重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合伊立替康和洛鉑治療晚期復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

肖 銦，劉沫然，徐忠玲，鄭 廣，王 英（.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院腫瘤一科，黑龍江齊齊哈爾6000；.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院檢驗(yàn)科，黑龍江齊齊哈爾 6000）

重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合伊立替康和洛鉑治療晚期復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

肖 銦1＊，劉沫然2，徐忠玲1，鄭 廣1，王 英1（1.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院腫瘤一科，黑龍江齊齊哈爾161000；2.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院檢驗(yàn)科，黑龍江齊齊哈爾 161000）

目的：觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合洛鉑和伊立替康治療晚期復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌（SCLC）的臨床療效及安全性。方法：將我院收治的晚期復(fù)發(fā)SCLC患者88例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（41例）和觀察組（47例）。對(duì)照組患者給予伊立替康注射液+注射用洛鉑治療。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液15 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，ivgtt，qd，持續(xù)14 d，間隔14 d。28 d為1個(gè)周期，兩組患者均治療2個(gè)周期。觀察兩組患者臨床療效、治療前后血清癌胚抗原（CEA）水平、體力狀態(tài)（ECOG）和生存質(zhì)量（QOL）評(píng)分。并比較兩組患者生存情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者總有效率為59.6%，高于對(duì)照組的43.9%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前，兩組患者血清CEA水平及ECOG和QOL評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CEA水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者ECOG評(píng)分顯著降低、QOL評(píng)分較治療前顯著升高，且顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者總生存期（OS）為16.8個(gè)月，顯著高于對(duì)照組的11.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者血小板下降發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，白細(xì)胞下降、肝功能異常的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合伊立替康和洛鉑能改善患者血清CEA水平和患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

伊立替康；洛鉑；重組人血管內(nèi)皮抑制素；小細(xì)胞肺癌；復(fù)發(fā)

肺癌是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占肺癌患者的20%[1]。雖然SCLC的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于非小細(xì)胞肺癌，但其具有腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間短、易耐藥、惡性程度高、易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，故臨床治療效果和患者預(yù)后較差。SCLC患者一般在初診時(shí)就存在局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。化療是晚期SCLC患者最佳治療手段，SCLC對(duì)化療具有很高的敏感性，但緩解期很短；約80%的局限期SCLC患者經(jīng)一線化療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展，廣泛期SCLC患者幾乎全部復(fù)發(fā)[2]；大部分SCLC患者死于疾病的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且患者5年生存率極低[3]。因此，復(fù)發(fā)SCLC的二線治療方案越來(lái)越引起臨床的重視。目前已有大量研究表明，伊立替康聯(lián)合鉑類的二線治療方案對(duì)晚期復(fù)發(fā)SCLC患者具有較好的臨床療效，且毒副作用較小，重組人內(nèi)皮血管抑制素具有特異性內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)的作用[1-2]。為了進(jìn)一步探究其二線治療方案，本研究觀察了重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合伊立替康和洛鉑治療晚期復(fù)發(fā)SCLC的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診為SCLC；（2）均為晚期復(fù)發(fā)；（3）均接受過(guò)一線抗腫瘤治療（化療、放療），但未接受過(guò)肺癌手術(shù)治療；（4）患者卡氏（KPS）評(píng)分＞60分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（5）心電圖、血常規(guī)、肝腎功能未見(jiàn)明顯異常，無(wú)化療禁忌證。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床觀察判斷有活動(dòng)性感染者；（2）合并其他惡性腫瘤者；（3）對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者；（4）合并心、腦、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾患者。

1.2 研究對(duì)象

選取我院2013年7月－2014年7月收治的晚期復(fù)發(fā)SCLC患者88例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（47例）和對(duì)照組（41例）。其中，觀察組男性26例，女性21例；年齡48～75歲，平均年齡（56.1±4.7）歲，病程3.6～5.0年，平均病程（3.7±1.1）年；對(duì)照組男性24例，女性17例，年齡51～72歲，平均年齡（52.3±5.1）歲，病程3.1～6.4年，平均病程（3.1±0.9）年；兩組患者的年齡、性別、病程之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者給予伊立替康注射液[Pfizer（Perth）Pty Limited，注冊(cè)證號(hào)：H20120529，規(guī)格：5 mL]+注射用洛鉑[海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050308，規(guī)格：50 mg（以無(wú)水物計(jì)）]治療。治療方法為：伊立替康注射液65 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，ivgtt，第1，8，15天；注射用洛鉑30 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL中，ivgtt，第1～3天。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088，規(guī)格：3 mL∶15 mg）15 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，ivgtt，qd，持續(xù)14 d，間隔14 d。28 d為1個(gè)周期，兩組患者均治療2個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組患者近期療效。參照WHO 1989年制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]判定近期療效——完全緩解（CR）：電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）等檢查提示腫瘤消退、無(wú)新病灶產(chǎn)生且腫瘤標(biāo)志物正常，且4周內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)；部分緩解（PR）：病灶面積縮小超過(guò)30%，且4周內(nèi)病灶無(wú)進(jìn)展；病情穩(wěn)定（SD）：病灶面積縮小在30%以下；病情進(jìn)展（PD）：病灶面積基本不縮小或者有新病灶產(chǎn)生?？傆行В紺R+PR。（2）觀察兩組患者治療前后血清癌胚抗原（CEA）水平、體力狀態(tài)（ECOG）和生存質(zhì)量（QOL）評(píng)分。ECOG評(píng)分越低，說(shuō)明體力狀態(tài)越好；QOL評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：滿分為60分，良好51～60分，較好41～50分，一般31～40分，較差21～30分，極差＜20分。（3）觀察兩組患者生存情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。生存情況包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、中位生存期和總生存期（OS），并計(jì)算6個(gè)月和1年的中位PFS率及1、2年的生存率。PFS指從化療開(kāi)始到疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間；中位生存期指將所有入選患者從化療開(kāi)始至死亡或末次隨診的時(shí)間按照由短到長(zhǎng)排列，其中間值即為中位生存時(shí)間[6]。不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)、皮疹、肝腎功能損害等方面。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床總有效率比較

觀察組患者臨床總有效率為59.6%，高于對(duì)照組的43.9%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床總有效率比較Tab 1 Comparison of total response rates between 2 groups

2.2 兩組患者治療前后血清CEA水平比較

治療前，兩組患者血清CEA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CEA水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清CEA水平比較（±s，ng/mL）Tab 2 Comparison of serum CEA levels between 2 groups before and after treatment（±s，ng/mL）

表2 兩組患者治療前后血清CEA水平比較（±s，ng/mL）Tab 2 Comparison of serum CEA levels between 2 groups before and after treatment（±s，ng/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后11.51±1.35＊#17.03±2.16＊組別觀察組對(duì)照組n 47 41治療前26.18±1.13 26.32±2.01

2.3 兩組患者治療前后生存質(zhì)量比較

治療前，兩組患者ECOG和QOL評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者ECOG評(píng)分顯著減低，QOL評(píng)分顯著升高，且顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而對(duì)照組患者治療前后ECOG和QOL評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者生存情況比較

觀察組患者的中位PFS為9.2個(gè)月，6個(gè)月PFS率為57.01%，1年的PFS率為36.17%；對(duì)照組患者的中位PFS為5.8個(gè)月，6個(gè)月PFS率為25.18%，1年的PFS率為10.26%，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者OS為16.8個(gè)月，1年生存率為60.28%，2年生存率為40.13%；對(duì)照組患者OS為11.5個(gè)月，1年生存率為37.88%，2年生存率為13.12%，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組患者治療前后生存質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of ECOG and QLI scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表3 兩組患者治療前后生存質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of ECOG and QLI scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組47 n對(duì)照組QOL評(píng)分42.18±5.31 53.25±4.14＊#42.36±4.93 45.65±3.89 41時(shí)期治療前治療后治療前治療后ECOG評(píng)分1.41±0.46 1.02±0.13＊#1.38±0.51 1.32±0.41

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者血紅蛋白下降、腎功能異常、脫發(fā)、惡心嘔吐、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者血小板下降發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，白細(xì)胞下降、肝功能異常的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab 4 Comparison of the occurrence ofADR between 2 groups

3 討論

SCLC是肺癌中惡性程度最高的一種類型[7]，雖然經(jīng)一線治療后病情會(huì)有所好轉(zhuǎn)，但仍有大部分患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。為了進(jìn)一步提高晚期復(fù)發(fā)性SCLC患者的生存質(zhì)量，諸多專家學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究，但單藥二線療法的臨床效果并不理想，且具有較嚴(yán)重的骨髓抑制等副作用。王淑芳等[8]、張楠[9]、鄔麟等[10]的研究均表明，伊立替康聯(lián)合鉑類藥物的二線治療方案可以提高患者的生存質(zhì)量，并能降低化療產(chǎn)生的副作用，因此其在SCLC的治療中占有重要的地位。近年來(lái)有研究表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液對(duì)肺癌、胃腸癌、肝癌等多種癌癥均具有很好的抗腫瘤作用[11]。

伊立替康是一種半合成的喜樹(shù)堿類衍生物，屬于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，且為細(xì)胞周期S期特異性藥物，因此可以與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物相互作用，進(jìn)而阻止DNA復(fù)制，抑制RNA合成，促使細(xì)胞分裂停止，導(dǎo)致細(xì)胞分裂死亡[12]。伊立替康抗腫瘤活性強(qiáng)，與鉑類沒(méi)有交叉耐藥。鉑類藥物是肺癌化療的基礎(chǔ)，洛鉑是1，2-二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑，對(duì)多種動(dòng)物和人腫瘤細(xì)胞株有明確的細(xì)胞毒作用，洛鉑與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用[13]。重組人血管內(nèi)皮抑制素是全球首個(gè)血管內(nèi)皮抑制素抗癌新藥，通過(guò)阻止形成血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，從而抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移[14]。雖然王斌等[15]研究表明重組人血管內(nèi)皮抑制素與放化療聯(lián)合治療肺癌療效較好，安全性亦較高；但本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率（59.6%）與對(duì)照組總有效率（43.9%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），原因可能是由于本研究樣本量不足，或者是患者對(duì)伊立替康存在個(gè)體敏感性和療效差異。但治療后，觀察組患者血清CEA水平、ECOG和QOL評(píng)分均顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合伊立替康和洛鉑能明顯降低晚期復(fù)發(fā)SCLC患者血清CEA，改善患者體力狀態(tài)和生存質(zhì)量。對(duì)照組患者生存質(zhì)量未見(jiàn)明顯改善，可能與化療過(guò)程中的不良反應(yīng)影響有關(guān)。

臨床上多數(shù)藥物會(huì)有一定的毒理作用，輕度毒副反應(yīng)容易耐受，而重度毒副作用不宜耐受甚至可能致死。本研究中兩組患者都會(huì)出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，但是大部分都能耐受，未出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重不良事件，包括嚴(yán)重感染、出血甚至死亡。本研究結(jié)果顯示，消化系統(tǒng)常見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生情況在兩組中并無(wú)顯著差別；觀察組的治療方案可以顯著降低患者白細(xì)胞下降和肝功能異常的發(fā)生率，但與此同時(shí)也促進(jìn)了血小板下降的發(fā)生率。分析上述結(jié)果出現(xiàn)的原因，主要跟藥物的副作用密切相關(guān)，洛鉑主要的限制性毒性是血小板減少，胃腸道及腎臟毒性較輕微，伊立替康的不良作用主要是胃腸道反應(yīng)，尤其是是遲發(fā)型腹瀉，腹瀉機(jī)制考慮與伊立替康對(duì)消化道黏膜上皮的細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致小腸吸收水、電解質(zhì)障礙及小腸液過(guò)度分泌有關(guān)；其次是血液毒性；且本研究中的研究對(duì)象大多都是老年人，而且都是復(fù)發(fā)性SCLC，所有研究對(duì)象都接受過(guò)多次化放療治療，因此患者的骨髓造血和儲(chǔ)備功能已經(jīng)受損，在二線化療中毒副作用有明顯加重的趨勢(shì)。此外，老年人自身的器官及機(jī)體系統(tǒng)開(kāi)始退化，是二線藥物治療不良反應(yīng)發(fā)生的易感人群。上述結(jié)果表明，觀察組的方案對(duì)二線治療的晚期復(fù)發(fā)性SCLC患者的不良反應(yīng)較輕。

本研究還對(duì)兩組患者的生存情況進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，觀察組患者中位PFS和6個(gè)月、1年P(guān)FS率及OS和1、2年生存率顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明觀察組的治療方案可顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合伊立替康注射液和注射用洛鉑能改善晚期復(fù)發(fā)SCLC患者的血清CEA水平和患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

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（編輯：黃 歡）

Clinical Observation of Recombinant Human Endostatin Combined with Irinotecan and Lobaplatin in the Treatment of Advanced Recurrent Small Cell Lung Cancer

XIAO Yin1，LIU Moran2，XU Zhongling1，ZHEN Guang1，WANG Ying1（1.Dept.One of Oncology，the Third Affiliated Hospital of Qiqihar Medical College，Heilongjiang Qigihar 161000，China；2.Clinical Laboratory，the Third Affiliated Hospital of Qiqihar Medical College，Heilongjiang Qigihar 161000，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of recombinant human endostatin（rh-endostatin）combined with Lobaplatin for injection and irinotecan injection in the treatment of advanced recurrent small cell lung cancer（SCLC）.METHODS：A total of 88 patients with advanced recurrent SCLC in our hospital were divided into control group（41 cases）and observation group（47 cases）according to random number table.Control group was given Irinotecan injection+ Lobaplatin for injection.Observation group was additionally given Recombinart human endostatin injection 15 mg added into 0.9% Sodium chloride injection 250 mL，ivgtt，qd，for consecutive 14 d，every 14 d.A treatment course lasted for 28 d，and both groups were treated for 2 courses.The clinical efficacy，the levels of serum carcinoembryonic antigen（CEA），the scores physical state（ECOG）and quality of life（QOL）before，after treatment were observed in the two groups，and the survival and adverse reactions of the two groups were compared.RESULTS：The total response rate of observation group was 59.6%，which was higher than 43.9%of control group，but there was no statistical significance（P＞0.05）.Before treatment，there was no significant difference in serum CEA levels，ECOG scores or QOL scores，between 2 groups（P＞0.05）；after treatment，the serum CEA levels of the two groups were significantly decreased，and the observation group was significantly lower than the control group，with statistically significant（P＜0.05）.In observation group，ECOG scores decreased while QOL scores increased significantly，and significantly better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.The overall survival（OS）of observation group was 16.8 months，which was significantly higher than 11.5 months of control group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of leucopenia in observation group was significantly higher than control group；the incidence of leucopenia and abnormal liver function were significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Rh-endostatin injection combined with lobaplatin and irinotecan can improve serum CEA levels and the quality of living aswell as prolong the survival time.

Irinotecan；Lobaplatin；Recombinant human endostatin；Small cell lung cancer；Recurrence

R734.2

A

1001-0408（2017）20-2843-04

2016-11-23

2017-04-25）

＊主治醫(yī)師。研究方向：腫瘤學(xué)。電話：0452-26972414。E-mail：15946494903@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.31