對(duì)癲癇藥物治療的幾點(diǎn)探討

劉永紅， 王曉麗， 陳蓓蓓， 張文娟， 沈晨曦， 王 碧

癲癇是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，隨著人們對(duì)癲癇認(rèn)識(shí)的不斷深入，非藥物治療癲癇的方法越來越多，然而口服抗癲癇藥物仍然是治療癲癇最常用的方法。但是對(duì)于以下問題：何時(shí)開始抗癲癇藥物治療、如何確定抗癲癇藥物的服用劑量以及減?？拱d癇藥物的依據(jù)等問題，臨床觀點(diǎn)不一，有些臨床實(shí)踐尚需進(jìn)一步商榷。

1 何時(shí)啟動(dòng)抗癲癇藥物治療

對(duì)于確診的癲癇，何時(shí)開始抗癲癇藥物治療是個(gè)復(fù)雜的問題。臨床上有這樣一種觀點(diǎn)，“癲癇一旦確診，應(yīng)立即啟動(dòng)抗癲癇藥物治療，甚至認(rèn)為，不及時(shí)用藥，會(huì)導(dǎo)致難治性癲癇的形成”。臨床上如果遇到這樣的患者：患者2012年癲癇發(fā)作一次；2014年癲癇發(fā)作一次，根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)關(guān)于癲癇的定義：(1)至少出現(xiàn)兩次無誘因(或反射性)的發(fā)作且兩次發(fā)作間隔24 h以上，患者可以確診為癲癇[1]。是否需要立即開始抗癲癇藥物治療呢？有研究顯示，對(duì)于有些新診斷的癲癇患者(排除那些已知的癲癇綜合征及明確的癥狀性癲癇)，暫時(shí)不用藥物應(yīng)該是安全的合適的選擇，因已有研究發(fā)現(xiàn)70%～80%的患者在第2次發(fā)作后會(huì)有第3次發(fā)作，也就是說還有20%～30%的患者第2次發(fā)作后不會(huì)再發(fā)作[2,3]。雖然對(duì)于那些出現(xiàn)第一次無誘因癲癇發(fā)作后即刻使用抗癲癇藥物治療，可以減少之后第2次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，但盡早用藥和推遲至第2次或多次發(fā)作后用藥，不會(huì)顯著提高或惡化癲癇的長(zhǎng)期預(yù)后，生活質(zhì)量也沒有明顯區(qū)別[4～6]。況且長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物總是伴隨副作用，尤其是發(fā)作間隔時(shí)間較長(zhǎng)，發(fā)作次數(shù)稀少的全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作及各種發(fā)作稀少的良性局灶性癲癇綜合征患者[4,5]。因此，不是所有的癲癇，一經(jīng)確診，均需要立即開始藥物治療。癲癇確診并不一定意味著治療的開始。當(dāng)然，對(duì)于有些癲癇綜合征應(yīng)及時(shí)治療，比如每天頻繁發(fā)作的全面性失神綜合征；還有些預(yù)后不好且容易發(fā)展為難治性癲癇的諸如Landau-Kleffner、CSWS、West、Lennox-Gastaut和Dravet等綜合征需要及早甚至激進(jìn)的治療來避免精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退[4]；一次驚厥性發(fā)作后呼吸抑制時(shí)間過長(zhǎng)接近SUDEP的特殊患者，是需要進(jìn)行藥物治療降低再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，從而避免發(fā)作可能誘發(fā)的癲癇猝死[7]?？傊?，對(duì)于那些發(fā)作稀少的癲癇發(fā)作，治療應(yīng)個(gè)體化，綜合考慮臨床，患者的意見，及社會(huì)文化因素等。

腦血管病是中老年人癲癇的常見病因，臨床上還會(huì)遇到這樣的情況：一個(gè)腦血管病急性期的患者，有兩次或多次的癲癇發(fā)作，根據(jù)2014年ILAE關(guān)于癲癇的定義，該患者不可以診斷為癲癇，診斷應(yīng)為(有誘因的)癲癇發(fā)作，該患者是否應(yīng)該給予抗癲癇藥物治療呢？回答應(yīng)該是肯定的，應(yīng)及時(shí)給予抗癲癇藥物控制多次癲癇發(fā)作。研究顯示，急性期的癲癇發(fā)作會(huì)影響患者介入治療效果，惡化患者的預(yù)后，因此，急性期的卒中患者應(yīng)盡快及時(shí)進(jìn)行抗癲癇藥物治療，并在進(jìn)行介入治療時(shí)也可以使用抗癲癇藥物進(jìn)行預(yù)防性的治療[8]。近年的研究發(fā)現(xiàn)腦血管病與癲癇發(fā)作有相互影響的惡性關(guān)系，尤其是老年人新發(fā)的癲癇發(fā)作多數(shù)提示有潛在的腦血管病[8,9]。針對(duì)以上患者，有些臨床醫(yī)生可能會(huì)存在這樣的疑問，沒有診斷癲癇，使用抗癲癇藥物治療是否正確，事實(shí)上，確診癲癇，不一定立即啟動(dòng)抗癲癇藥物治療，沒有確診癲癇，但是頻繁的癲癇發(fā)作，可以應(yīng)用抗癲癇藥物治療。但是針對(duì)癲癇發(fā)作的藥物治療時(shí)間不應(yīng)該按照癲癇治療的標(biāo)準(zhǔn)(3～5 y)。

2 癲癇藥物目標(biāo)劑量的確定問題

根據(jù)癲癇發(fā)作類型及癲癇綜合征選擇抗癲癇藥物是癲癇治療的基本原則。但是如何確定抗癲癇藥物的目標(biāo)劑量是個(gè)復(fù)雜的問題。臨床上有這樣一種現(xiàn)象，給予患者抗癲癇藥物治療一段時(shí)間后，進(jìn)行藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)，如果血藥濃度低于正常范圍，立即加量；如果高于正常范圍，立即減量。筆者認(rèn)為，癲癇藥物目標(biāo)劑量的確定需要考慮是否用最小的藥物劑量達(dá)到癲癇無發(fā)作，且患者可以耐受該藥物。例如對(duì)于一個(gè)兒童典型失神癲癇發(fā)作患者，給予丙戊酸治療，常常需要非常小的目標(biāo)藥物劑量即可以達(dá)到無發(fā)作，而此時(shí)如果檢測(cè)血藥濃度低于正常范圍，是不需要增加劑量的。已有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于大多數(shù)青少年肌陣攣癲癇(JME)低劑量的丙戊酸就可以有非常顯著的效果，但是他們的血藥濃度常常低于正常范圍[10]。針對(duì)一些藥物難治性顳葉癲癇，通過逐漸增加卡馬西平的劑量最終控制了癲癇發(fā)作，而此時(shí)如果檢測(cè)血藥濃度提示血藥濃度超出最大值，是否需要給患者減藥呢？如果患者的肝功能腎功能血常規(guī)檢查均正常，且患者服用該劑量卡馬西平?jīng)]有任何不適，筆者認(rèn)為維持超過血藥濃度范圍的劑量對(duì)于該患者是合適的。因此，癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)不是癲癇的治療目標(biāo)，如何做到用最小劑量的抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作才是臨床醫(yī)生需要思考的問題。尤其是對(duì)于第二代抗癲癇藥物，其有效血藥濃度范圍非常大，不同的醫(yī)院采用的檢測(cè)設(shè)備和方法都不盡相同，如何把握其檢測(cè)結(jié)果的可信度值做進(jìn)一步研究。對(duì)于血藥濃度參考范圍較大的抗癲癇藥物，沒有必要每次進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測(cè)，除非出現(xiàn)一些不良反應(yīng)或者女性妊娠期間需要監(jiān)測(cè)血藥濃度[11]。當(dāng)然，適時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)可以幫助醫(yī)生評(píng)估患者服藥的依從性。對(duì)于治療濃度范圍較窄的比如苯妥英鈉，其治療劑量與中毒劑量接近，特別需要注意從最小劑量緩慢加量,可以適時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)[11,12]。因此，任何醫(yī)學(xué)檢查，包括抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)，需科學(xué)的開展，避免檢測(cè)結(jié)果的不正常給患者帶來不必要的擔(dān)心，增加不必要的醫(yī)療費(fèi)用。

3 關(guān)于抗癲癇藥物的撤藥問題

大多數(shù)癲癇患者通過正規(guī)的服用抗癲癇藥物治療達(dá)到無發(fā)作，是可以緩慢減停藥物的，但是何時(shí)開始停藥是一個(gè)復(fù)雜的問題。臨床上存在這樣的情況，10 y服藥未發(fā)作的癲癇患者還在繼續(xù)服藥甚至添加抗癲癇藥物治療，醫(yī)生給予上述處理的依據(jù)是患者腦電圖復(fù)查結(jié)果不正常。通過對(duì)上述患者的就診資料全面復(fù)習(xí)，發(fā)現(xiàn)患者的診斷是伴有中央顳區(qū)棘波發(fā)放的兒童局灶性癲癇，患者5歲開始服藥至15歲一直沒有癲癇發(fā)作，但是腦電圖復(fù)查的結(jié)果中央?yún)^(qū)偶有棘波發(fā)放。腦電圖對(duì)于減?？拱d癇藥物具有一定的意義，但是，腦電圖復(fù)查不正常不是絕對(duì)的不能減停藥物，而且腦電圖異常與癲癇減藥復(fù)發(fā)的關(guān)系缺乏足夠的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)。對(duì)于一些癲癇患兒，已有足夠的研究支持當(dāng)患者達(dá)到無發(fā)作時(shí)，是可以緩慢減停藥物，兒童停藥后癲癇的復(fù)發(fā)概率很低，尤其是伴中央顳棘波發(fā)放的兒童癲癇綜合征、良性嬰兒痙攣、兒童失神癲癇等；對(duì)于West綜合征及無法確定是局灶性還是全面性發(fā)作的癲癇，復(fù)發(fā)主要取決于病因和癲癇綜合征，但至少要有2 y無發(fā)作，尤其是對(duì)那些腦電圖有異常放電或者局灶性發(fā)作的患者。但對(duì)于成人，仍然還沒有足夠的臨床證據(jù)來指導(dǎo)那些無發(fā)作的成人如何進(jìn)行減停藥物，還有那些全面性癲癇綜合征的患者也缺乏足夠的臨床證據(jù)[13]。如青少年肌陣攣癲癇，即使服藥3 y未發(fā)作，復(fù)查腦電圖正常，減停藥物也需特別慎重。

盡管大多數(shù)研究顯示腦電圖異常是預(yù)后的一個(gè)不好因素，但是并沒有足夠的臨床證據(jù)來證明他們之間具有絕對(duì)的相關(guān)性，對(duì)于那些全面性癲癇綜合征比如失神、青少年肌陣攣癲癇，即使患者2～3 y無發(fā)作，EEG異常會(huì)提示高風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)發(fā)率，但對(duì)于那些局灶性癲癇患者伴有局灶性腦電異常并不伴隨臨床上高風(fēng)險(xiǎn)的癲癇復(fù)發(fā)[6,14]。加之對(duì)于腦電圖的解讀，對(duì)于一些特殊的波形，不同的閱圖人會(huì)有不同的看法，這些也是影響到患者減停藥物的因素[14,15]。如何科學(xué)的減?？拱d癇藥物是個(gè)復(fù)雜的問題，因?yàn)樗幬锉旧韺?duì)于患者的認(rèn)知及行為改變也有很大影響，對(duì)無發(fā)作的患者僅僅是因?yàn)槟X電的異常給予加藥需要慎重，科學(xué)的撤藥可以提高患者的生活質(zhì)量。

癲癇的藥物治療看似是個(gè)簡(jiǎn)單問題，但是不恰當(dāng)?shù)膯?dòng)抗癲癇藥物治療、盲目的增加藥物劑量等問題臨床依然存在，如何更好的權(quán)衡利弊，讓患者最大程度受益，是癲癇醫(yī)生需要進(jìn)一步研究的問題。

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