誘導型一氧化氮合酶（iNOS）與神經(jīng)源性膀胱的關系研究

刁宏旺 綜述 李守林 審校

·綜述·

誘導型一氧化氮合酶（iNOS）與神經(jīng)源性膀胱的關系研究

刁宏旺 綜述 李守林 審校

一氧化氮（NO）是高等動物細胞中的一種結構簡單卻非常重要的信號分子，目前對NO的研究涉及生理學、生物化學、分子遺傳學、分子生物學、病理毒理學等多個學科，發(fā)現(xiàn)它在心臟、肺臟、腎臟、神經(jīng)組織、胰腺、胃腸道發(fā)揮著非常重要的生理作用［1，2］，但在膀胱組織中的研究還處于起步階段。神經(jīng)源性膀胱仍是國際性醫(yī)學難題，常見于神經(jīng)管發(fā)育缺陷或脊髓栓系綜合征等，神經(jīng)源性膀胱的基本病理改變?yōu)榘螂走M行性纖維化。一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）是合成 NO的關鍵酶，且NO性質活潑［3］，半衰期較短，因此研究者傾向對NOS的研究來替代對NO的研究。近年來誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）與神經(jīng)源性膀胱的關系引起廣大的關注。

一、NOS的分型與作用

NOS通過催化L-精氨酸與氧分子經(jīng)多步氧化還原反應生成NO［4］。細胞類型不同，NOS類型以及他們產(chǎn)生NO的信號轉導機制也都不同?，F(xiàn)已知NOS有3種類型，廣義上將其分為兩種，按其存在機體情況分為組成型NOS（constitutive NOS，cNOS）和誘導型 NOS（inducible NOS，iNOS），cNOS分為神經(jīng)型 NOS（neuronal NOS，nNOS））和內(nèi)皮型NOS（endothelial，eNOS）［5］。cNOS是鈣依賴性的，當細胞內(nèi)Ca2＋濃度升高時被激活，可以產(chǎn)生低水平的NO，當細胞內(nèi)Ca2＋濃度下降時，NO量迅速下降，形成一個波動性的NO釋放，調(diào)節(jié)各種生理功能。nNOS通過神經(jīng)轉運，引起血管和非血管平滑肌的松弛作用，主要分布在神經(jīng)細胞、骨骼肌和表皮細胞等，產(chǎn)生的NO是一種神經(jīng)傳導遞質，參與大腦的發(fā)育、學習、擴展和記憶過程；eNOS起調(diào)節(jié)血管緊張度和抑制血小板、白細胞聚集、平滑肌細胞增生作用，主要分布于內(nèi)皮細胞、心肌細胞和海馬細胞，產(chǎn)生的 NO主要參與血壓和血流變化的調(diào)控；iNOS是非鈣依賴性的，在機體內(nèi)一般處于靜息狀態(tài)，當細菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、炎癥細胞因子刺激時，能被誘導激活進而產(chǎn)生高水平的NO，不僅在哺乳動物的巨噬細胞、中性粒細胞、成纖維細胞、癌細胞、內(nèi)皮和血管平滑肌細胞表達，而且也存在于非哺乳動物，甚至包括昆蟲和植物中均有表達［6］。生理濃度下的NO在人體內(nèi)充當?shù)诙攀沟慕巧?，對機體的功能有重要的影響。但是當外源性因素導致體內(nèi)NO濃度增高或NO代謝紊亂，NO可能會參與體內(nèi)一些病理反應：激活NO-cGMP信號通路，激活細胞信號傳導，改變細胞的信息表達，使癌細胞發(fā)生了增殖和轉移［7］；影響臟器血管平滑肌的增殖，血供減少，臟器功能受損；NO可能參與卵泡的成熟與排卵、類固醇生成、影響黃體功能，從而導致不孕癥的發(fā)生；與超氧負離子結合形成毒性很強的過氧化亞硝酸，可以氮化修飾某些蛋白，改變信號途徑，引起DNA損傷和基因突變等，誘發(fā)細胞凋亡，引起如膀胱、肺、胃腸、心肌、胰腺等臟器損傷［8］。

二、NOS與神經(jīng)源性膀胱

李守林等［9］留取膀胱組織標本，采取免疫組織化學方法去檢測膀胱組織中nNOS、iNOS和eNOS表達狀況發(fā)現(xiàn)：在正常的膀胱組織中，nNOS主要是分布在膀胱頸，以nNOS表達為主，iNOS陰性表達；而神經(jīng)源性膀胱組織中氮能神經(jīng)元分布較稀疏，nNOS低表達或陰性表達，eNOS低表達，而iNOS表達顯著上調(diào)，提示NO的合成可能主要來源于iNOS，受iNOS水平調(diào)節(jié)。另外，有研究發(fā)現(xiàn)膀胱組織中大量的NO通過彌散原理擴散到尿液中，引起尿液中NO的增高，這種iNOS源性的NO將直接影響著膀胱的生理功能［10］。因此我們推測在神經(jīng)源性膀胱中，iNOS表達上調(diào)，可能參與神經(jīng)源性膀胱的病理改變過程。

三、iNOS／NO與神經(jīng)源性膀胱

前期研究提示，在神經(jīng)源性膀胱中，iNOS／NO參與了膀胱組織纖維化、膀胱黏膜損傷、膀胱松弛與收縮功能、調(diào)節(jié)膀胱壓力、神經(jīng)反射等生理病理過程。

1．iNOS與膀胱組織纖維化。Austin PF等［11］用人類膀胱平滑肌細胞分別在含有細菌脂多糖和炎性細胞因子復合物以及iNOS抑制劑氨基胍（amino guanidine）干預處理下，檢測對比后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)細菌脂多糖（LPS）和炎性細胞因子復合物干預下，細胞Ⅲ型膠原纖維、iNOSmRNA、iNOS蛋白、iNOS生物活性均有顯著提高；在iNOS抑制劑氨基胍干預下，細胞Ⅲ型膠原纖維表達受到了抑制。因此提出iNOS可能是介導膀胱纖維化的關鍵因素，iNOS抑制劑在膀胱纖維化有治療價值。

2．NO可引起膀胱儲尿期及排尿期松弛障礙。與逼尿肌松弛功能相關的是去膽堿能作用及交感神經(jīng)中的β-腎上腺素能神經(jīng)，而收縮功能主要受副交感神經(jīng)中的膽堿能神經(jīng)調(diào)節(jié)控制［12］。文獻研究認為，NO達到一定效應濃度可以阻滯β-腎上腺素能受體及降低環(huán)氧合酶活性，逐漸引起膀胱在儲尿期的松弛障礙［13］。但也有報道病理狀態(tài)下，膀胱平滑肌受到刺激表達iNOS，產(chǎn)生NO可調(diào)節(jié)逼尿肌血流量，維持膀胱正常的儲尿及排尿［14］。

3．NO與尿道壓力。文獻報道 NO可以通過NO-cGMP信號途徑間接調(diào)控下尿路平滑肌過緊張收縮，降低正常排尿時的尿道壓，對維持膀胱儲、排尿所需的壓力有重要價值［15］。Reitz A等［15］從尿動力學和刺激骶神經(jīng)根誘發(fā)人尿道外括約肌收縮實驗中發(fā)現(xiàn)NO在人體內(nèi)可以松弛尿道外括約肌，降低尿道壓力，進而維持正常的膀胱壓力［16］。

4．NO在膀胱反射以及排尿反射中也起著相當重要的作用。研究表明，NO是一種抑制性神經(jīng)遞質，參與膀胱逼尿肌功能的調(diào)控［17］。范應中等［18］研究顯示，NO可能是逼尿肌收縮和舒張的調(diào)節(jié)因子，保持逼尿肌的正常松弛功能和順應性。而神經(jīng)源性膀胱患兒，因脊髓發(fā)育病變，導致支配膀胱的神經(jīng)功能不同程度的缺失。由于氮能神經(jīng)的減少，使得神經(jīng)末梢釋放NO減少，可導致逼尿肌松弛障礙，呈現(xiàn)逼尿肌反射亢進。有研究認為當膀胱受到某種刺激時，NO參與脊髓感覺、運動功能、排尿反射調(diào)節(jié)［19］。進一步研究提示：脊上通路介導NO對雄鼠尿道外括約肌產(chǎn)生松弛作用，參與腰骶部脊髓神經(jīng)突觸功能以及信息的傳遞［20］。

5．iNOS／NO對膀胱收縮功能的影響。研究發(fā)現(xiàn)NO-cGMP信號的表達會影響膀胱組織的收縮活性，抑制尿路上皮和固有層的自發(fā)收縮活動和強直性收縮活動［21］。Johansson R等［22］將大鼠膀胱平滑肌條置于含有細胞因子的培養(yǎng)基中孵育24 h，通過Western blot及免疫組化證實細胞因子干預下的膀胱平滑肌條過度表達iNOS，同時發(fā)現(xiàn)膀胱平滑肌條收縮性能顯著下降，認為膀胱收縮功能的變化受iNOS影響。Pereira ML等［23］發(fā)現(xiàn)，iNOS抑制劑改善膀胱的異常收縮以及組織學破壞，認為NO對組織細胞具有毒性作用，例如缺血再灌注損傷與細胞凋亡，影響膀胱黏膜以及組織收縮功能。

6．iNOS／NO與膀胱黏膜屏障功能。Birder LA等［24］建立貓間質性膀胱炎動物模型，通過免疫印跡技術檢測iNOS的表達、NO微傳感器檢測膀胱平滑肌、黏膜細胞中NO含量，發(fā)現(xiàn)iNOS表達上調(diào)，NO含量顯著增加，提示iNOS介導的NO破壞膀胱尿道黏膜上皮屏障的完整性及功能。目前有文獻研究認為：NO可能通過舒張血管，影響膀胱黏膜的血流供應，來改變膀胱黏膜上皮細胞結構及功能［14］。

7．iNOS／NO與膀胱出口梗阻。實驗研究通過敲除iNOS基因能改善小鼠梗阻膀胱的功能［25］。Whitbeck等［26］使用高 L-精氨酸飼料喂養(yǎng)能部分緩解兔梗阻膀胱的功能障礙，認為NO可能調(diào)節(jié)膀胱出口梗阻。

四、iNOS抑制劑與神經(jīng)源性膀胱

在神經(jīng)源性膀胱組織中，iNOS過表達，提示NO的合成主要來源于iNOS，膀胱組織纖維化的關鍵可能與iNOS在膀胱組織中的過表達有關。來源于iNOS的NO可通過封閉β-腎上腺素能受體和降低環(huán)氧合酶活性、調(diào)節(jié)神經(jīng)反射、NO-cGMP、阻斷炎癥信息通路等途徑，來改善膀胱組織纖維化、膀胱舒張和收縮、膀胱高壓、脊髓反射等異常。Miyaoka R等［27］研究發(fā)現(xiàn)在應用NOS抑制劑N-硝基-L精氨酸能顯著改善尿道梗阻；Austin PF等［10］實驗提示用iNOS抑制劑氨基胍干預，細胞Ⅲ型膠原纖維表達受到了抑制，提出在臨床上iNOS抑制劑對膀胱纖維化有治療價值。因此，如果及時采取臨床干預，或許可以緩解或延緩病情的進展。在炎癥病理反應中，iNOS廣泛參與炎性因子的產(chǎn)生，由于傳統(tǒng)的抗炎藥物COX-2抑制劑缺乏特異性，對心血管、胃腸道系統(tǒng)有較大的副作用［28］，研發(fā)高效、副作用小的NOS抑制劑勢在必行，尤其是iNOS選擇性抑制劑，它能夠在異常狀態(tài)下降低因iNOS激活后的NO過產(chǎn)生，且不影響或較少影響正常組織中NO水平，使得整個治療效果顯著且安全［39－31］。

目前多數(shù)iNOS選擇性抑制劑是通過取代L-精氨酸加入氧化過程，來降低L-精氨酸產(chǎn)生的NO水平，根據(jù)成分性質可將其分為氨基酸類抑制劑和非氨基酸類抑制劑。氨基酸類抑制劑基于L-精氨酸的胍基結合占據(jù)NOS活性部位中S區(qū)的谷氨酸殘基位置起作用。有文獻顯示GW271450是從一系列乙酰胺氨基酸中被提取發(fā)現(xiàn)的NADPH依賴性iNOS抑制劑，對iNOS有選擇性抑制作用，在炎癥環(huán)境下具有潛在治療價值［32］。賴氨酸（L-Lys）的衍生物［33］也是iNOS選擇性抑制劑，對iNOS顯示很好的選擇性抑制活性。由于大多數(shù)氨基酸類抑制劑本身結構與氨基酸很相似，因此缺乏對iNOS的特異性，導致氨基酸代謝紊亂，影響蛋白質等的生理功能；另外，其在減少體內(nèi)器官內(nèi)的NO產(chǎn)生的同時，也可以反饋性刺激全身iNOS的表達［34］，這些均影響了其在臨床上的應用。而非氨基酸類抑制劑一方面是L-精氨酸的胍基結合占據(jù)NOS活性部位中S區(qū)的谷氨酸殘基位置，另一方面是與M區(qū)中的部分殘基特異性結合，表現(xiàn)出不同的作用?；谶@兩種機制又可以分為非雜環(huán)和雜環(huán)兩類抑制劑［35］。有文獻顯示非雜環(huán)類抑制劑氨基胍抑制iNOS效果較弱，同時也抑制二胺氧化酶對人體糖基化的催化過程，因此影響了其實際應用價值［36，37］。Labuda CJ［38］等實驗得到雜環(huán)類抑制劑 AR-C102222，其具有抗炎和鎮(zhèn)痛活性，對iNOS和nNOS抑制作用特別強的選擇性化合物。David等人發(fā)現(xiàn)用血紅素結合的方法合成雜環(huán)類抑制劑苯基咪唑，有較強選擇性抑制作用，首先占據(jù)iNOS活性部位，其次與iNOS活性部位的亞鐵血紅素中的金屬原子起協(xié)同作用，抑制iNOS活性二聚體的形成，但同時也抑制了細胞色素P450同工酶生理功能，抑制體內(nèi)對藥物、環(huán)境污染物等外源性物質及膽汁酸、甾體、前列腺素等內(nèi)源性物質的代謝，對人類臟器也產(chǎn)生一些病理作用，降低其臨床價值［39，40］。

INOS選擇性抑制劑對神經(jīng)源性膀胱的輔助治療前景廣闊，但篩選效果良好、副作用小的藥物，是今后研究的重點和難點。

五、總結

神經(jīng)源性膀胱仍是個國際性醫(yī)學難題，在神經(jīng)源性膀胱中，iNOS／NO參與膀胱組織內(nèi)整個的病理生理過程，將來需要更好的臨床研究予以佐證。從治療角度講，高選擇性iNOS抑制劑的研制給神經(jīng)源性膀胱患者的治療提供了新的思路。

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深圳市科技計劃項目（JCYJ20140416141331488）；深圳市“醫(yī)療衛(wèi)生三名工程”項目（SZSM20162013）

汕頭大學深圳兒科臨床學院（廣東省深圳市，5180 38）

李守林，Email：lishoulinsz＠126．com．

2016—12—23）

本文引用格式：刁宏旺，李守林．誘導型一氧化氮合酶（iNOS）與神經(jīng)源性膀胱的關系研究［J］．臨床小兒外科雜志，2017，16（6）：612—616．

10．3969／j．issn．1671—6353．2017．06．020．

Citing this article as：Diao HW，Li SL．Relationship between inducible nitric oxide synthase and neurogenic bladder［J］．JClin Ped Sur，2017，16（6）：612—616．DOI：10．3969／