益氣活血中藥干預(yù)急性冠脈綜合征的研究現(xiàn)狀

閆會晶，劉劍剛，張大武，王承龍

益氣活血中藥干預(yù)急性冠脈綜合征的研究現(xiàn)狀

閆會晶，劉劍剛，張大武，王承龍

急性冠脈綜合征(ACS)是一組致死率和致殘率極高的疾病。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)和心臟搭橋術(shù)(ACBG)的廣泛開展挽救了越來越多ACS病人的生命。但術(shù)后多數(shù)病人仍有心前區(qū)不適或乏力、氣短等癥狀，嚴(yán)重影響了病人的日常生活。中醫(yī)辨證認(rèn)為，術(shù)后多數(shù)病人存在氣虛血瘀的證型，大量臨床和實驗研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)化西醫(yī)治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣活血中藥，能明顯改善病人病狀和預(yù)后。

急性冠脈綜合征；益氣活血；經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)；心臟搭橋術(shù)

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)的廣泛開展，越來越多的急性冠脈綜合征(ACS)病人接受了PCI治療，近三年來，每年支架植入數(shù)量超過50萬枚，并呈逐年遞增趨勢[1]，雖然支架的植入挽救了大量ACS病人的生命，但術(shù)后仍有大量的病人有心絞痛發(fā)作，或心前區(qū)憋悶不適以及支架術(shù)后再狹窄。有調(diào)查研究顯示，裸支架植入術(shù)后再狹窄可達(dá)20%～30%，藥物洗脫支架植入術(shù)后再狹窄率可達(dá)5%～10%[2]，病人生活質(zhì)量受到了嚴(yán)重的影響。有大量臨床研究顯示，PCI術(shù)后，在指南推薦的ACS治療基礎(chǔ)上配合益氣活血中藥治療可使病人明顯獲益。近些年來，益氣活血中藥干預(yù)急性冠脈綜合征實驗動物模型研究已日益廣泛和深入，動物模型研究已經(jīng)到分子機(jī)制層面，這為益氣活血中藥進(jìn)入臨床提供了有效的證據(jù)?，F(xiàn)將近年益氣活血中藥干預(yù)ACS及ACS支架術(shù)后研究現(xiàn)狀做一概述。

1 ACS中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)古書并無ACS的記載，根據(jù)ACS癥狀及發(fā)病特點(diǎn)，古書中記載與之相似的有《素問·舉痛論》中“寒氣入經(jīng)而稽遲，泣而不行……客于脈中則氣不通，故卒然而痛”，以此可知，其病機(jī)為“寒凝心脈”。提出“胸痹心痛病”“真心痛”，并對其病機(jī)和治療方藥進(jìn)行詳述的當(dāng)屬漢代張仲景的《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》篇，根據(jù)其對癥狀的概述和治療方案的確立，可將胸痹心痛病的病機(jī)概括為“陽微陰弦”，對各個方藥進(jìn)行分析，又可將其病機(jī)細(xì)分為陽虛寒凝、陽虛痰阻、寒凝心脈等。清代王清任則認(rèn)為“胸痹心痛病”的主要病機(jī)為“氣滯血瘀”，其創(chuàng)立的“血府逐瘀湯”在臨床廣為應(yīng)用。對其病因的認(rèn)識，較為全面的當(dāng)屬宋·陳無鐸《三因極一病證方論》和明·張景岳《景岳全書》中所記載之病因：外感、七情、飲食不節(jié)、勞損過度。

2 ACS及ACS介入術(shù)后氣虛血瘀證型主導(dǎo)地位的確立

對ACS及ACS介入術(shù)后臨床證型進(jìn)行分析，可指導(dǎo)臨床處方用藥。張大武等[3]對ACS術(shù)后病人中醫(yī)證候要素進(jìn)行分析，顯示了氣虛、血瘀證型在病變過程中的主導(dǎo)地位。谷豐等[4]觀察分析120例ACS介入治療后病人中醫(yī)證候特點(diǎn)，認(rèn)為ACS介入治療后，病人主要以氣虛、血瘀為主要證型，氣虛血瘀為最主要的證候組合。王承龍等[5]分析241例ACS病人的證候特點(diǎn)，最終確定其主要證候為氣虛、血瘀。王昀等[6]對202例ACS病人中醫(yī)證候特點(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，陽虛血瘀和氣虛血瘀為其主要證型。張瑩等[7]對315例ACS病人臨床資料進(jìn)行分析，研究ACS證候要素分布特點(diǎn)，其結(jié)果顯示，ACS病人本虛以氣虛最多，標(biāo)實以血瘀為首。呂嘉榮等[8]研究117例ACS病人中醫(yī)證候分布特點(diǎn)，結(jié)果顯示氣虛血瘀證顯著高于其他證型。王玲等[9]通過對北京地區(qū)多家中醫(yī)醫(yī)院急性心肌梗死病人中醫(yī)證候進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，證候分布中，虛證以氣虛為主(占58.1%)，實證以血瘀最多(85.1%)。大量臨床研究均顯示了氣虛血瘀證型在ACS中的主導(dǎo)地位，這為臨床選用益氣活血中藥干預(yù)ACS及ACS介入術(shù)后治療提供了理論依據(jù)。

3 益氣活血中藥對ACS病人介入術(shù)后生活質(zhì)量及預(yù)后的影響

介入術(shù)后，病人生活質(zhì)量的提高主要包括心絞痛或胸部不適的緩解，血瘀證的改善，心功能提高，日常生活能力的增強(qiáng)等。有臨床研究顯示，在ACS介入術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)西藥治療基礎(chǔ)上配合益氣活血中藥組合心悅膠囊和復(fù)方川芎膠囊可明顯改善病人心功能，抑制梗死后心室重塑，改善病人臨床癥狀和血瘀證[10]。張大武等[11-12]研究顯示，益氣活血中藥干預(yù)ACS介入術(shù)后病人，可有效干預(yù)病人血瘀、陽虛和氣虛等證候要素。王培利等[13]用歐洲五維量表來評估益氣活血中藥治療后，介入術(shù)后病人整體生活質(zhì)量，其結(jié)果顯示，益氣活血中藥可明顯改善病人術(shù)后整體生活質(zhì)量。有臨床觀察益氣活血方對PCI術(shù)后再發(fā)心絞痛的療效，結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣活血中藥治療可縮短心絞痛持續(xù)時間，且安全可靠[14]。張蕾等[15]通過對ACS介入術(shù)后服用益氣活血中成藥的病人進(jìn)行長期隨訪，發(fā)現(xiàn)益氣活血中藥可明顯減少介入術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生率，改善病人的長期預(yù)后。

4 益氣活血中藥干預(yù)ACS的機(jī)制研究

4.1 益氣活血中藥保護(hù)缺血再灌注損傷及其機(jī)制 張大武等[16]通過大鼠缺血再灌注模型，研究益氣活血中藥保護(hù)缺血再灌注期心肌的分子機(jī)制，結(jié)果顯示，其作用是通過抑制Toll樣受體及其下游的促炎細(xì)胞因子實現(xiàn)的。AMI病人常出現(xiàn)大汗淋漓，心前區(qū)憋悶或壓榨樣疼痛，中醫(yī)辨證多伴有氣脫和血瘀證，有臨床觀察在溶栓治療的基礎(chǔ)上配合參麥注射液和益氣活血通絡(luò)湯劑治療，可保護(hù)缺血心肌和再灌注后心功能[17]。陳世偉等[18]觀察益氣活血湯藥對急性心肌梗死溶栓治療后血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)的影響，結(jié)果顯示，氣虛血瘀方可保護(hù)AMI缺血再灌注后心肌損傷，這可能與降低血清TNF-α的濃度有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)PQS對缺血再灌注后心肌損傷具有保護(hù)作用，該作用與維持再灌注期線粒體膜電位穩(wěn)定，抑制線粒體凋亡通路，抑制過度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)[19-20]。

4.2 益氣活血中藥促進(jìn)AMI后血管新生 中醫(yī)藥血管新生作為治療急性心肌梗死的途徑，已被廣泛研究，并且取得了喜人的成果。有研究者用益氣活血中藥湯劑(丹參、黨參、黃芪)干預(yù)AMI模型大鼠，結(jié)果顯示，該湯劑大劑量具有明顯的促血管新生的作用，并且該作用可能是通過調(diào)控Ras通路實現(xiàn)的[21]。還有研究顯示，PQS具有促進(jìn)AMI大鼠梗死及缺血區(qū)血管新生的作用，該作用可能與上調(diào)心肌細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)的表達(dá)有關(guān)[22]。王培利等[23]研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血湯藥當(dāng)歸補(bǔ)血湯具有促進(jìn)AMI大鼠缺血心肌血管新生的作用，其機(jī)制與激活磷脂酰肌醇3激酶，上調(diào)下游蛋白激酶B(Akt)，引起血管生長因子表達(dá)有關(guān)。亦有研究顯示，益氣活血中藥芪參膠囊激活A(yù)kt通路，抑制MEK/ERK磷酸化而促進(jìn)梗死后大鼠血管新生，從而保護(hù)心功能，同時也發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能增加梗死區(qū)CD31陽性血管和平滑肌激動蛋白的密度，促進(jìn)AMI后血管新生[24]。缺氧誘導(dǎo)的因子-1 α(hypoxia induced factor-1 α，HIF-1 α)受機(jī)體氧濃度的調(diào)控，而該因子調(diào)控著VEGF的表達(dá)，有研究顯示，益氣活血中藥復(fù)方芪丹通脈片可上調(diào)HIF-1 ɑ的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)VEGF促進(jìn)血管新生[25]。

4.3 益氣活血中藥抑制AMI后左室重構(gòu)機(jī)制研究 馬魯波等[26]研究益氣活血養(yǎng)陰中藥(復(fù)方芪丹液)干預(yù)中國小型豬AMI模型，發(fā)現(xiàn)該藥可提高細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶和Ca2+-Mg2+ATP酶活性，提高梗死后心肌收縮功能 ，抑制AMI后左室重構(gòu)，保護(hù)心肌組織。張會超等[27]觀察益氣活血中藥干預(yù)大鼠AMI模型，結(jié)果顯示，該藥具有抑制梗死后左室重構(gòu)的作用，并且該作用可能與上調(diào)心肌組織型基質(zhì)金屬蛋白酶2(TIMP-2)，下調(diào)心肌基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinases-2，MMP-2)，降低MMP-2/TIMP-2比值有關(guān)。還有研究顯示，益氣活血中藥芪參益氣滴丸通過抑制神經(jīng)內(nèi)分泌因子過度激活來抑制大鼠AMI后心室重構(gòu)。三七是經(jīng)典的活血化瘀兼有補(bǔ)虛的中藥，是許多中醫(yī)醫(yī)生治療血瘀性疾病常用藥，有研究發(fā)現(xiàn)三七總皂苷具有抑制AMI后左室重構(gòu)，改善心功能的作用，并且該作用可能與抑制MMP-2和TNF-ɑ的分泌和釋放有關(guān)[28]。

西洋參具有益氣養(yǎng)陰活血的作用，其有效成分西洋參葉20s-原人參二醇組皂苷(panaxadiol Saponins，PQDS)對于AMI的保護(hù)作用及其機(jī)制已得到廣泛的研究，其中，該藥對于AMI后心室重塑的作用已得到證實，并且其機(jī)制可能與降低血清中血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，ATⅡ)和內(nèi)皮素(Endothelin，ET)水平[29]，抑制交感神經(jīng)末梢兒茶酚胺釋放，增強(qiáng)心肌抗氧化能力有關(guān)[30]。還有研究顯示，PQDS可通過抑制過度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、抑制炎癥、減少神經(jīng)內(nèi)分泌因子，降低骨橋蛋白和腱糖蛋白的表達(dá)來抑制AMI后心室重構(gòu)[31-32]。吳愛明等[33]研究發(fā)現(xiàn)益氣活血中藥生脈注射液和血塞通注射液可抑制AMI后大鼠左室重構(gòu)，該作用與抑制AMI后心臟蛋白激酶C的表達(dá)有關(guān)。

5 益氣活血中藥干預(yù)AMI后并發(fā)癥的研究

心肌梗死后心室顫動嚴(yán)重影響病人生命，有研究通過大鼠AMI模型在體電刺激誘發(fā)室顫發(fā)生率，觀察益氣活血中藥生脈注射液聯(lián)合血塞通注射液對大鼠急性心肌梗死后室顫的影響，結(jié)果顯示，益氣活血中藥組合可明顯降低梗死后室顫的發(fā)生率，該作用與改善心室縫隙連接蛋白43的表達(dá)有關(guān)[34]。

6 展 望

ACS中醫(yī)證候要素研究顯示了氣虛、血瘀證型的主導(dǎo)地位，在這一研究基礎(chǔ)上，用益氣活血中藥干預(yù)ACS及ACS支架術(shù)后病人，使得ACS及ACS介入術(shù)后病人生活質(zhì)量得到顯著的改善，并且目前越來越多的實驗研究對益氣活血中藥干預(yù)ACS的分子機(jī)制進(jìn)行了研究，這為中醫(yī)藥走出國門，邁向世界打下了堅實的基礎(chǔ)。

[1] 胡大一.積極探索和推動我國心臟康復(fù)與二級預(yù)防體系的建立[J].中華心血管病雜志，2013，41(4)：265-266.

[2] 葛均波，楊巍.冠狀動脈內(nèi)支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制認(rèn)識及防治[J].內(nèi)科理論與實踐，2006，1(1)：7-9.

[3] 張大武，王承龍，王培利.益氣活血中藥干預(yù)介入后急性冠脈綜合征患者的中醫(yī)證候演變[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，11(4)：385-388.

[4] 谷豐，史大卓，王承龍. 急性冠脈綜合征患者介入治療后中醫(yī)證候要素與預(yù)后的相關(guān)性研究[D].北京：中國中醫(yī)科學(xué)院，2011.

[5] 王承龍，張大武，王培利，等.急性冠狀動脈綜合征中醫(yī)證候要素分析[J].中醫(yī)雜志，2011(19)： 1654-1657.

[6] 王昀，王瑱，孔令越，等.急性冠狀動脈綜合征中醫(yī)證候分布規(guī)律研究[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，35(2)：139-141.

[7] 張瑩，李慶祥.運(yùn)用因子分析探討急性冠脈綜合征證候要素及靶位特征[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22(13)： 1369-1370；1373.

[8] 呂嘉榮，沈智杰，王英杰，等.117例急性冠脈綜合征病人CYP2C19基因多態(tài)性及中醫(yī)證型分布的研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，11(12)：1427-1429.

[9] 王玲，劉紅旭，鄒志東，等.北京地區(qū)中醫(yī)醫(yī)院急性心肌梗死住院病人中醫(yī)證候特征研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2008，6(4)： 379-380.

[10] 陳繼紅，韓軼，王曉峰.益氣活血類中藥對急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后左室重構(gòu)及心功能的影響[J].陜西中醫(yī)，2015，36(7)：802-803.

[11] 張大武，王承龍，王培利，等.益氣活血中藥干預(yù)介入后急性冠脈綜合征患者的中醫(yī)證候演變[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，11(4)：385-388.

[12] 王培利，王少麗，張大武，等.益氣活血中藥對急性冠脈綜合征患者介入術(shù)后氣虛血瘀證候的影響[J].中醫(yī)雜志，2015，56(24)：2104-2107.

[13] 王培利，王承龍，王少麗，等.益氣活血中藥對急性冠脈綜合征患者介入治療后生存質(zhì)量的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2012，5(12)：881-885.

[14] 葛永彬，李紅，李彬，等.益氣活血方治療冠心病PCI術(shù)后再發(fā)心絞痛療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2015，13(5)： 667-669.

[15] 張蕾，史大卓，王承龍，等.益氣活血中藥對介入后急性冠脈綜合征長期預(yù)后的影響[D].北京：中國中醫(yī)學(xué)院，2012.

[16] 張大武，陳可冀.急性冠脈綜合征介入前后中醫(yī)證候要素演變規(guī)律及益氣活血中藥作用機(jī)制研究[D].北京：中國中醫(yī)科學(xué)院：中西醫(yī)結(jié)合臨床，2010.

[17] 左偉慧，白麗娜. 益氣活血通絡(luò)法聯(lián)合靜脈溶栓治療急性心肌梗死臨床研究[J].中醫(yī)藥學(xué)報，2015(6)： 87-90.

[18] 陳世偉，賀運(yùn)河.益氣活血方對急性心肌梗死溶栓后氣虛血瘀證病人血清TNF-α含量的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2005，13(9)：755-756.

[19] 李冬，劉蜜，陶天琪，等. 西洋參莖葉總皂苷對缺血/再灌注大鼠心肌線粒體膜電位及細(xì)胞凋亡的影響[J].中國病理生理雜志，2014，30(9)：1559-1566.

[20] 王琛，劉蜜，孫勝，等.西洋參莖葉總皂苷通過抑制過度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減輕大鼠心肌缺血/再灌注損傷[J].中國病理生理雜志，2013，29(1)： 20-27.

[21] 郭樂，潘坤，尹勝，等. 益氣活血湯對急性心肌梗死模型大鼠Ras、ERKl、p-ERKl和C-Raf-1表達(dá)的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，35(3)： 19-21；26；封3.

[22] 王承龍，史大卓，殷惠軍，等.西洋參莖葉總皂苷對急性心肌梗死大鼠心肌VEGF、bFGF表達(dá)及血管新生的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27(4)： 331-334.

[23] 王培利，雷燕，王承龍. 益氣活血中藥對血管生成PI3K和MAPK信號途徑的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8(9)： 1083-1085.

[24] 郭彩霞，馬麗紅.益氣活血中藥對陳舊性心肌梗死及慢性心力衰竭大鼠心肌保護(hù)作用及機(jī)制研究[D].北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2015.

[25] 衣慧，王宗仁. 益氣活血方影響心肌梗死后血管新生與成熟的HIF-1α信號機(jī)制研究[D].西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2013.

[26] 馬魯波，劉劍剛，史大卓. 益氣養(yǎng)陰活血對中國小型豬心肌梗死后早期心肌組織Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性及抗氧化的作用[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7(4)：422-424.

[27] 張會超，韓麗華，王振濤，等.益氣活血方對心梗后左心室重構(gòu)大鼠心肌基質(zhì)金屬蛋白酶-2、轉(zhuǎn)化生長因子-β1的影響[J].中成藥，2010，32(11)：1871-1874.

[28] 郭潔文，鄧志軍，符永恒，等.三七總皂苷對心梗后心室重構(gòu)大鼠腫瘤壞死因子-α與基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)的影響及其作用機(jī)制[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009，29(10)：2048-2050.

[29] 盧應(yīng)，董均樹，李秀江，等.西洋參葉20s-原人參二醇組皂苷對大鼠實驗性心室重構(gòu)的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2009，29(22)：2919-2921.

[30] 睢大員，于曉風(fēng)，曲紹春，等.西洋參葉20s-原人參二醇組皂苷對大鼠實驗性心室重構(gòu)的影響[J].中國藥學(xué)雜志，2007，42(2)：108-112.

[31] 劉蜜，史大卓，劉秀華.西洋參莖葉總皂苷抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)凋亡改善大鼠急性心肌梗死后心室重構(gòu)的研究[D].北京：中國中醫(yī)科學(xué)院，2013.

[32] 張蕾，劉劍剛，張慶翔，等.心悅膠囊對大鼠心梗后缺血心肌骨橋蛋白和腱糖蛋白表達(dá)的影響[J].中國藥理學(xué)通報，2013，29(12)：1689-1695.

[33] 吳愛明，婁利霞，張冬梅，等. 益氣活血藥對心肌梗死大鼠心臟蛋白激酶C表達(dá)的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2015，8(9)： 1077-1080.

[34] 吳愛明，婁利霞，張冬梅，等.益氣活血藥對心肌梗死大鼠心室縫隙連接蛋白43表達(dá)及室顫發(fā)生的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2015，13(16)： 1837-1839.

2016-06-23)

(本文編輯 王雅潔)

R541.4 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.21.012

1672-1349(2017)21-2703-03

國家自然科學(xué)基金面上資助項目(No.81273934)

中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病中心，中國中醫(yī)科學(xué)院心血管病研究所(北京 100091)

王承龍，E-mail：996840721@qq.com

信息：閆會晶，劉劍剛，張大武，等.益氣活血中藥干預(yù)急性冠脈綜合征的研究現(xiàn)狀[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(21)：2703-2705.