸術(shù)治療輕中度自發(fā)性基底核區(qū)出血的臨床效果，探討其對血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的影響。方法 選取2014—2016年貴州航天醫(yī)院收治的自發(fā)性基底核區(qū)出血患者95例，根據(jù)出血量及治療方法分為輕度出血行保守治療者27例(A組)、輕度出血行立體定向血腫抽吸術(shù)者30例(B組)、中度出血行保守治療者18例(C組)和中度出血行立體定向血腫抽吸術(shù)者20例(D組)。治療后14 d，4組患者均復(fù)查CT，記錄其血腫清除率及腦水腫體積；比較A組和B組、C組和D組患者治療前及治療后3、7、14 d血清MMP-9、hs-CRP水平；比較A組和B組、C組和D組患者治療前及治療后14、30 d美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分；隨訪3個月，記錄4組患者格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)評分；觀察B組和D組患者治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 治療后14 d，B組和D組患者血腫清除率分別高于A組和C組，腦水腫體積分別小于A組和C組(P<0.05)。時間和方法在血清MMP-9和hs-CRP水平上存在交互作用(P<0.05)；時間和方法在血清MMP-9和hs-CRP水平上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；治療后3、7、14 d B組和D組患者血清MMP-9、hs-CRP水平分別低于A組和C組(P<0.05)。時間和方法在NIHSS評分上存在交互作用(P<0.05)；時間和方法在NIHSS評分上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；治療后14、30 d B組和D組患者NIHSS評分分別低于A組和C組(P<0.05)。隨訪3個月，B組和D組患者GOS評分分別高于A組和C組(P<0.05)。治療期間，B組和D組患者發(fā)生再出血2例，均未發(fā)生手術(shù)相關(guān)死亡及顱內(nèi)感染。結(jié)論 立體定向血腫抽吸術(shù)治療輕中度自發(fā)性基底核區(qū)出血的臨床效果確切，可有效清除血腫、減輕腦水腫、降低血清MMP-9和hs-CRP水平并改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，且安全性較高。

出血，基底核；立體定向抽吸術(shù)；治療結(jié)果；基質(zhì)金屬蛋白酶9；C反應(yīng)蛋白質(zhì)

廖洪民，王勇，黃建軍，等.立體定向血腫抽吸術(shù)治療輕中度自發(fā)性基底核區(qū)出血的臨床效果及其對血清基質(zhì)金屬蛋白酶9、超敏C反應(yīng)蛋白水平的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(6)：88-92.[www.syxnf.net]

LIAO H M，WANG Y，HUANG J J，et al.Clinical effect of stereotactic hematoma aspiration on mild to moderate spontaneous basal ganglia hemorrhage and the impact on serum levels of MMP-9 and hs-CRP[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(6)：88-92.

自發(fā)性腦出血是神經(jīng)科常見急危重癥之一，其病死率和致殘率均較高。臨床研究表明，炎性反應(yīng)在自發(fā)性腦出血后繼發(fā)性腦損傷中發(fā)揮著重要作用，其中基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)與腦出血后腦水腫密切相關(guān)，MMP-9可與其他炎性因子協(xié)同參與腦出血后炎性反應(yīng)及腦水腫的發(fā)生發(fā)展[1-2]。超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)是高度敏感的炎性標(biāo)志物。臨床研究表明，腦出血患者h(yuǎn)s-CRP水平越高則預(yù)后越差，hs-CRP可作為評估患者病情及預(yù)后的指標(biāo)[3]。目前，腦出血患者主要采用保守治療和手術(shù)治療，常用的手術(shù)方式包括微骨窗顯微血腫清除術(shù)、神經(jīng)內(nèi)鏡血腫清除術(shù)及立體定向血腫抽吸術(shù)，其中立體定向血腫抽吸術(shù)具有定位精確、手術(shù)創(chuàng)傷小、患者耐受性好等優(yōu)點(diǎn)[4]，其治療腦深部出血效果較好。本研究旨在觀察立體定向血腫抽吸術(shù)治療輕中度自發(fā)性基底核區(qū)出血的臨床效果，探討其對血清MMP-9、hs-CRP水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)出血量20～50 ml；(2)伴有明顯神經(jīng)功能障礙；(3)有高血壓病史或發(fā)病時血壓升高；(4)發(fā)病至入院時間≤24 h；(5)病情無惡化趨勢；(6)格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分≥9分；(7)未發(fā)生腦疝；(8)近期未發(fā)生過急性感染性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦血管畸形、顱內(nèi)動脈瘤、腦腫瘤等引起的繼發(fā)性腦出血者；(2)有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器疾病或惡性腫瘤者；(3)合并血液系統(tǒng)疾病、其他出血性疾病或有出血傾向者；(4)住院期間死亡者。

1.2 一般資料 選取2014—2016年貴州航天醫(yī)院收治的自發(fā)性基底核區(qū)出血患者95例，均經(jīng)顱腦CT檢查確診，且出血未破入腦室或腦室內(nèi)僅有少量積血，其中出血量為20～30 ml者定義為輕度出血，出血量為31～50 ml者定義為中度出血。根據(jù)出血量及治療方法將所有患者分為輕度出血行保守治療者27例(A組)、輕度出血行立體定向血腫抽吸術(shù)者30例(B組)、中度出血行保守治療者18例(C組)和中度出血行立體定向血腫抽吸術(shù)者20例(D組)。A組和B組、C組和D組患者年齡、性別、出血量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1、2)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者或其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 不同治療方法治療的輕度出血患者一般資料比較

Table 1 Comparison of general information in mild bleeding patients treated by different therapeutic methods

組別例數(shù)年齡(x±s，歲)性別(男/女)出血量(x±s，ml)A組2760 4±6 220/725 5±2 4B組3057 8±8 424/626 2±2 7t(χ2)值1 3170 283a1 029P值0 1930 5940 308

注：a為χ2值

1.3 治療方法 A組和C組患者采用保守治療，包括氨甲環(huán)酸止血、復(fù)方甘露醇降顱內(nèi)壓、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉營養(yǎng)神經(jīng)、硝酸甘油或非洛地平緩釋片降血壓等。B組和D組患者采用立體定向血腫抽吸術(shù)治療，均于發(fā)病后6～24 h內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，具體如下：行頭皮局部麻醉，安裝腦立體定向頭架(深圳安科公司，ASA-602S型)，行顱腦CT掃描檢查(層厚5 mm)，計算血腫總量并選擇血腫最大層面中心或偏后1～2 cm處作為靶點(diǎn)，計算靶點(diǎn)X、Y、Z軸坐標(biāo)；根據(jù)靶點(diǎn)坐標(biāo)調(diào)整導(dǎo)向器，于額部或顳部頭皮做一小切口，顱骨鉆孔后探針刺破硬腦膜，將血腫穿刺針導(dǎo)入顱內(nèi)血腫處，5 ml注射器緩慢低負(fù)壓抽吸血腫，血腫硬韌不易抽出時改用血腫排空器碎吸血腫；當(dāng)血腫抽出量達(dá)到血腫總量的60%～70%時停止抽吸，退出穿刺針或排空器，將帶有側(cè)孔的F12硅膠引流管前端置入血腫腔內(nèi)，確診無活動性出血后縫合頭皮小切口并固定引流管。術(shù)后24 h內(nèi)復(fù)查CT，根據(jù)殘留血腫量給予尿激酶3～5萬U加入0.9%氯化鈉溶液3～4 ml稀釋后注入血腫腔，夾閉引流管，2 h后開放引流管，2次/d。復(fù)查CT顯示血腫清除量≥血腫總量的90%即可拔除引流管。

表2 不同治療方法治療的中度出血患者一般資料比較

Table 2 Comparison of general information in moderate bleeding patients treated by different therapeutic methods

組別例數(shù)年齡(x±s，歲)性別(男/女)出血量(x±s，ml)C組1858 1±7 614/438 8±5 7D組2055 3±9 116/439 4±6 4t(χ2)值1 0230 028a0 304P值0 3130 8670 763

注：a為χ2值

1.4 觀察指標(biāo) (1)治療后14 d，4組患者均復(fù)查CT，記錄血腫清除率及腦水腫體積；(2)比較A組和B組、C組和D組患者治療前及治療后3、7、14 d血清MMP-9、hs-CRP水平：采集患者肘靜脈血5 ml，肝素抗凝，室溫下3 000 r/min離心10 min，分離血清，于-80 ℃冰箱中凍存待測，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清MMP-9水平(試劑盒購自美國R&D system)，采用免疫散射比濁法檢測血清hs-CRP水平(試劑盒購自伊利康生物技術(shù)有限公司)，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行；(3)比較A組和B組、C組和D組患者治療前及治療后14、30 d美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分：采用NIHSS評分判定患者神經(jīng)功能缺損程度，NIHSS評分越高表明患者神經(jīng)功能缺損程度越重；(4)隨訪3個月，記錄4組患者格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)評分，GOS評分越高表明患者預(yù)后越好；(5)觀察B組和D組患者治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 血腫清除率和腦水腫體積 治療后14 d，B組和D組患者血腫清除率分別高于A組和C組，腦水腫體積分別小于A組和C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3、4)。

Table 3 Comparison of hematoma clearance rate and encephaledema volume in mild bleeding patients treated by different therapeutic methods after 14 days of treatment

組別例數(shù)血腫清除率(%)腦水腫體積(ml)A組2735 7±6 65 6±2 5B組3093 6±5 32 4±1 8t值36 6835 586P值<0 001<0 001

Table 4 Comparison of hematoma clearance rate and encephaledema volume in moderate bleeding patients treated by different therapeutic methods after 14 days of treatment

組別例數(shù)血腫清除率(%)腦水腫體積(ml)C組1832 8±4 78 9±3 4D組2091 2±3 74 5±2 2t值42 7784 679P值<0 001<0 001

2.2 血清MMP-9和hs-CRP水平 時間和方法在血清MMP-9和hs-CRP水平上存在交互作用(P<0.05)；時間和方法在血清MMP-9和hs-CRP水平上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；治療后3、7、14 d B組和D組患者血清MMP-9、hs-CRP水平分別低于A組和C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表5、6)。

2.3 NIHSS評分和GOS評分 時間和方法在NIHSS評分上存在交互作用(P<0.05)；時間和方法在NIHSS評分上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；治療后14、30 d B組和D組患者NIHSS評分分別低于A組和C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨訪3個月，B組和D組患者GOS評分分別高于A組和C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表7、8)。

2.4 并發(fā)癥 治療期間，B組和D組患者發(fā)生再出血2例，均未發(fā)生手術(shù)相關(guān)死亡及顱內(nèi)感染。

3 討論

腦出血性損傷是由于出血導(dǎo)致的顱內(nèi)占位效應(yīng)及一系列繼發(fā)性腦損傷，患者病死率和致殘率均較高。采用外科手術(shù)清除顱內(nèi)血腫可抑制血腫進(jìn)一步擴(kuò)大、減輕顱內(nèi)占位效應(yīng)，從而防止血腫分解產(chǎn)物損傷腦組織。既往研究表明，開顱手術(shù)在挽救腦出血患者生命中具有重要作用，但手術(shù)對腦組織創(chuàng)傷較大。近年來隨著微創(chuàng)設(shè)備和技術(shù)發(fā)展，盡量減少手術(shù)創(chuàng)傷已成為腦出血的治療趨勢。近年來，立體定向血腫抽吸術(shù)在治療腦深部出血方面顯示出良好的應(yīng)用前景，但其對腦出血患者預(yù)后的影響仍存有爭議，尚需更多臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

Table 7 Comparison of NIHSS score at different time points and GOS score at the end of 3-month follow-up in mild bleeding patients treated by different therapeutic methods

組別例數(shù)NIHSS評分治療前治療后14d治療后30dGOS評分A組2718 26±3 5416 63±3 8213 70±3 953 33±0 55B組3019 03±3 1514 60±3 74a11 57±3 42a3 70±0 60F(t)值F組間=2 425，F(xiàn)時間=1478 440，F(xiàn)交互=111 4722 418bP值P組間=0 038，P時間<0 001，P交互<0 0010 019

注：NIHSS=美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，GOS=格拉斯哥昏迷量表；與A組比較，aP<0.05；b為t值

Table 8 Comparison of NIHSS score at different time points and GOS score at the end of 3-month follow-up in moderate bleeding patients treated by different therapeutic methods

組別例數(shù)NIHSS評分治療前治療后14d治療后30dGOS評分C組1822 56±1 8920 72±1 8417 28±1 993 00±0 59D組2022 35±2 5219 25±2 40a15 65±2 16a3 45±0 68F(t)值F組間=3 658，F(xiàn)時間=665 928，F(xiàn)交互=11 1832 167bP值P組間=0 012，P時間<0 001，P交互=0 0010 037

注：與C組比較，aP<0.05；b為t值

表5 不同治療方法治療的輕度出血患者不同時間點(diǎn)血清MMP-9、hs-CRP水平比較

注：MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白；與A組比較，aP<0.05

表6 不同治療方法治療的中度出血患者不同時間點(diǎn)血清MMP-9、hs-CRP水平比較

注：與C組比較，aP<0.05

有研究表明，炎性反應(yīng)在腦出血后繼發(fā)性腦損傷中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[5]。腦出血后紅細(xì)胞、白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、凝血酶和血漿蛋白等進(jìn)入腦組織，可刺激腦組織產(chǎn)生防御反應(yīng)及激活小膠質(zhì)釋放炎性因子和趨化因子，吸引周圍炎性細(xì)胞浸潤。CASTILLO等[6]研究表明，腦出血后血腫周圍腦組織局部血流量下降，白介素6、細(xì)胞間黏附分子1、腫瘤壞死因子等炎性因子水平升高，激活和趨化炎性細(xì)胞并釋放多種生物活性物質(zhì)，進(jìn)而引發(fā)炎性反應(yīng)。炎性反應(yīng)可導(dǎo)致腦組織損傷、血-腦脊液屏障破壞及神經(jīng)元凋亡。

基質(zhì)金屬蛋白酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)中的主要作用是降解腦血管基底膜、破壞血-腦脊液屏障，可導(dǎo)致腦出血和腦水腫。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中與腦血管疾病關(guān)系最為密切的成員之一，其異常表達(dá)與血-腦脊液屏障破壞直接相關(guān)，是導(dǎo)致血管源性腦水腫和繼發(fā)性腦組織損傷的關(guān)鍵因子[7]。正常腦組織內(nèi)MMP-9表達(dá)量較低，但在出血周圍腦組織缺血缺氧及炎性因子存在情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)、神經(jīng)元等可大量分泌MMP-9并被血紅蛋白降解產(chǎn)物、氧自由基激活。活化的MMP-9可通過水解粘連蛋白、膠原酶而破壞毛細(xì)血管間的緊密連接和基底膜，促進(jìn)炎性浸潤，增加血-腦脊液屏障通透性，進(jìn)而導(dǎo)致腦水腫[8-9]。研究表明，血漿MMP-9水平可反映腦出血后腦水腫嚴(yán)重程度[10-11]。hs-CRP是一種炎性反應(yīng)急性時相蛋白，其在白介素6介導(dǎo)下主要由肝臟合成、分泌，也可在其他組織局部(如神經(jīng)元、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及動脈粥樣硬化斑塊內(nèi))合成。有研究表明，腦出血患者血清hs-CRP水平升高且其升高程度與出血量及神經(jīng)損傷程度相關(guān)[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療后3、7、14 d B組和D組患者血清MMP-9、hs-CRP水平分別低于A組和C組，提示立體定向血腫抽吸術(shù)可有效降低輕中度自發(fā)性基底核區(qū)出血患者血清MMP-9、hs-CRP水平，抑制出血后炎性反應(yīng)。

目前，早期清除血腫、解除腦組織壓迫、減輕繼發(fā)性腦損傷是治療腦出血的主要目的。本研究旨在觀察立體定向血腫抽吸術(shù)治療輕中度自發(fā)性基底核區(qū)出血的臨床效果，結(jié)果顯示，治療后14 d，B組和D組患者血腫清除率分別高于A組和C組，腦水腫體積分別小于A組和C組，提示立體定向血腫抽吸術(shù)可有效清除輕中度自發(fā)性基底核區(qū)出血患者血腫、減輕腦水腫；治療后14、30 d B組和D組患者NIHSS評分分別低于A組和C組，提示立體定向血腫抽吸術(shù)可有效減輕輕中度自發(fā)性基底核區(qū)出血患者神經(jīng)功能缺損程度；隨訪3個月，B組和D組患者GOS評分分別高于A組和C組，提示立體定向血腫抽吸術(shù)可有效改善輕中度自發(fā)性基底核區(qū)出血患者遠(yuǎn)期預(yù)后；治療期間，B組和D組患者發(fā)生再出血2例，均未發(fā)生手術(shù)相關(guān)死亡及顱內(nèi)感染，提示立體定向血腫抽吸術(shù)治療輕中度自發(fā)性基底核區(qū)出血患者安全性較高。

綜上所述，立體定向血腫抽吸術(shù)治療輕中度自發(fā)性基底核區(qū)出血的臨床效果確切，可有效清除血腫、減輕腦水腫、降低血清MMP-9、hs-CRP水平并改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：謝武英)

Clinical Effect of Stereotactic Hematoma Aspiration on Mild to Moderate Spontaneous Basal Ganglia Hemorrhage and the Impact on Serum Levels of MMP-9 and hs-CRP

LIAOHong-min，WANGYong，HUANGJian-jun，XINYuan-jun，ZHENGTao，ZHUJia-wei，LIUXu

DepartmentofNeurosurgery，AerospaceHospitalofGuizhouProvince，Zunyi563003，China

Objective To observe the clinical effect of stereotactic hematoma aspiration on mild to moderate spontaneous basal ganglia hemorrhage，to investigate the impact on serum levels of MMP-9 and hs-CRP.Methods A total of 95 patients with spontaneous basal ganglia hemorrhage were selected in the Aerospace Hospital of Guizhou Province from 2014 to 2016，and they were divided into A group(with mild hemorrhage and treated by conservative treatment，n=27)，B group(with mild hemorrhage and treated by stereotactic hematoma aspiration，n=30)，C group(with moderate hemorrhage and treated by conservative treatment，n=18)and D group(with moderate hemorrhage and treated by stereotactic hematoma aspiration，n=20) according to bleeding amount and therapeutic methods.After 14 days of treatment，patients of the four groups

re-examination of CT to observe the hematoma clearance effect and encephaledema volume；serum levels of MMP-9 and hs-CRP before treatment，after 3 days，7 days and 14 days of treatment were compared between A group and B group，between C group and D group；NIHSS score before treatment，after 14 days and 30 days of treatment were compared between A group and B group，between C group and D group；patients of the four groups were followed up for 3 months，and the GOS score was recorded；incidence of complications of B group and D group was observed during the treatment，respectively.Results After 14 days of treatment，hematoma clearance rate of B group was statistically significantly higher than that of A group，meanwhile hematoma clearance rate of D group was statistically significantly higher than that of C group(P<0.05)；encephaledema volume of B group was statistically significantly smaller than that of A group，meanwhile encephaledema volume of D group was statistically significantly smaller than that of C group(P<0.05).There was interaction between time and method in serum levels of MMP-9 and hs-CRP(P<0.05)；main effects of time and method were significant in serum levels of MMP-9 and hs-CRP(P<0.05)；after 3 days，7 days and 14 days of treatment，serum levels of MMP-9 and hs-CRP of B group were statistically significantly lower than those of A group，meanwhile serum levels of MMP-9 and hs-CRP of D group were statistically significantly lower than those of C group(P<0.05).There was interaction between time and method in NIHSS score(P<0.05)；main effects of time and method were significant in NIHSS score(P<0.05)；after 14 days and 30 days of treatment，NIHSS score of B group was statistically significantly lower than that of A group，respectively，meanwhile NIHSS score of D group was statistically significantly lower than that of C group，respectively(P<0.05).At the end of 3-month follow-up，GOS score of B group was statistically significantly higher than that of A group，meanwhile GOS score of D group was statistically significantly higher than that of C group(P<0.05).During the treatment，2 cases of B group and 2 cases of D group occurred recurrence of hemorrhage，no one of B group or D group occurred surgical death or intracranial infection.Conclusion Stereotactic hematoma aspiration has certain clinical effect in treating mild to moderate spontaneous basal ganglia hemorrhage，can effectively removal the hematoma，relive the encephaledema，reduce the serum levels of MMP-9 and hs-CRP，improve the long-term prognosis，with relatively high safety.

Hemorrhage，basal ganglia；Stereotactic aspiration；Treatment outcome；Matrix metalloproteinase 9；C-reactive protein

中國航天科工集團(tuán)醫(yī)療衛(wèi)生科研項(xiàng)目(2014-LCYL-011)

R 743

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.06.023

2017-02-21；

2017-06-12)

563003貴州省遵義市，貴州航天醫(yī)院神經(jīng)外科