線粒體自噬在心肌缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展

王凱，夏中元

線粒體自噬在心肌缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展

王凱1，夏中元1

自噬是指細(xì)胞吞噬自身的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器并降解，以實現(xiàn)細(xì)胞本身代謝的需要和某些細(xì)胞器的更新。線粒體自噬是指細(xì)胞通過自噬機(jī)制來清除受損或不需要的線粒體。線粒體是真核生物進(jìn)行能量代謝的重要場所，并且參與細(xì)胞分化、細(xì)胞信息傳遞和細(xì)胞凋亡等過程。近年來研究表明，自噬特別是線粒體自噬被認(rèn)為在缺血性心臟疾病中起著重要作用[1]，線粒體自噬具有保護(hù)因心肌缺血引起心肌細(xì)胞死亡的作用[2]。線粒體自噬的調(diào)控機(jī)制錯綜復(fù)雜，但經(jīng)過多年研究發(fā)現(xiàn)，其調(diào)節(jié)主要與PTEN誘導(dǎo)假定激酶1（PINK1）/Parkin、BNIP3/NIX、FUNDC1等信號通路明顯相關(guān)，本文就線粒體自噬在心肌缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并討論線粒體自噬的調(diào)控機(jī)制。

1 自噬與心肌缺血再灌注損傷

自噬發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)并具有重要的生理功能，如降解異常折疊的蛋白質(zhì)、參與氧化應(yīng)激和缺血再灌注等過程[3-5]。研究表明，在心肌缺血過程中，自噬水平明顯升高[6]，通過形成自噬小體，與溶酶體結(jié)合形成自噬溶酶體進(jìn)而降解自噬小體的內(nèi)容物，以實現(xiàn)能量代謝的需要和某些細(xì)胞器的更新。在心肌缺血再灌注階段雷帕霉素靶體蛋白（mTOR）和AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）在自噬中起重要作用，AMPK促進(jìn)自噬過程而mTOR抑制自噬過程，使用AMPK激動劑和mTOR抑制劑能通過誘導(dǎo)自噬來保護(hù)缺血后的心肌細(xì)胞[7]，肝激酶B1（LKB1）、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶β（CaMKKβ）、轉(zhuǎn)化生長因子β活化的激酶1（TAK1）是AMPK的上游激酶[8,9]，在AMP或ADP水平升高或胞漿中鈣離子水平升高等情況下激活A(yù)MPK，活化AMPK負(fù)性調(diào)節(jié)mTOR，可直接或經(jīng)mTOR間接磷酸化ULK1激活自噬[10,11]。此外有研究表明，心肌缺血再灌注過程中會激活過度的自噬，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞死亡，抑制心肌缺血再灌注過程中過度的自噬會減輕心肌細(xì)胞壞死[12]。

2 線粒體自噬與心肌缺血再灌注損傷

心肌細(xì)胞中富含線粒體，線粒體與心肌缺血再灌注過程密切相關(guān)，缺血再灌注可誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生，主要涉及到Parkin和BNIP3的變化。H9c2心肌細(xì)胞經(jīng)缺氧復(fù)氧處理后，線粒體內(nèi)PINK1和Parkin水平下降，自噬水平下降[13]，Parkin的缺乏會加劇心臟損傷和減少心肌梗死存活率[14]。在H9c2細(xì)胞中，WDR26（G_β類似蛋白）能夠增加線粒體膜電位從而增加Parkin轉(zhuǎn)移到線粒體，在Parkin 轉(zhuǎn)移到線粒體后，增加線粒體蛋白的泛素化，促進(jìn)自噬[15]。細(xì)胞缺氧時BNIP3表達(dá)升高[16]，在心肌缺血再灌注損傷過程中，BNIP3可引起線粒體通透性改變，誘導(dǎo)自噬小體的聚集及溶酶體的消耗，促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生[17]。

3 線粒體自噬的調(diào)控通路

線粒體自噬與心肌缺血再灌注損傷密切相關(guān)，線粒體自噬的調(diào)控有多條信號同路的參與，目前研究熱點(diǎn)主要集中在PINK1/Parkin、BNIP3/NIX、FUNDC1通路。

3.1 PINK1/Parkin 真核細(xì)胞內(nèi)線粒體自噬調(diào)控機(jī)制是目前線粒體自噬領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞能量和氧代謝紊亂、線粒體膜電位變化、細(xì)胞內(nèi)活性氧增多、Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡等，引起線粒體損傷或功能障礙的因素均可以誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生。目前研究較深入的調(diào)節(jié)線粒體自噬的途徑是PINK1/Parkin通路，且該信號通路依賴泛素的參與[18]。

3.1.1 PINK1/Parkin介導(dǎo)線粒體自噬過程 PINK1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要存在于線粒體外膜。Parkin是一種E3泛素酶，主要存在于細(xì)胞漿中。線粒體功能正常時，PINK1通過線粒體膜上的轉(zhuǎn)位酶轉(zhuǎn)移到線粒體內(nèi)膜降解。當(dāng)線粒體受損時，PINK1轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，聚集于線粒體外膜。此時PINK1會改變泛素分子，改變的泛素隨后會招募Parkin到線粒體，然后E3泛素鏈接酶被激活，通過泛素化底物以激活線粒體自噬[19]。Lazarou等[20]認(rèn)為聚集在線粒體外膜的PINK1通過招募NDP52（核點(diǎn)蛋白質(zhì)52）與視神經(jīng)病變誘導(dǎo)蛋白（optineurin）可直接激活線粒體自噬過程，而NDP52與optineurin通過招募自噬因子ULK1、DFCP 1和WIPI1來標(biāo)記需要降解的線粒體。

當(dāng)泛素出現(xiàn)在線粒體外膜時將會招募受體蛋白，如NBR1和P62。這些受體蛋白含有UBA（泛素相關(guān)）域和LIR（LC3相互作用域）序列，可同時結(jié)合配體到泛素標(biāo)記線粒體和自噬小體，使受損線粒體被自噬泡和自噬小體降解[20]。

3.1.2 PINK1/Parkin介導(dǎo)線粒體自噬過程的調(diào)節(jié) 在PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬過程中，抗凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)分子、促凋亡蛋白BH3相關(guān)分子調(diào)節(jié)Parkin向線粒體轉(zhuǎn)移；泛素特異性蛋白酶（USP）能夠調(diào)節(jié)泛素化過程；P62、組蛋白脫乙酰基輔酶6（HDAC6）、optineurin和NDP52是作為線粒體自噬受體調(diào)節(jié)線粒體自噬過程。

抗凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)分子（Bcl-XL，Mcl-1和Bcl-W）以Beclin依賴的方式抑制招募Parkin到線粒體膜[19]。Bcl-XL、Mcl-1和Bcl-W與Parkin直接相互作用，阻止Parkin和PINK1的相互作用，從而阻止線粒體蛋白的泛素化。促凋亡BH3蛋白Puma、Noxa、 Bim和Bad能促進(jìn)Parkin轉(zhuǎn)移到線粒體，通過減少Parkin和上述的Bcl-2相關(guān)分子的相互作用，達(dá)到減少招募Parkin到線粒體的作用[19]。Parkin介導(dǎo)的線粒體外膜蛋白（OMM）泛素化，可以招募泛素和LC3結(jié)合接頭蛋白P62，并誘導(dǎo)線粒體自噬[21]。招募和活化Parkin依賴PINK1的磷酸化，同時也磷酸化單個泛素和泛素鏈[22]。

線粒體膜蛋白去泛素化、USP30和USP15能負(fù)性調(diào)節(jié)Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬[23,24]。 具有E3泛素連接酶功能的Parkin和具有去泛素化酶功能的USP30能夠平衡調(diào)節(jié)線粒體自噬過程。線粒體損傷能夠刺激Parkin將lys6，lys11和lys63泛素鏈連接到線粒體上，而USP30能夠通過其去泛素化酶功能移除線粒體上的lys6-和lys11-泛素鏈，利用質(zhì)譜技術(shù)，發(fā)現(xiàn)重組USP30會優(yōu)先移除完整線粒體上的lys-6和lys11-泛素鏈，抵消Parkin調(diào)節(jié)的泛素鏈形成過程[23]。然而USP8只能選擇性的去泛素化[25]。PARK2（Parkin）主要以K6偶聯(lián)泛素結(jié)合物的形式存在。PARK2與去泛素化酶USP8相互作用，優(yōu)先清除K6連接物，從而調(diào)節(jié)PARK2的活性和功能，并且K6偶聯(lián)泛素結(jié)合物和USP8介導(dǎo)的去泛素化可以調(diào)節(jié)PARK2[26]。然而，其中一個去泛素化復(fù)合體（Ubp3-Bre5）可抑制線粒體自噬，卻能促進(jìn)其他形式的自噬[27]。

Lee等[28]認(rèn)為，P62和組蛋白脫乙?；o酶6（HDAC6）可能是線粒體自噬的重要受體。根據(jù)Parkin介導(dǎo)的泛素化，P62和HDAC6結(jié)合泛素使得受損的線粒體沿著微管到核周位點(diǎn)降解。Narendra等[29]認(rèn)為，P62不僅對于線粒體自噬具有重要作用，且對于線粒體的聚集是必不可少的。在Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬過程中，CHDH（膽堿脫氫酶）可以招募P62和LC3到受損的線粒體,并與P62相互作用刺激線粒體自噬[30]。Lazaou等[20]最近證實，optineurin和NDP52對于線粒體自噬是必需的。海拉細(xì)胞被分別敲除五種不同的自噬受體，包括optineurin、NDP52、P62、TAX1BP和NBR1，接著引入不同的受體研究他們在線粒體自噬中的作用。optineurin和NDP52單個敲除并沒有影響線粒體自噬，然而當(dāng)二者都被敲除的時候?qū)柚咕€粒體的降解，表明optineurin和NDP52是最基本的受體。

3.2 BNIP3/NIX BNIP3和NIX（BNIP3L）是一種同源蛋白，均定位于線粒體，均含有LIR基序，可與LIR結(jié)合作為自噬受體誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生。但是，在線粒體自噬過程中BNIP3和NIX的表現(xiàn)略有不同，BNIP3在缺氧期間調(diào)節(jié)線粒體自噬，而NIX調(diào)節(jié)紅細(xì)胞譜系成熟時線粒體的自噬過程[31]。當(dāng)細(xì)胞處于惡劣的環(huán)境下時BNIP3可誘導(dǎo)過度線粒體自噬，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而NIX并不能誘導(dǎo)過度的線粒體自噬[32]。

BNIP3是HIF1α（缺氧誘導(dǎo)因子1α）的靶基因，受缺氧誘導(dǎo)但同時也受RB1-E2F1，TP53，F(xiàn)OXO3，NFKB/NF-κB和其他腫瘤相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，線粒體外膜的BNIP3 LIR和自噬體膜上經(jīng)處理過的LC3相互作用促進(jìn)線粒體的自噬[33]。通過與LIR相鄰的絲氨酸殘基磷酸化來調(diào)節(jié)BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬的活性[34]。DCT-1是秀麗隱桿線蟲中與哺乳動物BNIP3和BNIP3L/NIX同源的物質(zhì)，能在壓力應(yīng)激下介導(dǎo)線粒體自噬促進(jìn)長壽。DCT-1作用于PINK-1-PDR-1/Parkin途徑的下游，并且其在自噬誘導(dǎo)條件下泛素化以介導(dǎo)清除損傷的線粒體[35]。BNIP3 LIR的17和24位絲氨酸殘基磷酸化能特異性的促進(jìn)LC3B和GATE-16的結(jié)合，17位絲氨酸磷酸化是LC3B和GATE-16結(jié)合的先決條件，而24位絲氨酸的磷酸化進(jìn)一步增加對LC3B和GATE-16的親和力。

與BNIP3類似，NIX（BNIP3L）含有SWxxL LIR基序，其LIR的活性受絲氨酸磷酸化調(diào)節(jié)[36]。NIX的功能是作為一個配體蛋白和招募LC3或者γ-氨基丁酸受體相關(guān)蛋白，通過它的N末端的LIR（LC3相互作用域）來引起線粒體的損傷。Zhang等[37]研究發(fā)現(xiàn)，正常情況下BNIP3在紅細(xì)胞系統(tǒng)中并不表達(dá)，但在BNIP3L（NIX）敲除的小鼠網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟過程中，BNIP3有效促進(jìn)網(wǎng)織紅細(xì)胞內(nèi)線粒體的清除，表明BNIP3和NIX存在功能冗余。

3.3 FUNDC1 定位于線粒體外膜的FUNDC1含有三個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個N末端的LIR基序，用于結(jié)合LC3和GABARAP蛋白（γ-氨基丁酸受體相關(guān)蛋白）[38]。在正常情況下FUNDC1能穩(wěn)定存在于線粒體外膜而不介導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生。當(dāng)線粒體受損或功能障礙時，通過抑制SRC激酶,使FUNDC1 LIR的18位酪氨酸和酪蛋白激酶2（CK2）13位絲氨酸去磷酸化激活FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬[38,39]。FUNDC1的18位酪氨酸磷酸化是線粒體自噬的分子開關(guān)[40]。

在缺氧或者線粒體解偶聯(lián)時，PGAM5使FUNDC1的CK2第13位磷酸化的絲氨酸去磷酸化以激活LC3并結(jié)合[39]。FUNDC1-LC3相互作用受到致癌的SRC1激酶活化的調(diào)節(jié)，使得FUNDC1 LIR在18位磷酸化[41]。Bcl-XL拮抗PGAM5介導(dǎo)的FUNDC1的去磷酸化，從而防止LC3結(jié)合[42]。表明在FUNDC1系統(tǒng)，抗凋亡信號拮抗線粒體自噬反應(yīng)[36]。此外，F(xiàn)UNDC1通過DNM1L/DRP1（線粒體動力相關(guān)蛋白-1）和OPA1（視神經(jīng)萎縮癥蛋白）協(xié)調(diào)線粒體的分裂或融合以及線粒體自噬。線粒體受到應(yīng)激時，將會導(dǎo)致FUNDC1-OPA1復(fù)合物的分解，同時提高DNM1L招募到線粒體，參與線粒體自噬過程[43]。

4 其他

Hirota等[44]認(rèn)為，在哺乳動物細(xì)胞中，線粒體自噬主要是通過一條可替代途徑發(fā)生，這條途徑需要絲裂原活化蛋白激酶MAPK1和MAPK14信號通路而并非PINK1/Parkin，但是目前對于該信號通路在線粒體自噬中的研究較少，僅有研究表明MAPK14與酵母中的Hog1同源，并且Hog1參與線粒體自噬過程。所以MAPK1和MAPK14在線粒體自噬過程中的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語

線粒體自噬與心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，同時線粒體自噬受多種因素的調(diào)控，在正常情況下細(xì)胞通過自噬來清除受損或功能障礙的線粒體。但是，當(dāng)線粒體自噬過程受阻或過度的自噬時會導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此，探究心肌缺血再灌注損傷過程中線粒體自噬及其調(diào)控機(jī)制有助于掌握線粒體自噬與心肌缺血再灌注損傷及各種疾病的關(guān)系，為臨床治療提供新的思路。

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R542.2

A

1674-4055(2017)10-1266-03

1430060 武漢,武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科

夏中元,E-mail：xiazhongyuan2005@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.10.36

本文編輯：阮燕萍