曲坦類(lèi)藥物對(duì)兒童和青少年偏頭痛有效性及安全性的Meta分析

王雅潔，李 力，史 明，石亞軍，趙 鋼

(第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,西安 710032;*通訊作者,E-mail:zhaogang@fmmu.edu.cn)

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曲坦類(lèi)藥物對(duì)兒童和青少年偏頭痛有效性及安全性的Meta分析

王雅潔，李 力，史 明，石亞軍，趙 鋼*

(第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,西安 710032;*通訊作者,E-mail:zhaogang@fmmu.edu.cn)

目的 評(píng)估曲坦藥物治療兒童和青少年偏頭痛的效能及副作用。 方法 檢索1996-01～2016-10期間EMBASE、Cochrane Library databases、PubMed、Springerlink,2010-01～2016-10維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)關(guān)于兒童和青少年偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),用改良后的Jadad量表進(jìn)行評(píng)價(jià)并提取資料,然后運(yùn)用Review Manager5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。 結(jié)果 最終納入12篇文獻(xiàn),Meta結(jié)果顯示,與安慰劑相比,舒馬曲坦治療青少年偏頭痛2 h頭痛緩解率(OR=1.49,95%CI 1.25-1.77,P<0.000 01)、2 h頭痛消失率(OR=1.48,95%CI 1.20-1.83,P=0.000 2)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而利扎曲坦、佐米曲坦2 h頭痛緩解率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 三類(lèi)曲坦藥物的安全性均較好,但舒馬曲坦對(duì)治療青少年偏頭痛療效肯定,利扎曲坦、佐米曲坦有一定安慰劑效應(yīng)。

偏頭痛； 曲坦類(lèi)； 舒馬曲坦； 利扎曲坦； 佐米曲坦； 青少年； 兒童

偏頭痛是一組反復(fù)發(fā)作的頭痛疾患,可有家族史[1],頭痛發(fā)作時(shí)以單側(cè)搏動(dòng)性頭痛為特征,可伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀[2]。該病發(fā)病率高、致殘率較高、疾病負(fù)擔(dān)重[3],近年來(lái)受到研究者的廣泛關(guān)注。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn),在兒童和青少年中,偏頭痛的發(fā)病率逐年上升,且隨年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸增高[4],已成為困擾兒童和青少年的主要問(wèn)題之一。由于青少年正處于學(xué)業(yè)、身心發(fā)育的關(guān)鍵階段,不規(guī)范、不合理的治療將會(huì)給學(xué)業(yè)、成長(zhǎng)帶來(lái)巨大影響,因此兒童和青少年偏頭痛的治療是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。

曲坦類(lèi)藥物為高選擇性5-HT受體激動(dòng)劑,自1991年舒馬曲坦問(wèn)世以來(lái),該類(lèi)藥物已成為偏頭痛急性期治療的首選藥物。許多臨床試驗(yàn),比如:Mary等[5]開(kāi)展的交叉對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)該類(lèi)藥物在臨床上治療偏頭痛的可靠療效。2015版美國(guó)成人偏頭痛急性期藥物治療指南也推薦曲坦類(lèi)為A級(jí)證據(jù)[6]。但這些證據(jù)均來(lái)源于成人,而有關(guān)曲坦類(lèi)藥物治療兒童和青少年偏頭痛的證據(jù)不充分。因此,本研究匯總相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)曲坦類(lèi)藥物治療兒童和青少年偏頭痛的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

①以“triptan”、“migraine”、“children”、“adolescent”等為檢索關(guān)鍵詞,檢索1996-01～2016-10的英文數(shù)據(jù)庫(kù):EMBASE、Cochrane Library databases、PubMed、Springerlink;檢索策略:All Fields=migraine AND triptan AND (children OR adolescent),所有的檢索關(guān)鍵詞均包括同義詞、全部樹(shù)、全部副主題詞;②以“青少年偏頭痛”、“兒童偏頭痛”、“治療”為檢索關(guān)鍵詞,檢索2010-01～2016-10中文數(shù)據(jù)庫(kù):維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CQVIP)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫(kù)(CMCI);檢索策略:全文=(青少年偏頭痛)AND(治療)、(兒童偏頭痛)AND(治療),所有的檢索關(guān)鍵詞均包括同義詞、全部樹(shù)、全部副主題詞。通過(guò)已檢索的研究、綜述及會(huì)議報(bào)道的參考文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充檢索。語(yǔ)言限于英文和中文。檢索文獻(xiàn)均為已發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究,試驗(yàn)組單獨(dú)使用曲坦類(lèi)藥物;②研究中試驗(yàn)對(duì)象符合國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)(IHS)制定的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn),且年齡小于18歲;③試驗(yàn)資料完整,樣本量確切,研究對(duì)象的組間資料具有可比性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①排除重復(fù)性論文;②排除與本研究指標(biāo)評(píng)價(jià)不具可比性的論文;③排除低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用改良后Jadad量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:①隨機(jī)序列的產(chǎn)生;②隨機(jī)化隱藏;③盲法;④撤出與退出[7]。總分7分,1-3分為低質(zhì)量,4-7分為高質(zhì)量。

1.5 數(shù)據(jù)提取

由兩位研究者采用盲法獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)選擇和資料提取,對(duì)不一致的文獻(xiàn)復(fù)核并討論達(dá)成一致。

1.6 指標(biāo)評(píng)價(jià)

①療效評(píng)價(jià)指標(biāo):給藥后2 h的頭痛緩解率和消失率,在所有文獻(xiàn)中標(biāo)準(zhǔn)均統(tǒng)一;2 h頭痛消失是指在治療后2 h,頭痛完全緩解;2 h頭痛緩解是指在治療后2 h,頭痛程度由中、重度變?yōu)檩p度或完全緩解;頭痛程度采用數(shù)字評(píng)價(jià)量表評(píng)定。②副作用:出現(xiàn)至少一種癥狀,發(fā)生至少一次不良事件。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)使用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,各試驗(yàn)間的異質(zhì)性采用Mantel-Haenszel χ2檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。當(dāng)I2<50%時(shí),視為無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;當(dāng)I2≥50%時(shí),視為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。根據(jù)整合后的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果繪制森林圖,以顯示研究結(jié)論。對(duì)于異質(zhì)性較大的結(jié)果采用逐篇剔除法進(jìn)行分析,探討異質(zhì)性可能來(lái)源。若文獻(xiàn)篇數(shù)≥5,采用Egger法逐層遞進(jìn)分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照關(guān)鍵詞,初步檢索到文獻(xiàn)366篇。按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn),最終納入12篇英文文獻(xiàn),見(jiàn)圖1。所有納入文獻(xiàn)與醫(yī)藥廠商之間均無(wú)利益相關(guān)。

圖1 文獻(xiàn)檢索篩選流程Figure 1 Flow diagram for systematic review

2.2 納入RCT研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終共納入12篇文獻(xiàn),包含舒馬曲坦(n=6)、利扎曲坦(n=3)、佐米曲坦(n=3)三種試驗(yàn)藥物。對(duì)RCT中兩組患者的性別構(gòu)成比、年齡、偏頭痛嚴(yán)重程度等資料組間均進(jìn)行對(duì)比,RCT研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 RCT研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

Table 1 Basic features and methodology evaluation of searched RCTs

作者發(fā)表年份年齡(歲)藥物 例數(shù)副反應(yīng)(%)組間資料隨機(jī)方法分配隱藏盲法Jadad評(píng)分Ahonen等[8]20048-17舒馬曲坦20mg,安慰劑8383398均衡隨機(jī)編碼表藥房控制雙盲6H?m?l?inen等[9]19978-17舒馬曲坦20mg,安慰劑2323--均衡隨機(jī)編碼表不清楚雙盲4Mitsue等[10]201410-17 舒馬曲坦25mg,舒馬曲坦50mg,安慰劑334170454均衡計(jì)算機(jī)隨機(jī)序列編號(hào)雙盲6Ueberall等[11]19996-10舒馬曲坦20mg,安慰劑14142114均衡不清楚不清楚雙盲4Winner等[12]200012-17 舒馬曲坦5mg,舒馬曲坦10mg,舒馬曲坦20mg,安慰劑12813311813143434340均衡不清楚不清楚雙盲4Winner等[13]200612-17 舒馬曲坦5mg,舒馬曲坦20mg,安慰劑24723624226338均衡計(jì)算機(jī)隨機(jī)不透明信封雙盲7Tony等[14]20126-17利扎曲坦5/10mg,安慰劑38238822.921.9均衡計(jì)算機(jī)隨機(jī)不清楚雙盲5Visser等[15]200412-17 利扎曲坦5mg,安慰劑23324020.116.5均衡不清楚未使用雙盲4Winner等[16]200212-17 利扎曲坦5mg,安慰劑14814122.123.8均衡不清楚未使用雙盲4David等[17]200612-17 佐米曲坦2.5mg,佐米曲坦5mg,佐米曲坦10mg,安慰劑17117117917529264413均衡隨機(jī)編碼表序列編號(hào)雙盲7Evers等[18]20066-18佐米曲坦2.5mg,安慰劑29293413均衡不清楚不清楚雙盲4Winner等[19]201612-17 佐米曲坦2.5mg,佐米曲坦5mg,安慰劑8122925311.125.5 9.9均衡計(jì)算機(jī)隨機(jī)不清楚雙盲6

2.3 療效評(píng)價(jià)

2.3.1 舒馬曲坦 納入6篇文獻(xiàn),對(duì)于給藥后2 h頭痛緩解率(P=0.14>0.05,I2=33%<50%)、2 h頭痛消失率(P=0.06>0.05,I2=47%<50%)指標(biāo),各研究間具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果顯示:舒馬曲坦與安慰劑相比,給藥后2 h頭痛緩解率(OR=1.49,95%CI 1.25-1.77,P<0.000 01)、2 h頭痛消失率(OR=1.48,95%CI 1.20-1.83,P=0.000 2)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)圖2,3),表明舒馬曲坦對(duì)青少年偏頭痛的急性治療是有效的。

經(jīng)Egger偏倚分析,2 h頭痛緩解率P=0.452(P>0.05),95%CI(-0.828)-1.690;2 h頭痛消失率P=0.520(P>0.05),95%CI(-1.655)-2.984,均提示不存在明顯發(fā)表偏倚。

2.3.2 利扎曲坦 納入3篇文獻(xiàn),對(duì)于給藥后2 h頭痛緩解率(P=0.34>0.05,I2=7%<50%)、2 h頭痛消失率(P=0.73>0.05,I2=0%<50%)指標(biāo),各研究間具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果顯示:利扎曲坦與安慰劑相比,給藥后2 h頭痛緩解率(OR=1.20,95%CI 0.98-1.47,P=0.08)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,2 h頭痛消失率(OR=1.44,95%CI 1.16-1.79,P=0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)圖4,5),表明利扎曲坦治療青少年偏頭痛可能是有效的,但存在一定的安慰劑效應(yīng)。

圖2 舒馬曲坦與安慰劑2 h頭痛緩解率比較Figure 2 Comparison of 2 h pain relief rate between sumatriptan and placebo

圖3 舒馬曲坦與安慰劑2 h頭痛消失率比較Figure 3 Comparison of 2 h pain-free rate between sumatriptan and placebo

圖4 利扎曲坦與安慰劑2 h頭痛緩解率比較Figure 4 Comparison of 2 h pain relief rate between rizatriptan and placebo

圖5 利扎曲坦與安慰劑2 h頭痛消失率比較Figure 5 Comparison of 2 h pain-free rate between rizatriptan and placebo

2.3.3 佐米曲坦 納入3篇文獻(xiàn),對(duì)于給藥后2 h頭痛緩解率(P=0.009<0.05,I2=68%>50%)、2 h頭痛消失率(P=0.04<0.05,I2=58%>50%)指標(biāo),各研究間具有異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果顯示:佐米曲坦與安慰劑相比,給藥后2 h頭痛緩解率(OR=1.23,95%CI 0.87-1.73,P=0.24)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,給藥后2 h頭痛消失率(OR=1.55,95%CI 1.07-2.24,P=0.02)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)圖6,7),表明佐米曲坦治療青少年偏頭痛可能是有效的,存在一定的安慰劑效應(yīng)。

對(duì)兩個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)而言,佐米曲坦各研究間的異質(zhì)性較大,采用逐篇剔除法進(jìn)行分析。逐篇剔除入選的每一項(xiàng)研究,剔除后的I2、異質(zhì)性檢驗(yàn)的P值、效應(yīng)尺度P值性質(zhì)及森林圖最終的結(jié)果均未發(fā)生改變,表明綜合分析的評(píng)價(jià)結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定可靠。

圖6 佐米曲坦與安慰劑2 h緩解率比較Figure 6 Comparison of 2 h pain relief rate between zolmitriptan and placebo

圖7 佐米曲坦與安慰劑2 h消失率比較Figure 7 Comparison of 2 h pain-free rate between zolmitriptan and placebo

2.4 副作用評(píng)價(jià)

共12篇文獻(xiàn),所有結(jié)果均顯示各種劑型及劑量的曲坦藥物對(duì)治療兒童和青少年偏頭痛均有好的耐受性,無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。其中有關(guān)舒馬曲坦的6篇文獻(xiàn)所報(bào)道的副反應(yīng)發(fā)生率差異大,為4%-43%。對(duì)12篇文獻(xiàn)報(bào)道的副反應(yīng)作統(tǒng)計(jì),最常見(jiàn)的副反應(yīng)有:頭暈、嗜睡、惡心、感覺(jué)異常、無(wú)力、口干。3篇[8,10,13]關(guān)于舒馬曲坦的文獻(xiàn)表明,副反應(yīng)的發(fā)生與年齡、體重、性別無(wú)關(guān)。2篇[8,13]關(guān)于舒馬曲坦的文獻(xiàn)與1篇[19]關(guān)于佐米曲坦的文獻(xiàn)均報(bào)道鼻噴劑最常見(jiàn)的副反應(yīng)是味覺(jué)障礙?？傮w來(lái)看,曲坦類(lèi)藥物治療青少年偏頭痛的安全性較好。

3 討論

偏頭痛是臨床常見(jiàn)的神經(jīng)血管性疾病,腦內(nèi)5-HT能神經(jīng)元功能紊亂觸發(fā)頭痛發(fā)作。發(fā)作期血中5-HT濃度急劇下降,使5-HT收縮血管作用逐漸減弱或消失,導(dǎo)致血管擴(kuò)張性頭痛。曲坦類(lèi)藥物屬于高選擇性5-HT受體激動(dòng)劑,通過(guò)5-HT1B或5-HT1D受體,從多種機(jī)制改善大腦血管的收縮障礙,從而有效治療偏頭痛,成為成人偏頭痛急性期治療的首選藥物。與成人偏頭痛相比,兒童和青少年偏頭痛有以下的特點(diǎn):頭痛發(fā)作時(shí)間短,通常2-3 h,少數(shù)兒童和青少年患者頭痛持續(xù)時(shí)間僅數(shù)十分鐘;頭痛多為雙側(cè);多數(shù)有家族史。雖然曲坦類(lèi)藥物治療成人偏頭痛的療效非常確切,但有關(guān)兒童和青少年偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)卻表明,這類(lèi)藥物存在一定的安慰劑效應(yīng)。有學(xué)者認(rèn)為,兒童偏頭痛發(fā)作的持續(xù)時(shí)間短是高安慰劑反應(yīng)的原因之一。

本研究通過(guò)對(duì)入選的RCT匯總得出結(jié)論:所有結(jié)果均顯示曲坦類(lèi)藥物治療兒童和青少年偏頭痛的安全性好。舒馬曲坦治療青少年偏頭痛的療效肯定,但副反應(yīng)的發(fā)生率差異大,最可能的原因是樣本量大小的影響,小樣本可能造成較大的偏倚;再者藥物的劑型(口服、噴劑)、劑量的不同也產(chǎn)生一定的影響。利扎曲坦、佐米曲坦有一定的安慰劑效應(yīng),但2 h頭痛消失率與安慰劑對(duì)比有顯著差異。結(jié)果表明利扎曲坦、佐米曲坦治療青少年偏頭痛有一定的療效,但鑒于納入的文獻(xiàn)較少且劑量不同,可能造成結(jié)果可靠性稍差,其療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。增加藥物劑量可以提高偏頭痛治療的有效率,但同時(shí)也會(huì)增加副反應(yīng)的發(fā)生率。多篇文獻(xiàn)[10,12,13,17,19]采用不同劑量進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的目的是選出療效和安全性均較佳的劑量,即用最小的劑量達(dá)到最優(yōu)的療效和最大的安全性。在本研究中,分析結(jié)果顯示舒馬曲坦25 mg、佐米曲坦5 mg是最佳劑量。

Meta分析結(jié)果的可信度取決于納入試驗(yàn)的質(zhì)量,本研究均納入Jadad評(píng)分為高質(zhì)量的文獻(xiàn),資料收集較完善。因此,本Meta分析結(jié)論可靠。但本研究尚存在以下不足之處:①藥物劑型及劑量不完全相同,使系統(tǒng)評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性受到影響;②佐米曲坦Meta分析顯示結(jié)果存在異質(zhì)性,但由于納入文獻(xiàn)較少、劑量不同、劑型不同等因素,導(dǎo)致無(wú)法準(zhǔn)確分析異質(zhì)性來(lái)源。

綜上所述,本研究結(jié)果認(rèn)為舒馬曲坦25 mg、利扎曲坦5 mg和佐米曲坦5 mg對(duì)青少年和兒童偏頭痛均有較好的有效性與安全性,為臨床治療提供了依據(jù),但有待更多的對(duì)青少年偏頭痛治療的大樣本臨床試驗(yàn),或者更系統(tǒng)的Network Meta分析來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)曲坦類(lèi)藥物對(duì)兒童和青少年偏頭痛的療效。

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Meta analysis of efficacy and side effects of triptans in the treatment of migraine in children and adolescents

WANG Yajie，LI Li，SHI Ming，SHI Yajun，ZHAO Gang*

(DepartmentofNeurology,XijingHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China;*Correspondingauthor,E-mail:zhaogang@fmmu.edu.cn)

ObjectiveTo assess the efficacy and side effects of triptans in the treatment of migraine in children and adolescents.MethodsDouble-blind randomized controlled trials on migraine in children and adolescents were collected from EMBASE,Cochrane Library databases,PubMed,SpringerLink from January 1996 to October 2016，and from CQVIP,CNKI,CBM,CMCI database from January 2010 up to October 2016.The data were extracted after evaluating the quality of documents by modified Jadad scale，and Meta-analysis was conducted by Review Manager 5.3 software.ResultsTotally 12 articles were included.Meta-analysis showed that sumatriptan was statistically more effective than placebo for the pain relief rate at 2 h(OR=1.49,95%CI 1.25-1.77,P<0.000 01)and the pain-free rate at 2 h(OR=1.48,95%CI 1.20-1.83,P=0.000 2).ConclusionAll three kinds of triptans are relatively safe in the treatment of migraine in children and adolescents,among which sumatriptan is the most effective agent.

migraine； triptans； sumatriptan； rizatriptan； zolmitriptan； adolescents； children

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31370834)

王雅潔,女,1990-06生,在讀碩士,E-mail:944759069@qq.com

2016-12-27

R969.4

A

1007-6611(2017)04-0368-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.04.015