炎性細(xì)胞因子與原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制關(guān)系的探究

季 也，蔡虎志，陳青揚(yáng)，危致芊，吳治諺，李 琰，鄧 旭，劉佑暉，陳新宇

炎性細(xì)胞因子與原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制關(guān)系的探究

季 也1，蔡虎志2，陳青揚(yáng)1，危致芊1，吳治諺1，李 琰1，鄧 旭1，劉佑暉1，陳新宇2

炎癥對諸多疾病的發(fā)生和發(fā)展有重要作用，亦是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的焦點(diǎn)。炎癥所涉及的介質(zhì)和細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路很多，其中核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號通路起著主導(dǎo)地位，該通路調(diào)控的靶基因產(chǎn)物多為炎癥反應(yīng)介質(zhì)，包括炎性細(xì)胞因子、炎性酶、黏附分子和受體四大類型，與原發(fā)性高血壓關(guān)系密切。目前對炎性細(xì)胞因子研究較多?，F(xiàn)將炎性細(xì)胞因子與原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制關(guān)系的探究予以綜述。

原發(fā)性高血壓；炎性細(xì)胞因子；發(fā)病機(jī)制；靶基因產(chǎn)物；炎癥發(fā)應(yīng)

原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)是以體循環(huán)動脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征[1]，是重要的心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，可致使心、腦、腎等重要臟器損傷或衰竭。

1 原發(fā)性高血壓流行現(xiàn)狀

隨著社會經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展，慢性非傳染性疾病(簡稱慢性病)已成為全球嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題，而高血壓逐年增長的發(fā)病率在慢性病中不容樂觀。據(jù)Kearney等[2]資料顯示，全球2000 年有26.4%的成年人患高血壓，預(yù)計(jì)到2025 年總患病率將達(dá)29.2%；CRACG(Comparative Risk Assessment Collaborating Group)亦指出高血壓是全球首位的死因因素，全球第三位的疾病負(fù)擔(dān)[3]。我國高血壓患病現(xiàn)狀亦不容忽視。新中國成立以來3次大規(guī)模對高血壓流行狀況調(diào)查及多次對中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，我國成人高血壓患病率已由1959 年的5.11% 升至2002 年的17.65%[4]，最新發(fā)布的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2015)》[5]顯示，2012 年我國成年人高血壓患病率為25.2%，目前我國成人高血壓病人約為2.6億。

2 炎癥與原發(fā)性高血壓

原發(fā)性高血壓是多因素相互影響而機(jī)制復(fù)雜的疾病。目前多從遺傳、基因、環(huán)境、體液等因素及神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制方面進(jìn)行闡述[6]。

近年來，從炎性角度研究高血壓已成為熱點(diǎn)，國內(nèi)外文獻(xiàn)均可證實(shí)炎癥與高血壓的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，而高血壓通過血液流變學(xué)加重炎性反應(yīng)[7]。血管內(nèi)存在多個(gè)炎癥因子和炎癥通路，而Toll (Toll-like-receptors ，TLRs)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是其中的一條重要炎癥通路，TLR4是研究的重點(diǎn)，Marketou 等[8]的研究表明TLR4 與原發(fā)性高血壓密切相關(guān)。

TLR4信號通路主要分為髓樣分化蛋白88(MyD88)依賴型和非MyD88依賴型。這兩者都可活化核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)使腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)及β等炎性因子在人體的臟器及血管等病變處過度表達(dá)，這些大量表達(dá)的炎性因子對血管壁的浸潤會產(chǎn)生相應(yīng)的炎癥反應(yīng)，刺激血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的增殖和變化，最終發(fā)生血管重塑[9-10]，促使血壓升高。

3 炎性細(xì)胞因子與原發(fā)性高血壓

炎性細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞(如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)和某些非免疫細(xì)胞(如血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞)產(chǎn)生和分泌，具體有白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、生長因子等幾類。相關(guān)研究[11]認(rèn)為高血壓病人的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損后可激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，使體內(nèi)炎性細(xì)胞因子水平升高，引發(fā)細(xì)胞因子反應(yīng)逐級放大的瀑布效應(yīng)，進(jìn)而引起全身炎癥反應(yīng)綜合征。并且，炎性細(xì)胞因子水平升高在一定程度上預(yù)示高血壓的發(fā)展及預(yù)后，若炎性細(xì)胞因子過多則提示高血壓病不可逆[12]。現(xiàn)將炎性細(xì)胞因子與原發(fā)性高血壓的關(guān)系闡述如下。

3.1 白介素類 白細(xì)胞介素( Interleukin，IL)是一個(gè)龐大家族，從1994 年發(fā)現(xiàn)至今已有38種。Natarajan 等[13]研究表明大多白介素能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞DNA合成及增殖，與原發(fā)性高血壓關(guān)系密切。查閱文獻(xiàn)后，發(fā)現(xiàn)目前明確證實(shí)與原發(fā)性高血壓相關(guān)的白介素主要為：IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-17、IL-18、IL-33。

3.1.1 IL-1 IL-1促使原發(fā)性高血壓的發(fā)生、發(fā)展可能與其導(dǎo)致血管重構(gòu)有關(guān)[14]。 增加血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能、促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增多。李曉霞等[15]也認(rèn)為IL-1對VSMC有著多重和復(fù)雜的作用，在正常情況下，IL-1調(diào)控VSMC增殖平衡；在高血壓病理狀態(tài)下，VSMC增殖失衡，促生長效應(yīng)占優(yōu)勢，血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能隨之損傷。IL-1 也可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)產(chǎn)生內(nèi)皮素( ET-1)，加重血管壁損傷和自身免疫應(yīng)答效應(yīng)，致使血管重塑。

IL-1包括IL-1α、IL-1β，與高血壓關(guān)系密切的是IL-1β。國外有報(bào)道：原發(fā)性高血壓病人的血漿IL-1β水平顯著高于健康人群和有高血壓家族史的血壓正常者，且高血壓病人IL-1β水平與高血壓分級呈正相關(guān)。其機(jī)制可能為：①刺激并增殖血管平滑肌細(xì)胞；②引起血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞內(nèi)骨架結(jié)構(gòu)改變；③顯著增加平滑肌細(xì)胞膜Ca2+的通透性導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增加，血管收縮，血壓升高。

3.1.2 IL-2 既往研究表明IL-2既可使血壓升高，又可起到降壓作用。IL-2可激活粒細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)如血栓素A2(TXA2)、前列腺素E2(PGE2)以及肽類白三烯等，同時(shí)產(chǎn)生的氧自由基可直接使平滑肌收縮或間接使內(nèi)皮依賴性舒張因子失活及減少前列環(huán)素2(PGI2)釋放，進(jìn)而影響血管張力，導(dǎo)致血壓增高[16]。

周文泉等[17]探討IL-2的降壓作用及其機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)小劑量IL-2能有效降壓，并認(rèn)為IL-2的降壓效應(yīng)并非藥物直接作用，而是通過外源性IL-2的補(bǔ)充而糾正可溶性白介素2受體(sIL-2R)的異常表達(dá)，產(chǎn)生較持久的降壓作用。數(shù)十年前，有學(xué)者做了大量的動物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)IL-2能降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓，可使之降到正常水平且無明顯毒副作用。

3.1.3 IL-4 IL-4與原發(fā)性高血壓成惡性循環(huán)關(guān)系。血壓高可使血管痙攣收縮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮重構(gòu)，刺激分泌更多的IL-4；而IL-4能促使血管平滑肌細(xì)胞增殖[13]，且IL-4可促進(jìn)脂蛋白代謝[18]，最終可致動脈粥樣硬化，從而促進(jìn)高血壓的進(jìn)程。陸銘等[19]的試驗(yàn)亦表明：原發(fā)性高血壓病情加重時(shí)，IL-4分泌隨之增多，可致免疫功能的紊亂更明顯。

3.1.4 IL-6 Bautista等[20]報(bào)道，IL-6與高血壓存在獨(dú)立的相關(guān)性。 IL-6影響血壓的可能機(jī)制：①使白細(xì)胞易于黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管阻力；②損傷血管內(nèi)皮功能；③促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，平滑肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度升高，加強(qiáng)血管收縮[21]；④對血管緊張素原產(chǎn)生影響，可使Ang Ⅱ受體上調(diào)，外周阻力血管收縮；⑤可能與多種高血壓危險(xiǎn)因素協(xié)同起作用。

3.1.5 IL-7 楊軍等[22]的試驗(yàn)表明：IL -7參與、促進(jìn)EH的發(fā)展過程。IL-7影響EH可能存在以下因素：①IL-7受體作用于外周T細(xì)胞引起炎性反應(yīng)異常，參與EH發(fā)生、發(fā)展；②促進(jìn)IL-8高表達(dá)[23]，IL-8可趨化中性粒細(xì)胞，直接導(dǎo)致高血壓炎癥損傷；③激活單核源性炎性因子，浸潤血管內(nèi)膜，加重血管損傷、擴(kuò)大外周血管炎癥[24]；④IL-7可活化血小板，促進(jìn)動脈硬化及粥樣斑塊形成，使血壓升高。

3.1.6 IL-8 高血壓的病情程度與IL-8具有相關(guān)性[25]。有研究顯示[26]：高血壓病人血清中IL-8水平明顯升高，抗炎后其血清水平明顯下降。其影響血壓的機(jī)制：對中性粒細(xì)胞有趨化作用，可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞進(jìn)入炎癥灶，直接損傷細(xì)胞，同時(shí)使Ca2+內(nèi)流，血管阻力增加，血壓升高[27]。

3.1.7 IL-10 IL-10是抗炎因子，能抑制IL-1、IL-6等促炎因子的產(chǎn)生，減輕炎癥損傷，還可發(fā)揮對血管內(nèi)皮和心臟的保護(hù)作用[28]。一項(xiàng)針對韃靼人的基因檢測發(fā)現(xiàn)[29]，IL-10-627×C/×C具有保護(hù)和預(yù)防高血壓的發(fā)生，可降低高血壓病人心腦血管疾病的發(fā)病率。另有動物實(shí)驗(yàn)證明IL-10對有發(fā)生出血性休克意識的自發(fā)性高血壓大鼠進(jìn)行治療，不僅減輕了器官損害，還降低了死亡率[30]。

3.1.8 IL-17 高血壓病人IL-17水平顯著高于正常人[31]。其導(dǎo)致EH機(jī)制可能為：①使白細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞趨化，使之聚集在血管下游。大量白細(xì)胞，尤以巨噬細(xì)胞增殖最突出[32]，直接加劇動脈粥樣硬化。②損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使舒血管物質(zhì)NO減少，血管對舒血管因子的反應(yīng)減弱，致使血管阻力增加[33]。

3.1.9 IL-18 Vilarrase等[34]在研究中提出IL-18在高血壓致動脈粥樣硬化過程中可能有重要作用。其促使高血壓的可能機(jī)制：①Valente等[35]發(fā)現(xiàn)IL-18 可通過促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷徙達(dá)到血管重塑。②加重血管內(nèi)皮的損害，使內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管活性物質(zhì)平衡失調(diào)，間接促進(jìn)了血管收縮，外周阻力增高。③促使巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)多種炎性因子，加重血管的炎癥反應(yīng)[36]。

3.1.10 IL-33 IL-33/sST2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病過程中起重要作用[37]。ST2是IL-33的受體，主要包括一種可溶性蛋白(可溶性ST2，sST2)和一種跨膜形式蛋白(ST2L)。sST2不僅與血壓有關(guān)聯(lián)，還可以預(yù)測血壓升高趨勢[38]。其致病機(jī)制可能與ST2參與炎癥反應(yīng)及影響血管內(nèi)皮功能有關(guān)。

3.2 干擾素-γ 干擾素(Inteferon，INF)是一個(gè)大的基因家族，可分為3型，主要包括IFN-α、IFN-β和IFN-γ，與EH研究較多的是INF-γ。IFN-γ具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用，可延緩高血壓病的進(jìn)程[39]。其可能機(jī)制：①減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量及降低內(nèi)皮素(ET)的表達(dá)；②刺激血管平滑肌細(xì)胞中誘生性一氧化氮合成酶(iNOS) 的mRNA表達(dá)水平增加，提高血管內(nèi)NO的濃度[40]。

3.3 腫瘤壞死因子-α 腫瘤壞死因子-α與高血壓病的發(fā)生、發(fā)展相互作用。具體機(jī)制如下[15]：①直接的細(xì)胞毒作用，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙；②促進(jìn)IL-1的分泌，參與血管平滑肌細(xì)胞的增殖、分化和調(diào)控，使血管壁增厚、管腔狹窄，外周阻力增高。③激活粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，同時(shí)產(chǎn)生的氧自由基可直接使平滑肌收縮或間接使內(nèi)皮依賴性舒張因子失活，增加收縮血管效應(yīng)；④啟動血小板的聚積，形成血栓，增加微循環(huán)阻力。另有研究發(fā)現(xiàn)[41]：原發(fā)性高血壓大鼠大腦內(nèi)的TNF-α，可通過調(diào)節(jié)室旁核內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素水平引起血壓高時(shí)交感神經(jīng)興奮，從而使得血壓維持在較高水平。

3.4 刺激集落因子(CSF) 刺激集落因子在單核-巨噬細(xì)胞增殖分化及維持功能活動中起重要作用，該因子與EH有重要相關(guān)性。劉澤軍等[42]證實(shí)： CSF-1、IFN-γ等細(xì)胞因子與高血壓晝夜節(jié)律密切相關(guān)。白天血壓升高與CSF-1呈正相關(guān)，與IFN-γ呈正相關(guān)；夜間血壓下降與IFN-γ 正相關(guān)，與CSF-1 負(fù)相關(guān)。CSF-1在此反應(yīng)中可能與血管重塑相關(guān)[43]。

粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)參與高血壓心血管及心室重構(gòu)[44]。韓金旺等[45]也發(fā)現(xiàn)：高血壓病病人血清巨噬細(xì)胞刺激集落因子受體(M-CSFR)濃度與血壓水平呈正相關(guān)，且M-CSFR水平升高在血管內(nèi)膜損傷和動脈粥樣硬化過程中起重要作用。

3.5 生長因子 生長因子可刺激細(xì)胞生長的活性，既往研究認(rèn)為轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1、α；胰島素樣生長因子(IGF)1；肝細(xì)胞生長因子(HGF)等與EH有關(guān)。

3.5.1 TGF-β1有研究顯示原發(fā)性高血壓病人TGF-β1水平顯著升高[46]；而TGF-β1過表達(dá)的小鼠也表現(xiàn)出血壓的升高[47]。其引起血壓升高的機(jī)制可能有兩種：①通過影響血管活性物質(zhì)的水平升高血壓，TGF-β1可抑制有擴(kuò)血管作用的NO產(chǎn)生，增加縮血管物質(zhì)ET-1的表達(dá)[48]。②血管結(jié)構(gòu)重塑增加外周循環(huán)阻力。

3.5.2 TGF-α TGF-α可能參與低密度脂蛋白損傷內(nèi)皮的過程，使血管重構(gòu)，外周阻力增加，動脈血壓升高。

3.5.3 IGF1 高血壓與IGF1關(guān)系報(bào)道上有矛盾的現(xiàn)象。Jiang等[49]發(fā)現(xiàn)循環(huán)中IGF1與血壓間存在正相關(guān)。有研究卻發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗病人，與血壓呈負(fù)相關(guān)；另有也報(bào)道示IGF1通過減少平滑肌細(xì)胞鈣內(nèi)流和血管緊張素Ⅰ形成，降低血管阻力，從而降低血壓。近年有關(guān)IGF1與高血壓關(guān)系研究甚少，待繼續(xù)研究。

3.5.4 LGF 小劑量LGF即可在短期內(nèi)對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生有利影響，如降低血壓、改善血管重構(gòu)、改善動脈粥樣硬化[50]。

4 小 結(jié)

炎性細(xì)胞因子與EH的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，對兩者關(guān)系進(jìn)一步深入研究，不僅能更好地了解高血壓可能的發(fā)病機(jī)制，更重要的是為高血壓的治療引入新思路、新方法，以期控制高血壓的進(jìn)展，降低高血壓并發(fā)癥及其致殘率、致死率。

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2016-08-15)

(本文編輯 王雅潔)

R544.1 R255.3

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.21.015

1672-1349(2017)21-2712-04

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院(長沙 410007)；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

陳新宇，E-mail：chenxinyuchen@163.com

信息：季也，蔡虎志，陳青揚(yáng)，等.炎性細(xì)胞因子與原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制關(guān)系的探究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(21)：2712-2715.