橋本腦病2例報告并文獻復習

程秋飛， 陳煜森， 張志堅

橋本腦病(HE)，又稱激素反應性腦炎[1]，是一種罕見的、以甲狀腺自身抗體升高、持續(xù)性或波動性神經和精神功能異常為特征的疾病。目前該疾病的發(fā)病機制尚未明確，診斷及其治療尚存爭議，且有關HE病例報道不多，其臨床表現又與許多神經系統(tǒng)疾病相似，經常被誤診?，F將我院診治的2例橋本腦病報道如下，并加以文獻復習，通過分析橋本腦病的發(fā)病機制、臨床特點、目前診斷標準、治療情況，以提高對本病的臨床認識。

1 臨床資料

例1，患者，34歲，女性，因“發(fā)作性意識不清20余天”于2016年12月25日入院。患者入院前20余天在干農活時突然出現意識不清，呼之不應，雙目上翻，口吐泡沫，僵硬站立，持續(xù)數分鐘后自行好轉，但仍有意識模糊，約10 h后意識才逐漸清醒，醒后不能回憶，訴頭暈，頭暈為昏沉感，并出現四肢乏力、麻木，胡言亂語，記憶力減退。入院前8 d，上訴癥狀再發(fā)，癥狀過程同前，病程中無肢體抽搐、肌肉酸痛、舌頭咬傷、二便失禁、胸悶、心悸等不適。為求進一步診治，遂來我院就診。既往有“甲狀腺功能減退癥”病史3 y，間斷口服優(yōu)甲樂50 μg/d，2 m后自行停藥，未給予復查甲狀腺功能，病情反復，無癲癇病史；無上呼吸道感染、吸毒、腹瀉等病史，家族史無特殊。體查：T36.3 ℃，Bp113/71 mmHg，R20次/min，P80次/分,心肺腹部無明顯異常，意識清醒，言語斷續(xù)，近期記憶力明顯減退，遠期記憶力正常，定向力、計算力正常。簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分23分，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對光反射靈敏，伸舌居中，雙側舌肌顫抖，無萎縮，四肢肌力和肌張力均正常；深淺感覺正常；雙側指鼻試驗協調準確、閉目難立征陰性，未引出病理征，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：甲狀腺功能及抗甲狀腺抗體：TSH>100 mIU/L，IgAb 295.7 IU/Ml，TPOAb 144.1 IU/ml，FT3、FT4未見明顯異常；風濕4項：抗鏈球菌溶血素(ASO)338.00 IU/ml；腰穿測顱內壓140 mmH2O (1 mmH2O=0.098 kPa)，細菌培養(yǎng)陰性，腦脊液葡萄糖4.67 mmol/L，蛋白、氯化物、腺苷脫氨酶正常，IgG、IgM、IgA正常，腦脊液自身免疫性腦炎抗體系列正常。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)+隱血、免疫4項、糖化血紅蛋白、腫瘤全套、垂體激素(GH、PRL、FSH、LH)、CRP、ESR未見明顯異常。動態(tài)腦電圖：輕度異常。甲狀腺彩超：(1)甲狀腺右側葉下級有大小約0.9 cm×0.6 cm結節(jié)，邊界不清，回聲不均勻，周邊及內部可見多發(fā)砂礫樣狀鈣化，可疑甲狀腺癌；(2)甲狀腺彌漫性病變；(3)雙側葉可見數個高回聲結節(jié)，考慮結節(jié)甲腫。甲狀腺造影：(1)橋本氏甲狀腺炎；(2)甲狀腺右側葉下級有大小約1.2 cm×0.9 cm實性結節(jié)，邊界欠清，內可見大量散在分布微鈣化，不排除甲狀腺癌。甲狀腺CT平掃+增強：(1)雙葉甲狀腺體積增大，大小約為2.9 cm×2.2 cm×5.0 cm(右)、1.7 cm×2.7 cm×5.0 cm(左)，密度不均；(2)雙側上頜竇炎。心電圖、頭部CT、MR未見明顯異常。入院后予德巴金500 mg抗癲癇及對癥治療。入院后第3天患者無明顯誘因出現頭頸部、上肢不自主抖動，幾分鐘后出現四肢抽搐，雙上肢屈曲，雙下肢伸直抽搐，嘔吐白沫，牙關緊閉，呼之不應，立即給予吸氧、吸痰、心電監(jiān)護，并予安定10 mg靜脈推注持續(xù)約3 min后緩解，仍神志不清，約20 min后又出現四肢抽搐，立即加用咪唑安定靜脈微泵注射，魯米那100 mg肌注，發(fā)作得到控制，但出現幻視、幻聽。結合患者甲狀腺功能減退病史、典型的臨床癥狀及輔助檢查，無法用腦血管、顱內感染等其他疾病解釋病情，故臨床診斷為“橋本腦病”；給予甲強龍500 mg qd大劑量沖擊治療，5 d后減量為240 mg qd，直到減量為50 mg qd，改為50 mg潑尼松口服，復查甲狀腺功能6項：TPOAb等指標較前好轉。治療2 w后，患者癲癇再無復發(fā)，頭暈、記憶力較前稍好轉，復查MMSE評分為26分；出院后1 m隨訪，患者已無抽搐、幻視、幻聽、胡言亂語，記憶力較前明顯好轉。

例2，患者，64歲，男性，因“頭暈、頭痛伴反應遲鈍1 m余，加重2 w”于2016年8月31日入院。患者于入院前1 m余洗澡后出現頭暈、頭痛，頭暈為昏沉感，頭痛為脹痛樣，持續(xù)時間約十余分鐘，自覺有雙眼黑蒙，伴耳鳴，不伴耳聾，伴反應遲鈍，懶人少語，無抽搐、不省人事、惡心、嘔吐等不適。發(fā)病后患者至我院就診，診斷為“橋本腦病”，經甲強龍500 mg大劑量沖擊治療后，以上癥狀明顯好轉出院。近2 w來，上述癥狀再發(fā)，反應遲鈍的程度較前加重，并出現四肢不自主抽動。既往無甲狀腺功能異常病史，無癲癇病史，無上呼吸道感染、吸毒、腹瀉等病史，家族史無特殊。體查：T36.5 ℃，Bp129/73 mmHg，R20次/分，P86次/分,心肺腹部無明顯異常，意識清醒，言語不清，吐詞困難，記憶力及計算力明顯減退,定向力及判斷力無明顯障礙，簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分19分，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對光反射靈敏，四肢肌力和肌張力均正常；深淺感覺正常；雙側指鼻試驗協調準確、閉目難立征陰性，未引出病理征，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：甲狀腺功能及抗甲狀腺抗體：TSH5.61 mIU/L，IgAb 279.0 IU/Ml，TPOAb 155.5 IU/ml，FT3、FT4未見明顯異常；抗核抗體系列、風濕4項、生化36項、促腎上腺皮質激素未見明顯異常；腰穿測顱內壓130 mmH2O (1 mmH2O=0.098 kPa)，細菌培養(yǎng)陰性，腦脊液微量總蛋白915，細胞總數35000×106/L,白細胞40×106/L，葡萄糖、氯化物、腺苷脫氨酶正常，IgG、IgM、IgA正常，腦脊液自身免疫性腦炎抗體系列正常。頭部磁共振平掃+增強+MRS：(1)右側側腦室前角旁白質及放射冠區(qū)陳舊性腦梗死；(2)老年性腦萎縮；(3)頭部MRS未見明顯異常。因患者家屬拒絕，未能行腦電圖及甲狀腺彩超等檢查。結合患者臨床癥狀、體征及輔助檢查，無法用腦血管、顱內感染等其他疾病解釋病情，考慮診斷為“橋本腦病”，給予甲強龍500 mg qd大劑量沖擊治療，5 d后減量為240 mg qd，直到減量為50 mg qd，改為50 mg潑尼松口服，治療第3天患者癥狀明顯好轉，繼續(xù)口服強的松治療，并逐漸減量為小劑量強的松10 mg/d維持治療。出院后5個月隨訪，患者反應遲鈍、記憶力較前好轉，無頭暈、頭痛、抽搐等癥狀。

2 討 論

橋本腦病是一種以復發(fā)-緩解或進展性的神經精神癥狀、血清甲狀腺抗體滴度升高及對糖皮質激素治療反應良好為特征的綜合征。本病最早是由英國學者Brain等[2]于1966年首次報道，發(fā)病率僅2.1/10萬人[3]，平均發(fā)病年齡45～55歲[4]，男女比例約為1∶49[5]。

橋本腦病的發(fā)病機制尚未清楚，主要有以下觀點，一種觀點示該病是自身免疫介導的中樞神經系統(tǒng)血管炎[6]，即自身免疫機制介導的血管炎引起的微血管破壞，導致腦水腫或者腦部血流低灌注，可累及腦干及皮質，從而出現局灶性神經功能缺失或昏迷等臨床癥狀;另一種觀點為抗神經元自身抗體學說[7]。另外，有學者認為橋本腦病與脫髓鞘相關，血管床內皮細胞完整性的破壞也是導致橋本腦病患者腦脊液蛋白水平、細胞數升高的原因[8]。

HE患者甲狀腺功能多正常，也可表現為甲低，甚至甲亢，約17%～20%患者為甲減，23%～35%患者為亞臨床甲減，7%患者為甲亢，18%～45%患者為甲功能正常[9]?？辜谞钕倏贵w升高，以血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體升高為主，抗甲狀腺球蛋白抗體亦升高，但抗體高低與疾病的嚴重程度無相關性。

橋本腦病的臨床表現多樣，主要有兩種類型：(1)一種為以卒中樣發(fā)作為表現的血管炎型，表現為震顫、共濟失調、失語、肌陣攣、癲癇，一般僅有輕度的認知功能障礙；(2)另一種為以癡呆、精神癥狀為特征的緩慢進展型，起病隱匿，以進行性癡呆、幻覺妄想、記憶減退、注意力不集中、定向障礙、行為異常為主要特點[10,11]。Ferracci等[12]對121例橋本腦病的分析研究表明，最常見的癥狀為癲癇(52%)、意識混亂(43%)、肌陣攣(37%)、認知功能受損(36%)和波動性意識障礙(36%)，這些癥狀可單獨存在，也可相互疊加。

目前尚未有統(tǒng)一的診斷標準，臨床上多數采用Peschen-Rosin等人提出的診斷標準。Peschen-Rosin等人提出對于難以解釋的反復發(fā)作的肌陣攣、癲癇大發(fā)作，神經或心理精神異常且至少有下列5項中的3點可診斷為橋本腦病[13]：(1)腦電圖異常；(2)甲狀腺自身抗體水平升高；(3)腦脊液蛋白升高或出現寡克隆帶；(4)糖皮質激素治療反應良好；(5)不明原因的頭部MRI異常。CT及MRI檢查大多為正常，也可有非特異性皮質和(或)皮質下改變，其異常可隨臨床癥狀的緩解而消失。本報道中，例1患者是以發(fā)作性意識障礙、四肢抽搐、記憶力減退為主要臨床癥狀；例2患者以反應遲鈍、言語不清為主要臨床癥狀。入院后根據腰穿CSF檢查及影像學檢查均排除了感染性疾病、腦血管病及占位性病變，且血清中抗甲狀腺抗體明顯均高于正常，均表現為亞臨床甲狀腺功能減退癥，對激素治療反應都良好。除此以外，例1患者的甲狀腺彩超及甲狀腺造影顯示甲狀腺右側葉下級結節(jié)及動態(tài)腦電圖提示輕度異常;例2患者腦脊液蛋白升高及頭部磁共振平掃+增強提示右側側腦室前角旁白質及放射冠區(qū)陳舊性腦梗死。以上均符合Peschen-Rosin等提出的診斷標準，故橋本腦病的診斷成立。

橋本腦病是一種自身免疫性疾病，治療主要是以糖皮質激素為主的免疫調節(jié)治療[14]。絕大多數橋本腦病患者糖皮質激素治療有效，越早應用效果越明顯，但對于激素使用的劑量及療程目前尚未有統(tǒng)一的標準。對于激素反應差的患者，可聯合使用細胞毒藥物、利妥昔單抗或周期性輸注免疫球蛋白治療。本例給予大劑量的甲強龍沖擊治療后，患者的癥狀明顯好轉，可進一步支持橋本腦病對激素治療效果明顯的觀點。目前橋本腦病仍為臨床中的較少見的疾病，大多數年輕醫(yī)生對該病認識尚淺，加之橋本腦病的臨床表現缺乏特異性及診斷標準尚存爭議，故容易被誤診或漏診。本報道提示的目的是為了讓年輕醫(yī)師對橋本腦病有充分的認識，增強臨床思維。因此，對于臨床上治療效果不佳的癲癇、意識障礙或不明原因的癡呆、震顫、多發(fā)性硬化、卒中發(fā)作等，要想到HE的可能性，應及時查抗甲狀腺抗體及腦電圖等檢查，并排除與之相關的疾病如腦炎、多發(fā)性硬化等，以明確診斷，及早予以糖皮質激素等治療，改善預后。

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