參芪扶正注射液聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌效果與安全性的Meta分析

楊婉婷　侯恩存

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價參芪扶正注射液聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療原發(fā)性肝癌的效果與安全性。 方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價方法，計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、Medline、Embase、PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）等，以“參芪扶正注射液”“肝癌”“介入”等為關(guān)鍵詞查找自建庫至2016年12月公開發(fā)表的研究參芪扶正注射液聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床隨機對照試驗。由兩名研究員按照納入與排除標準選擇文獻，對篩選出的文獻查找全文，經(jīng)質(zhì)量評價、資料提取，最終納入文獻后采用Review Manger 5.2軟件對納入的試驗結(jié)果進行統(tǒng)計學分析。 結(jié)果 共納入7個RCT研究，合計466例患者。Meta分析結(jié)果顯示：相對于單純TACE治療原發(fā)性肝癌，參芪扶正注射液聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的近期療效（RR = 1.45，95%CI：1.01～2.07，P = 0.04）、生活質(zhì)量（RR = 2.29，95%CI：1.65～3.17，P < 0.01）、CD4+/CD8+（MD = 0.28，95%CI：0.09～0.47，P = 0.003）有明顯提高，并且白細胞下降（RR = 0.68，95%CI：0.56～0.83，P = 0.0001）及胃腸道反應發(fā)生率（RR = 0.69，95%CI：0.51～0.95，P = 0.02）更低。 結(jié)論 參芪扶正注射液可以提高TACE對原發(fā)性肝癌的療效與安全性。

[關(guān)鍵詞] 參芪扶正注射液；經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)；原發(fā)性肝癌；Meta分析

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）07（a）-0110-04

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Shenqi Fuzheng Injection combined with transcatheter arterial chemoembolization （TACE） in the treatment of primary liver cancer. Methods The method of systematic review from the Cochrane library was adopted and clinical controlled trials were retrieved by computer in the Cochrane library， Medline， Embase， PubMed， Wanfang database， Chinese science and technology journal full-text database retrieval （CNKI）， China journal full-text database （VIP）， etc. "Shenqi Fuzheng Injection"， "liver cancer" and "intervention" were used as the keywords to find clinical randomized controlled trials of Shenqi Fuzheng Injection combined with TACE in the treatment of primary liver cancer which were open published from the establishment of database to December 2016. The inclusion and exclusion criteria were used to select the literature by two researchers， the full texts were sought， through quality assessment of literatures and data extraction， finally， the literatures were analyzed statistically by Review Manger 5.2 software eventually. Results There were 7 RCT studies and a total of 466 patients were included. Meta-analysis results showed that compared with single TACE in the treatment of primary hepatocellular carcinoma， the efficiency （RR = 1.45， 95%CI： 1.01-2.07， P = 0.04）， the quality of life （RR = 2.29， 95%CI： 1.65-3.17， P < 0.01）， CD4+/CD8+ （MD = 0.28， 95%CI： 0.09-0.47， P = 0.003） of Shenqi Fuzheng Injection combined with TACE in the treatment of primary hepatocellular carcinoma were significantly improved， the decrease of white blood cells （RR = 0.68， 95%CI： 0.56-0.83， P = 0.0001） and the occurrence rate of gastrointestinal tract reaction （RR = 0.69， 95%CI： 0.51-0.95， P = 0.02） of which were also lower than TACE. Conclusion Shenqi Fuzheng Injection can improve the efficacy and safety of TACE in the treatment of primary liver cancer.

[Key words] Shenqi Fuzheng Injection； Transcatheter arterial chemoembolization； Primary liver cancer； Meta analysis

原發(fā)性肝癌簡稱肝癌，是臨床常見的惡性腫瘤之一，在我國的病死率位于惡性腫瘤的前列，每年死于肝癌的患者約有數(shù)十萬人[1]。如今，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）被認為是非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌的首選治療方法[2]。原發(fā)性肝癌在中醫(yī)學中辨證為“肝積”“積聚”等，中醫(yī)治療提倡辨證論治[3]。近年來，臨床廣泛采用參芪扶正注射液聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌，但是這些臨床試驗結(jié)果并不完全一致，我們也未檢索到相關(guān)研究系統(tǒng)評價兩者的治療效果。本文系統(tǒng)評價參芪扶正注射液聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床效果與安全性，從而為臨床合理應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①隨機對照試驗（RCT），病例不限年齡、性別、種族；②符合臨床診斷標準，或者經(jīng)過病理/細胞學證實或經(jīng)過影像學檢查診斷為原發(fā)性肝癌；③干預措施為參芪扶正注射液配合TACE（試驗組）與單純TACE（對照組）；④納入研究前未使用過其他抗腫瘤的中藥。

1.1.2 排除標準 ①轉(zhuǎn)移性肝癌患者；②中英文以外的文獻。

1.2 結(jié)局指標

1.2.1 效果 臨床療效按世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的實體瘤療效評價的通用標準：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）或無變化（NC）、進展（PD）[4]；以卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）比較生活質(zhì)量；通過檢測T淋巴細胞及亞群（如CD4+/CD8+）來判斷患者的免疫功能及其預后。

1.2.2 安全性指標 原發(fā)性肝癌經(jīng)過TACE治療后，往往引起不同程度的骨髓抑制及消化道反應等，本研究主要比較白細胞下降發(fā)生率和胃腸道反應發(fā)生率。 1.3 檢索策略

中文檢索關(guān)鍵詞為“參芪扶正注射液”“中醫(yī)”“中藥”“肝癌”“介入”“治療”，英文檢索關(guān)鍵詞為“Cenqi”“primary carcinoma of the liver”“TACE”。計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、Medline、Embase、PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），納入建庫至2016年12月公開發(fā)表的研究。

1.4 文獻納入與數(shù)據(jù)提取

根據(jù)上述檢索策略，查找并閱讀全文。由兩名研究員按照標準進行數(shù)據(jù)提取、交叉核對、質(zhì)量評價。如果遇到意見不一致的情況，采取討論方式協(xié)商解決。提取內(nèi)容為第一作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計、研究偏倚風險評估、研究對象基本特征、病例數(shù)、干預措施及結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Review Manger 5.2軟件對納入的試驗結(jié)果進行統(tǒng)計學分析。先行異質(zhì)性分析，用I2評價，當I2 ≤ 50%時，則認為無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析；如果是計數(shù)資料，則計算出相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（95%CI）；如果是計量資料，則計算出95%CI。當I2 > 50%時，則認為異質(zhì)性大，則進一步分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選及納入結(jié)果

通過檢索，共獲得24篇潛在有關(guān)參芪扶正注射液聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的相關(guān)文獻。最初篩選出符合納入標準的文獻共12篇，排除其中的5篇，最終納入7篇文獻進行評價。文獻發(fā)表時間為2005～2016年，均為中文文獻。文獻檢索流程見圖1。

2.2 方法學質(zhì)量評價及結(jié)果

經(jīng)過上述方法，最終納入7篇文獻。對納入的文獻進行Jadad評分，結(jié)果如表1所示。7篇文獻研究均提及隨機分組，其中1篇文獻明確提及應用隨機數(shù)字表法進行分組，但是均未明確說明分配隱藏方案及盲法實施方法，故存在高度偏倚性風險。納入的7篇RCT文獻共包括466例原發(fā)性肝癌患者，其中試驗組242例，對照組224例。納入研究的基本特征見表1。

2.3 臨床療效評價

2.3.1 近期治療有效率評價 共4篇文獻[5-6，9-10]研究報道了實體瘤近期療效評價，而段方方等[10]未明確提及發(fā)生該療效的病例數(shù)，故未納入。故一共納入3篇文獻[5-6，9]，采用固定效應模型，所得結(jié)果為：P = 0.005，I2 = 81%>50%，RR = 1.21，95%CI：1.01～1.45，顯示異質(zhì)性較大；再采用隨機效應模型，所得結(jié)果為：P = 0.005，I2 = 81%>50%，RR = 1.22，95%CI：0.74～2.02，差異有統(tǒng)計學意義，通過敏感分析，將影響結(jié)果的黃萬里[9]去除后，再采用固定效應模型，顯示無異質(zhì)性（P = 0.32，I2 = 0%），故治療原發(fā)性肝癌，試驗組比對照組近期療效更高（RR = 1.45，95%CI：1.01～2.07，P = 0.04）。見圖2。

2.3.2 生活質(zhì)量比較 共3篇文獻[5-6，8]報道了生活質(zhì)量比較評價，采用固定效應模型，顯示異質(zhì)性較低（P = 0.27，I2 = 24%），故試驗組在改善生活質(zhì)量方面較對照組具有顯著優(yōu)勢（RR = 2.29，95%CI：1.65～3.17，P < 0.01）。見圖3。

2.3.3 T細胞亞群比較 共2篇文獻[6，11]報道了原發(fā)性肝癌T細胞亞群（CD4+/CD8+）的評價，采用固定效應模型，顯示無異質(zhì)性（P = 0.83，I2 =0%），故試驗組CD4+/CD8+水平較對照組提高更多（MD = 0.28，95%CI：0.09～0.47，P = 0.003）。見圖4。

2.4 安全性比較

2.4.1 白細胞下降發(fā)生率比較 共5篇文獻[5-6，8-10]報道了治療后白細胞下降發(fā)生率比較評價，采用固定效應模型，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為差異無統(tǒng)計學意義（P = 0.97，I2 = 0%），故試驗組白細胞下降發(fā)生率較對照組更低（RR = 0.68，95%CI：0.56～0.83，P = 0.0001）。見圖5。

2.4.2 胃腸道反應發(fā)生率比較 共6篇文獻[5-10]報道了治療后胃腸道反應發(fā)生率比較評價，其中趙巖[8]、黃萬里[9]、段方方等[10]未明確提及發(fā)生該療效的病例數(shù)，故未納入。共納入3篇[5-7]研究，采用固定效應模型，顯示無異質(zhì)性（P = 0.65，I2 = 0%），故試驗組比對照組胃腸道反應發(fā)生率低（RR = 0.69，95%CI：0.51～0.95，P = 0.02）。見圖6。

2.5 發(fā)表偏倚

對入選文獻的白細胞發(fā)生率繪制漏斗圖，漏斗圖顯示5個納入文獻呈現(xiàn)倒漏斗狀，基本對稱，故本研究結(jié)果發(fā)表偏倚可能性小。見圖7。

3 討論

原發(fā)性肝癌在我國的發(fā)病率和病死率分別居惡性腫瘤的第4位、第2位[12]。據(jù)報道原發(fā)性肝癌患者獲得手術(shù)治療的比例不到30%，且預后較差，故非手術(shù)治療是主要方法[13]。TACE是一種姑息性的非手術(shù)治療方法[14]，具有創(chuàng)傷小、療效高、可重復操作等優(yōu)點，在治療肝癌中有一定效果[15-16]。程亞茹[17]也認為化療栓塞是治療中晚期原發(fā)性肝癌比較有效的方法。但TACE也有其自身的局限性。王甦等[18]提出原發(fā)性肝癌患者通過TACE治療時，復發(fā)率較高，且治療的次數(shù)越多，肝功能損傷越重，長期生存率也不高。

據(jù)報道，中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性肝癌能有效延長患者的生存時間，改善患者的生活質(zhì)量，還能控制腫瘤進展[19-20]。中藥黨參、黃芪均含有多種微量元素、氨基酸、多糖類等有益成分[21]，而以黨參、黃芪為主要原料配制成的參芪扶正注射液，具有抗腫瘤、提高免疫力等作用，臨床應用廣泛。

本文系統(tǒng)對比了參芪扶正注射液聯(lián)合TACE和單純TACE治療原發(fā)性肝癌的各項主要指標數(shù)值，結(jié)果顯示：相對于單純TACE治療原發(fā)性肝癌，參芪扶正注射液聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的近期療效（RR = 1.45，95%CI：1.01～2.07，P = 0.04）、生活質(zhì)量（RR = 2.29，95%CI：1.65～3.17，P < 0.000 01）、CD4+/CD8+（MD = 0.28，95%CI：0.09～0.47，P = 0.003）有明顯提高，并且白細胞下降（RR = 0.68，95%CI：0.56～0.83，P = 0.0001）及胃腸道反應發(fā)生率（RR = 0.69，95%CI：0.51～0.95，P = 0.02）更低。故參芪扶正注射液可以提高TACE對原發(fā)性肝癌的療效與安全性。

本文納入文獻的Jadad評分均不高，無樣本含量的估算，患者病情輕重不一，療程不同，所以本研究可能存在不同程度的偏倚，期待以后能有更多可靠的高質(zhì)量文獻指導臨床。

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（收稿日期：2017-01-18 本文編輯：張瑜杰）