抗腫瘤治療多“傷”心，超聲評估應注意三大法則

蘇暄

抗腫瘤藥物引起心臟毒性臨床十分多見，表現(xiàn)為左心室射血分數(shù)（LVEF）下降、心律失常、心肌局部缺血等，嚴重的還導致充血性心力衰竭或急性冠脈綜合征，甚至危及患者的生命，因此很有必要進行早期監(jiān)測和早期預防。傳統(tǒng)的超聲技術具有無創(chuàng)、“零射線”、價格較低且獲取信息豐富，患者依從性高，適合篩查和診斷等的優(yōu)勢，且隨著心臟超聲領域一次重大革新后的成果——實時三維超聲心動圖技術有了質的飛躍并逐步廣泛應用于臨床后，超聲對于抗腫瘤治療心臟損傷的監(jiān)測和評估起到重要作用。

抗腫瘤治療心臟損傷的超聲評估

中國超聲醫(yī)學工程學會超聲心動圖學會理事、山東大學齊魯醫(yī)院心血管內科副主任張梅——

很多抗腫瘤治療藥物在具有療效的同時，都存在損害心肌，導致心臟功能失調的問題。在化療藥物蒽環(huán)類引起心力衰竭的發(fā)生率，存在明顯的劑量依賴性，心力衰竭發(fā)生率如下：多柔比星（阿霉素）400mg/m2 為3%-5%，當達到550mg/m2為7%-26%；達到700mg/m2為18%-48%；伊達比星（>90mg/m2），心力衰竭發(fā)生率為5%-18%；表柔比星（>900mg/m2），心力衰竭發(fā)生率為0.9%-11.4%；脂質體蒽環(huán)類藥物（>900mg/m2），心力衰竭發(fā)生率為2%；烷化劑類心力衰竭發(fā)生率如下：環(huán)磷酰胺為7%-28%，異環(huán)磷酰胺<10g/m2時為0.5%；12.5-16g/m2的心力衰竭發(fā)生率為17%；蛋白酶體抑制劑卡非佐米，心力衰竭發(fā)生率為11%-25%，硼替佐米為2%-5%；小分子絡氨酸激酶抑制劑的心力衰竭發(fā)生率如下：舒尼替尼為2.7%-19%，帕唑帕尼為7%-11%，索拉非尼為4%-8%，達沙替尼為2%，甲磺酸伊馬替尼為0.2%-2.7%，拉帕替尼為0.2%-1.5%，尼羅替尼為1%。抗代謝藥物克羅拉濱為27%；抗微血管藥物多西他賽為2.3%-13%，紫杉醇<1%；單克隆抗體的心力衰竭發(fā)生率如下：曲妥珠單抗1.7%-20.1%，貝伐單抗為1.6%-4%，帕妥珠單抗為0.7%-1.2%；大環(huán)內脂類免疫抑制劑的心力衰竭發(fā)生率如下：依維莫司<1%，替西羅莫司<1%。

常見蒽環(huán)類藥物致心力衰竭風險評估，阿奇霉素快速輸注法相對心臟毒性1，心力衰竭風險>5%的累積劑量400mg/m2，表柔比星相對心臟毒性0.7，心力衰竭風險>5%的累積劑量為900mg/m2，多柔比星相對心臟毒性0.75，心力衰竭風險>5%的累積劑量為800mg/m2；伊達比星相對心臟毒性0.53，心力衰竭風險>5%的累積劑量為150mg/m2。

篩查和監(jiān)測的意義

在進行有心臟毒性的化療之前和治療期間都應監(jiān)測心臟功能，推薦采用有效的影像學檢查，并在隨訪過程中使用同一種檢查方法。影像學檢查結果應結合CTNI、BNP等心肌病植物檢查，接受心臟毒性化療之前行心臟超聲檢查心臟功能是常規(guī)推薦的方法，評估可能存在的基礎風險。年長患者或有心臟毒性危險因素的患者在給予蒽環(huán)類藥物治療，應進行規(guī)律的、長期的心臟功能監(jiān)測。

相關指標對預后的預測價值

蒽環(huán)類藥物治療結束時根據(jù)左心室射血分數(shù)（LVEF）降低，隨訪發(fā)現(xiàn)15%的患者發(fā)生了癌癥治療相關的心臟毒性，通過肌鈣蛋白或應變等指標來評估蒽環(huán)類藥物治療結束時心肌損傷或國內受損的患者，發(fā)現(xiàn)78%的患者在隨訪過程中發(fā)生了癌癥治療相關的心臟毒性。肌鈣蛋白和應變等指標異常的患者中，縱向應變<19%的患者隨后發(fā)生有癥狀的心力衰竭。同時測量肌鈣蛋白和應變可能成為未來腫瘤治療相關心臟毒性的預測指標。{Sawaya H，et al.Circ Cardiovasc Imaging，2012，5（5）：596-603}

各種超聲心功能檢查方法，要注意三個問題：第一，二維超聲辛普森法（雙平面）評估心臟左室射血功能，治療前、治療中和治療后都應進行評估，但重復性略差。第二，三維超聲測量心臟功能的重復性好，但有賴于圖像質量和操作者經(jīng)驗。對于同一患者的治療過程，應由同一醫(yī)生使用同一儀器監(jiān)測以降低變異性。第三，收縮期左室心肌整體縱向應變（GLS）能很好的預測左室收縮功能降低。與基線相比，GLS下降大于15%，表明左室收縮功能的亞臨床改變，但傾向于同一操作者使用同一儀器以便合理解釋結果。另外，要注重隨訪，低基礎風險的患者在接受抗HER2治療4周期或阿霉素200mg/m2治療后進行心臟超聲評估。異?；A心臟功能或高風險的患者檢測應更頻繁，接受高劑量蒽環(huán)類藥物或已經(jīng)發(fā)生心臟毒性藥物治療患者結束化療后1年和5年應進行心臟超聲評估。

放療導致的心臟瓣膜病大約占治療患者的10%，其診斷的平均中位時間為22年，病變主要包括主動脈根部、主動脈瓣瓣尖、二尖瓣瓣環(huán)、二尖瓣基底部及中部的纖維化、鈣化，不累及二尖瓣瓣尖和二尖瓣結合處。（Lancellotti P，Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2013，14：721-740）。放療相關性心臟瓣膜病與受到照射的心臟體積以及照射劑量相關。研究表明，照射劑量≥30Gy，將大大增加心臟瓣膜病變發(fā)生率。（Cutter DJ，J Natl Cancer Inst 2015，107：djv008）。

藥物相關性肺動脈高壓的監(jiān)測與管理策略

基礎評估： 評估PAH的風險因素及形成條件，評價NYHA/WHO心功能等級，進行6分鐘步行試驗，測定NT-proBNP，超聲心動圖估測肺動脈壓力。

在監(jiān)測策略方面，對于無癥狀性肺動脈高壓，每3個月評價NYHA/WHO心功能等級，每3個月行超聲心動圖估測肺動脈壓力，評估右心導管的其他適應證，對疑診肺動脈高壓患者作進一步評估；對于有癥狀性肺動脈高壓，評價NYHA/WHO心功能等級，進行6分鐘步行試驗，測定NT-proBNP，超聲心動圖估測肺動脈壓力，評估右心導管的其他適應證，考慮終止抗腫瘤治療。

超聲心動圖在監(jiān)測肺動脈高壓具有應用價值，對于抗腫瘤治療誘導的肺動脈高壓，無癥狀患者建議每3個月行超聲心動圖檢查，早期發(fā)現(xiàn)可能的肺動脈高壓，對抗腫瘤的治療方案具有指導價值。及時發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓征象并停用相關的藥物可能會降低或逆轉其發(fā)生。

張梅教授最后總結說，超聲技術為及時發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物導致的心臟毒性提供了無創(chuàng)簡單的方法，由于超聲測量的心功能指標具有不同的敏感性和準確性，注意選擇合適的方法。超聲技術作為動態(tài)監(jiān)測手段應注意操作的重復性問題，盡量減少誤差。心臟超聲檢查在抗腫瘤藥物中的應用價值尚需進一步研究。

腫瘤靶向藥物心臟毒性及處理策略

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科主任、全軍腫瘤診治中心主任謝曉冬——

那么，有哪些方法監(jiān)測靶向藥物心血管毒性特異性最好？Timothy M等發(fā)表在2015年《自然評論：臨床腫瘤學》（Nat Rev Clin Oncol）的文章介紹了對靶向治療導致心血管毒性監(jiān)測的建議。在影像技術方面，由于超聲心動圖使用受限，左心室射血分數(shù)（LVEF）值對早期心臟毒性不敏感，可以推廣多普勒成像、斑點追蹤顯像技術和實時三維超聲心動圖等臨床應用；在生物標志物方面，心肌肌鈣蛋白水平的測量可有效顯示早期階段藥物引起的心臟損傷。

2012年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）對于化療、靶向藥物和放療導致的心血管毒性的臨床實踐指南中指出，對于60歲及以上年齡的老年腫瘤患者，提高對靶向治療導致心血管毒性的警惕，進行心功能監(jiān)測（推薦級別最高的IA類推薦）；對轉移性腫瘤，應在患者初始治療的無癥狀期頻繁進行LVEF監(jiān)測（IIA類推薦）；對于接受曲妥珠單抗輔助治療或蒽環(huán)類治療的患者，應在基線期、治療期第3、6、9個月和治療后第12、18個月進行心臟功能評估監(jiān)測（IA類推薦）；對于患者15歲前啟動蒽環(huán)類治療，或15歲后啟動治療但表柔比星累積劑量>360 mg/m2 或阿霉素累積劑量>240mg/m2的患者，推薦治療后4年和10年分別進行心臟功能評估（IIB類推薦）；監(jiān)測心血管風險可使用肌鈣蛋白T和BNP濃度指標，尤其是對于接受I 型藥物（如蒽環(huán)類）治療的患者（IIIB類推薦）。

索拉非尼等相關心血管毒性的處理，Schmidinger M等發(fā)表在2008年的《臨床腫瘤學雜志》（J Clin Oncol）的研究顯示，聯(lián)合心血管藥物后使用索拉非尼或舒尼替尼并不增加相應臨床事件的發(fā)生率，因此可使用ACEI等藥物控制患者的高血壓，需要測量基線血壓，治療前6周應每周進行血壓監(jiān)測。β-受體阻滯劑卡維地洛具有抗氧化作用，能夠保護心肌細胞線粒體免受損傷，被證實可用于治療伊馬替尼相關性心血管毒性。

預防靶向藥心臟毒性，協(xié)作不可少

Moslehi JJ在2016年發(fā)表的《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）的的評論文章中提出，腫瘤患者預防心血管疾病適用ABCDE方案。A是阿司匹林，B是控制血壓，C是調脂及戒煙，D是控制血糖及改善飲食結構，E是適度運動及超聲心動圖檢查。文中強調，盡管靶向治療已經(jīng)治療了很多腫瘤患者，但是它所帶來的心血管毒性包括血栓、高血壓、心力衰竭等應引起足夠的重視，有關此方面的診斷治療包括護理都尚在研究和發(fā)展當中，任重道遠。

心臟病的發(fā)生機制與腫瘤是一致的，最早是由歐美學者關注并提出腫瘤與心血管疾病的關系，2012年《中國醫(yī)學論壇報》在國內首次提出“腫瘤相關心血管事件”，但未予以足夠重視。在2012年全國癌癥康復與姑息醫(yī)學大會上，謝曉冬教授團隊報告了小劑量卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床研究結果。該研究探討應用預防性治療蒽環(huán)類藥物小劑量卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦，對心血管急、慢性毒性反應的效果。納入無卡維地洛及坎地沙坦禁忌證、應用含有化療聯(lián)合蒽環(huán)類方案的病例（n=40），隨機分為試驗組和對照組兩組（每組n=20），試驗組加用小劑量卡維地洛（初始計量2.5mg ，2次/日） 一個化療周期后未發(fā)生不良反應，增加到5mg，2次/日 ，同時聯(lián)合坎地沙坦2mg 1次/日，口服。化療2、4、6周期后，分別觀察超聲心動圖、心電圖ST段及T波、QRS電壓變化、心律失常、肌鈣蛋白等變化，每周期21天。6個化療周期后試驗組的心律失常、LVET（%）、LVEDD、LVESD、QRS電壓降低<30%、心電圖ST段下降或3個連續(xù)導聯(lián)T波倒置或低平、肌鈣蛋白升高均無明顯改變；而化療6周期后對照組LVEDD、LVESD較治療前明顯增大，分別為（25±2.6，35±1.6） vs.（41±4.2， 56±2.8），差異具有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）；LVET（60-80%）明顯低于治療前（45-55%），差異具有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）；在化療后，特別是化療6周期后，對照組心律失常、QRS電壓降低 <30%、ST段下降或3個連續(xù)導聯(lián)T波倒置或低平、肌鈣蛋白升高均明顯增多，差異具有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。結果顯示，小劑量卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦能改善蒽環(huán)類藥物的心血管不良反應，可作為臨床防治蒽環(huán)類化療藥物心血管毒性的新的治療方案。

腫瘤分子靶向藥物的心血管毒性發(fā)生機制可能不同，“同病異治”“異病同治”理論可能在此領域適用。靶向治療導致心血管毒性尚需多學科共同參與，組建協(xié)作機構勢在必行，如MD安德森癌癥中心及歐洲腫瘤研究所均建立了心臟病學單元，國內的研究機構可以借鑒這一模式，因為分子靶向治療相關心血管毒性發(fā)生率、發(fā)生機制及風險預測、評估和防治都有待我們進一步深入研究。