Graves病患者血清25(OH)D水平變化及其臨床意義

雷藝 王小英 陽琰 高琳 黃琦 李思成 李豪鵬

遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴州 遵義 563000

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(hyperthyroidism)病因中以Graves病最常見，Graves病每年發(fā)病率約為14/10萬左右[1]。近來的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D降低不僅與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1型糖尿病等疾病的發(fā)病相關(guān)[2]，而且還與Graves病等自身免疫甲狀腺疾病密切相關(guān)[3]。維生素D可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，通過影響免疫的狀態(tài)來參加自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展[4]。本研究觀察Graves病患者不同階段血清維生素D水平，探討血清25(OH)D水平在Graves病患者發(fā)病中的作用。

1 材料和方法

1.1 研究對象

2014年9月至 2016年3月遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院的Graves病患者及健康體檢者共367例，平均年齡43±14歲，其中男73例，女294例。

Graves病初發(fā)組：初發(fā)Graves病且未用藥的患者，共113例，其中男20例，女93例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合2007年中國甲狀腺疾病診療指南Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，必備條件為臨床甲亢癥狀和體征，甲狀腺彌漫性腫大(經(jīng)甲狀腺超聲檢查證實(shí))，血清TSH濃度降低，甲狀腺激素濃度增高；②外院或我院新診斷且未接受過抗甲治療；③新診斷患者病程不超過6個(gè)月；④外院診斷后至我院第1次就診時(shí)間不超過6個(gè)月；⑤所有研究對象均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺超聲檢查提示結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤、亞急性或橋本氏甲狀腺炎等不符合Graves病甲狀腺超聲表現(xiàn)的病例；②合并出現(xiàn)過發(fā)熱、甲狀腺部位疼痛類似亞急性甲狀腺炎癥狀；③患有其他內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病或全身疾?。虎苋焉?；⑤6個(gè)月內(nèi)服用維生素D及鈣劑者。

控制組：將經(jīng)過正規(guī)抗甲藥物治療后停藥1年，甲亢癥狀和體征消失，F(xiàn)T3、FT4、TSH水平恢復(fù)至正常，促甲狀腺素受體抗體(TRAb)轉(zhuǎn)陰，病情穩(wěn)定者納入，共82例，其中男19例，女63例。

未控制組：將經(jīng)過正規(guī)抗甲藥物治療后甲亢癥狀和體征無明顯改善或加重，血清FT3、FT4水平無明顯降低，以及部分患者FT3、FT4水平一度恢復(fù)正常后又升高，癥狀再次出現(xiàn)者納入，共80例，其中男12例，女68例。

對照組：同期的健康體檢者，甲狀腺功能正常、甲狀腺自身抗體陰性、甲狀腺無腫大的納入對照組，共92例，其中男22例，女70例。

1.2 研究方法

所有研究對象均空腹10h以上于清晨取空腹靜脈血10 mL，離心取血清，采用電化學(xué)發(fā)光法(羅氏TM,601型)測定TGAb、TPOAb、TRAb、25(OH)D水平，化學(xué)發(fā)光法(西門子TM,CentuarXP型)檢測T3、T4、FT3、FT4、TSH。采用Olympus AU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測甘油三酯(triglyceride,TG)、TC、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、LDL-C、血鈣(serum calcium,Ca2+)、血磷(serum phosphorus,P)。采用己糖激酶法檢測空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組間基本臨床資料比較

初發(fā)組、未控制組、控制組、對照組的性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，未控制組和控制組病程均較初發(fā)組顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 四組基本臨床資料比較Table 1 Comparison of basic clinical characteristics

注：IGD 初發(fā)Graves病組(initial graves disease group)；UCGD Graves病未控制組(uncontrolled graves disease group)；CGD Graves病控制組(control graves disease group)；CON 對照組(health control group)；與IGD組比較，bP<0.01。

2.2 各組間血清25(OH)D水平及甲狀腺激素水平比較

未控制組血清25(OH) D水平(7.01±2.72)ng /mL低于初發(fā)組血清25(OH)D水平(11.45±6.02)ng /mL，初發(fā)組血清25(OH)D水平低于控制組血清25(OH) D水平(16.51±7.18)ng /mL，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0. 01)。初發(fā)組和未控制組在FT3、FT4、T4水平上與正常對照組比較升高，在TSH水平上與正常對照組比較降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 01)，見表2。

2.3 血清25(OH)D水平與甲狀腺激素水平、甲狀腺自身抗體及代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析

血清25(OH)D水平與FT3、FT4、T3、T4呈負(fù)相關(guān)，與TSH、TC、LDL-C呈正相關(guān)，見表3。

表2 各組間血清25(OH)D水平和甲狀腺激素水平的比較Table 2 Comparison of serum vitamin D concentrations and thyroid hormone indexes among all groups

注：IGD 初發(fā)Graves病組(initial graves’ disease group)；UCGD Graves病未控制組(uncontrolled graves’ disease group)；CGD Graves病控制組(control graves’ disease group)；CON 對照組(health control group)；與對照組比較，aP<0.05，bP<0.01。

表3 血清25(OH)D水平與甲狀腺激素水平、甲狀腺自身抗體及代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 3 The correlation analysis between thyroid hormone, thyroid autoantibodies, thyroid volume, metabolic indexes and serum vitamin D concentrations

注：TRAb促甲狀腺素受體抗體；TPOAb甲狀腺過氧化物酶抗體；TGAb甲狀腺球蛋白抗體;FPG 空腹血糖；TG甘油三酯；TC總膽固醇；Ca2+血鈣；P 血磷。

3 討論

Graves病是一種自身免疫甲狀腺疾病，其特點(diǎn)是TSH受體抗體陽性引起甲狀腺功能亢進(jìn)。Graves病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與固有免疫和適應(yīng)免疫有關(guān)，其根治亦成為醫(yī)學(xué)難題。而維生素D降低不僅與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病等疾病的發(fā)病相關(guān)[2]，還可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，通過影響免疫的狀態(tài)來參加自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展[4]，它的降低與Graves病等自身免疫甲狀腺疾病密切相關(guān)[3]。25(OH)2D3和1-25(OH)2D3是維生素D的代謝產(chǎn)物，25(OH)2D3和1-25(OH)2D3在許多自身免疫性疾病患者中血清水平較低，并且維生素D減少的免疫調(diào)節(jié)可能引起自身免疫反應(yīng)[6-8]。

以往研究顯示，25(OH)D3水平與骨質(zhì)疏松癥關(guān)系密切，姜禮紅等[9]的研究建議老年人應(yīng)該將定期檢測25(OH)D3水平作為骨質(zhì)疏松癥治療的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。而Inoue N[10]的研究顯示，維生素D相關(guān)的基因多肽性及維生素D結(jié)合蛋白基因與Graves病的產(chǎn)生有關(guān)，維生素D受體基因的差異可能是Graves病發(fā)生發(fā)展的因素。Graves病患者rs7975232多態(tài)性的C等位基因的頻率明顯高于健康對照組，頑固Graves病的GC多態(tài)性的Gc1Gc1基因和CYP2R1多態(tài)性的AG基因型頻率低于緩解中的Graves病。維生素D受體基因可能是一個(gè)增加Graves病易感性的基因[11]。Xu MY[12]的薈萃分析指出，低維生素D水平可能增加Graves病的風(fēng)險(xiǎn)，對于本身沒有維生素D缺乏的人，維生素D水平越低，發(fā)展成為自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)的風(fēng)險(xiǎn)越高[13]。本研究顯示，Graves 病患者血清25(OH)D水平較正常對照組明顯降低，且Graves病未控制組較初發(fā)Graves病組的血清25(OH)D水平更低，與Inoue N[10]的研究結(jié)果相符合。這可能表明，由于Graves病屬于自身免疫性疾病，血清25(OH)D在固有免疫和適應(yīng)免疫中扮演重要角色，故而Graves病的發(fā)生及嚴(yán)重程度與血清25(OH)D水平的高低有關(guān)。因此，臨床應(yīng)該更加重視循環(huán)內(nèi)血清25(OH)D水平，對于Graves病甚至自身免疫性甲狀腺疾病，糾正循環(huán)內(nèi)低的維生素D水平可能使Graves病患者受益，故而更應(yīng)積極治療維生素D缺乏。

體外研究顯示，T3可抑制腎臟近曲小管細(xì)胞1-α羥化酶基因(CYP27B1)mRNA的表達(dá)[14]，甲狀腺激素水平的升高可降低活性維生素D的水平。Chailurkit等[15]對青年健康人群的研究顯示，循環(huán)中的高25(OH)D水平與低TSH水平相關(guān)，而Kim D等[16]的研究顯示，低血清維生素D水平與高的血清TSH水平具有獨(dú)立的相關(guān)性。Hadidy等[17]的研究也表明，Graves病患者血清25(OH)D水平與血清FT3、FT4呈正相關(guān)，與TSH呈負(fù)相關(guān)，甲亢狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間與骨代謝標(biāo)志物的水平呈正相關(guān)。而本研究顯示，循環(huán)內(nèi)的血清25(OH)D水平與TSH水平呈正相關(guān)，與FT3、FT4、T3、T4呈負(fù)相關(guān)，與以往的研究相符。進(jìn)一步猜測，在Graves病患者發(fā)病過程中由于血清25(OH)D水平的減低，可能加重甲狀腺自身免疫過程，促使甲狀腺自身免疫改變。TRAb是Graves病發(fā)生、發(fā)展的重要原因，有學(xué)者認(rèn)為，TRAb是影響Graves病131I治療治愈率的危險(xiǎn)因素[18]。而本研究中血清25(OH)D水平與甲狀腺自身抗體間無明顯相關(guān)性，其原因可能與研究的樣本量較小有關(guān)。

總之，到目前為止，多數(shù)關(guān)于自身免疫性甲狀腺疾病中維生素D缺乏的研究都是流行病學(xué)研究，低水平的維生素D也可能由自身免疫性甲狀腺疾病所致，也可能是自身免疫性甲狀腺疾病的結(jié)局。而本研究為橫斷面研究，尚不能確定因果關(guān)系，雖然初發(fā)Graves病組和未控制組的血清25(OH)D水平均較正常對照組明顯降低，但是到底是低的血清25(OH)D水平導(dǎo)致了Graves病，還是Graves病導(dǎo)致了低的血清25(OH)D水平仍不明確，還需進(jìn)一步行前瞻性隊(duì)列研究明確。Marshall等的研究雖傾向是自身免疫性疾病導(dǎo)致低的維生素D水平，但該結(jié)論在自身免疫性甲狀腺疾病中尚缺乏有力證據(jù)，仍需更多的臨床研究進(jìn)一步來證明其確切的作用機(jī)制及臨床作用，或許，我們的研究能為臨床上Graves病防治提供一定的思路。