推拿對慢性神經(jīng)根型頸椎病疼痛相關腦區(qū)的影響?

王 昊，左偉斌，張 慧，尚可欣，譚中建，陳 紅，張 華

(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院， 北京 100070)

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【針灸研究】

推拿對慢性神經(jīng)根型頸椎病疼痛相關腦區(qū)的影響?

王 昊，左偉斌，張 慧，尚可欣，譚中建，陳 紅△，張 華△

(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院， 北京 100070)

目的: 探討推拿對慢性神經(jīng)根型頸椎病疼痛相關腦區(qū)關聯(lián)性的影響。方法: 研究對象為10名神經(jīng)根型頸椎病慢性疼痛患者與10名健康人，2組在治療前采集靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)；患者組給予12周的推拿治療，并在治療前后進行頸椎病量表評估，治療結(jié)束后再次采集靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)；提取患者組與對照組的疼痛感興趣區(qū)域進行格蘭杰因果分析。結(jié)果: 與對照組比較，患者組左側(cè)丘腦與雙側(cè)島葉、右側(cè)丘腦與右側(cè)島葉之間存在明顯的因果聯(lián)系；與治療前比較，患者組推拿治療后中腦導水管周圍灰質(zhì)與左側(cè)丘腦、右側(cè)中央后回與前扣帶回存在明顯的因果聯(lián)系。結(jié)論:推拿通過抑制傷害性信息在中腦導水管周圍灰質(zhì)中上行傳導或通過激活中腦導水管周圍灰質(zhì)誘發(fā)上行鎮(zhèn)痛通路，抑制丘腦對疼痛信息的傳遞以達到鎮(zhèn)痛作用。

推拿；神經(jīng)根型頸椎病；慢性疼痛；靜息態(tài)功能磁共振；感興趣區(qū)域

頸椎病是一種常見病、多發(fā)病，我國頸椎病的發(fā)病率為17.3%[1]，30歲以下的青年患者約占總患者人數(shù)的11.1% 左右, 并呈增加趨勢[2]，其中神經(jīng)根型頸椎病占頸椎病發(fā)病率的50%～70%[3]。“根性痛”是其常見癥狀，主要表現(xiàn)為神經(jīng)根支配區(qū)域的疼痛，此外還可出現(xiàn)神經(jīng)根支配區(qū)域的麻木及感覺缺失。慢性疼痛是指持續(xù)3～6個月以上的疼痛[4]，能夠引起腦功能紊亂，導致焦慮、抑郁、智能下降等精神疾患[5]。中醫(yī)推拿治療慢性疼痛性疾病療效確切，但目前推拿鎮(zhèn)痛的腦中樞機制尚不明確。本研究以推拿治療慢性神經(jīng)根型頸椎病疼痛為切入點，通過應用靜息態(tài)磁共振成像技術探討其鎮(zhèn)痛的腦中樞機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本課題研究時間為2013年7月至2014年1月，患者組為于北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院推拿科就診的患者10例，其中男性2例，女性8例，年齡44～56歲，平均年齡(50.8±5.4)歲，平均病程(7.3±5.1)年。對照組為從社區(qū)招募的10名健康志愿者，其中男性2名，女性8名，年齡42～55歲，平均年齡48歲。兩組經(jīng)愛丁堡利手量表測試均為右利手?；颊呓M在治療前先進行漢密爾頓17項抑郁量表(hamilton depressionrating scale，HAMD)評估，排除抑郁癥后進行視覺模擬評分(visual analogue score，VAS)和田中靖久頸椎病癥狀量表評估。所有受試者一般資料經(jīng)SPSS19.0統(tǒng)計，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準

參照第三屆全國頸椎病專題座談會對神經(jīng)根型頸椎病的診斷標準[6]，根據(jù)患者癥狀、體征和影像學結(jié)果進行診斷。

1.3 納入標準

①頸項、肩背部疼痛、僵硬，上肢疼痛、麻木且范圍與頸脊神經(jīng)支配區(qū)域一致；②頸背部肌肉緊張，有局限性條索狀或結(jié)節(jié)狀陽性反應物。在病變的頸椎節(jié)段間隙、棘突上、棘突旁及其神經(jīng)分布區(qū)可出現(xiàn)壓痛、放射性痛、麻，均與病變節(jié)段相吻合；③頸部活動受限；④臂叢神經(jīng)牽拉試驗和或頸椎間孔擠壓試驗㈩；⑤患側(cè)肌力可減弱，痛、觸覺可減低；⑥腱反射可減弱或消失；⑦X線片：頸椎生理曲度變直或消失、椎間隙變窄、椎體增生、椎間孔狹窄、韌帶鈣化；⑧CT或MRI檢查：椎體增生、頸椎椎管或神經(jīng)根管狹窄、椎間盤突出或膨出、韌帶肥厚、脊神經(jīng)受壓。①～④必備，⑦⑧有1項符合即可。

1.4 排除標準

患有心腦血管系統(tǒng)疾病者；有起搏器心臟支架等不能行核磁檢查者；治療前2周內(nèi)服用止痛藥者；漢密爾頓17項抑郁量表(hamilton depression rating scale，HAMD)評分>17分者。

1.5 脫落標準

不能配合治療或不能按時接受治療者；中途使用其他治療或其他藥物治療且無法判斷療效者。

1.6 納入標準

無頸椎病及慢性疼痛病史；無腦血管病、抑郁、焦慮、癡呆等神經(jīng)精神疾病。

1.7 中醫(yī)推拿方法

先在患者頸部、肩部與患側(cè)上肢采用常規(guī)放松類手法，并按照患者疼痛部位的不同，根據(jù)經(jīng)絡辨證原則辨經(jīng)選穴，后患者仰臥采用頸椎拔伸法。每次治療時間35～40 min，隔日治療1次，12次為1個療程，在治療前后進行頸椎病癥狀量表和VAS評分。

1.8 數(shù)據(jù)采集

以泡沫枕固定受試者頭部以減少頭動，使用耳塞降低噪音。囑受試者閉眼、放松并保持清醒，盡量不進行任何思考。使用Siemens Vero 3.0 T MR掃描儀，3D-T1掃描參數(shù)：TR 1900 ms，TE 3.93 ms，矢狀位采集矩陣240×240，層厚1.0 mm，掃描層數(shù)176 層，體素1.0×1.0×1.0 mm。靜息態(tài)功能磁共振采用T2WI 梯度回波-平面回波成像(echo-planar imaging, EPI)序列，層厚3.5 mm，層間距0.7 mm，TR 2000 ms，TE 50 ms，掃描矩陣128×128，F(xiàn)ov 240×240，F(xiàn)lip angle90°，采集層數(shù)26層，共采集210幀圖像。

1.9 數(shù)據(jù)處理

1.9.1 數(shù)據(jù)預處理 使用DPARSF軟件[7]將原始文件轉(zhuǎn)換為NIFTI格式，去除前10個時間點數(shù)據(jù)，以消除磁場不均勻的影響。進行層面時間校正、頭動校正，所有受試者在3個平移方向位移<2 mm，3個旋轉(zhuǎn)方向角度<2°。進行空間標準化及空間平滑，去除腦脊液、白質(zhì)噪聲及線性趨勢，得到帶寬為0.01～0.08 Hz時域帶通濾波，提取感興趣區(qū)(region of interest ROI)時間序列。

1.9.2 感興趣區(qū)域的選擇 在Neurosynth中，以pain作為關鍵詞進行搜索，得出420篇文章的薈萃分析結(jié)果，將閾值設為z>6、簇值>50個體素，最終選取中腦導水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray，PAG)、左側(cè)島葉(left insula，INS.R)、右側(cè)島葉(right insula，INS.R)、左側(cè)丘腦(left thalamus,Thal.L)、右側(cè)丘腦(right thalamus,Thal.R)、扣帶回前部(anterior cingulum cortex)、右側(cè)中央后回(right postcentral gyrus)7個腦區(qū)為感興趣區(qū)域，感興趣區(qū)域空間分布見及表1。

1.9.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0軟件對患者組頸椎病癥狀量表及VAS評分進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的采用配對t檢驗，不符合正態(tài)分布的采用非參數(shù)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。Granger(格蘭杰)因果分析采用rest軟件GCA模塊進行統(tǒng)計，對7個ROI兩兩之間因果關系進行計算，得出Granger因果關系系數(shù)，因為數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布，故采用非參數(shù)檢驗。患者組與對照組采用Mann-Whitney U檢驗(MATLAB軟件包中ranksum函數(shù)，相當兩個樣本t檢驗)，患者組治療后與治療前采用Wilcoxon符號秩檢驗(MATLAB軟件包中signrank函數(shù)，相當于配對檢驗)，最后數(shù)據(jù)經(jīng)BrainViewer軟件處理，以圖像形式呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評估

表2顯示，與治療前比較患者治療后的癥狀得分明顯降低，表明經(jīng)推拿治療后癥狀改善。

2.2 Granger因果分析結(jié)果

圖1顯示，與對照組比較，患者組的左側(cè)丘腦與雙側(cè)島葉、右側(cè)丘腦與右側(cè)島葉之間存在明顯的因果聯(lián)系(P<0.05)。

圖2顯示，與治療前對比，患者組推拿治療后中腦導水管周圍灰質(zhì)與左側(cè)丘腦，右側(cè)中央后回與前扣帶回存在明顯的因果聯(lián)系，P<0.05。

3 討論

推拿對多種慢性疼痛性疾病療效顯著，但其鎮(zhèn)痛機制尚未完全明確。近年來，從外周水平、脊髓水平、腦中樞水平機制進行了大量研究工作，證實推拿對疼痛傳導通路的多個環(huán)節(jié)均可產(chǎn)生影響，從而起到鎮(zhèn)痛作用。

外周水平機制研究表明，推拿手法能夠促使局部組織血液循環(huán)加快，改善組織缺血缺氧狀態(tài)，加速新陳代謝，進而促進損傷組織修復；促進5-羥色胺、組胺等致痛物質(zhì)的代謝與排泄，減輕致痛物質(zhì)的持續(xù)刺激，降低周圍神經(jīng)末梢的痛覺敏感程度，使損傷組織的內(nèi)環(huán)境達到穩(wěn)態(tài)。此外，推拿手法能夠?qū)︻i椎的解剖結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。關節(jié)運動類手法能夠改善小關節(jié)紊亂，解除滑膜嵌頓,增大椎間孔與椎間隙空間, 減輕神經(jīng)根的壓迫狀態(tài),恢復頸椎的內(nèi)外源平衡。脊髓水平機制研究認為，推拿通過調(diào)節(jié)“閘門控制系統(tǒng)”起到鎮(zhèn)痛作用，推拿手法作用于局部會產(chǎn)生一種刺激信號，這種信號沿粗纖維傳至脊髓后角興奮一種膠質(zhì)細胞。這種膠質(zhì)細胞一旦激活，便會抑制后角T細胞傳遞痛覺信號，使得脊髓后角痛沖動傳遞的閘門關閉。腦中樞水平的研究多從動物實驗獲得，認為推拿通過刺激產(chǎn)生內(nèi)源性阿片肽來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。內(nèi)源性阿片肽是一種鎮(zhèn)痛物質(zhì)，在疼痛調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。推拿作為一種良性刺激，其信息傳導到腦部時，會刺激腦組織產(chǎn)生內(nèi)源性阿片肽，通過作用于阿片受體以減輕疼痛。因內(nèi)源性阿片肽分布廣泛，種類較多，目前對腦中樞鎮(zhèn)痛機制的認識仍處于初期階段，且主要停留在對腦內(nèi)某一局部、非動態(tài)的研究水平。

表1 感興趣區(qū)域的空間分布

表2 患者組治療前后頸椎病癥狀量表及VAS評分比較±s)

圖1 患者組與對照組Granger因果分析

圖2 患者組療前與療后Granger因果分析

腦是一個復雜的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，疼痛是多個腦區(qū)共同協(xié)調(diào)，對內(nèi)外刺激信息加工整合的結(jié)果，疼痛性疾病存在多個涉及痛覺調(diào)控的腦區(qū)功能受損。參與痛覺處理的腦區(qū)之間相互作用，共同參與痛覺的形成與調(diào)節(jié)，從而構(gòu)成痛覺的腦內(nèi)網(wǎng)絡。推拿鎮(zhèn)痛的腦中樞機制研究應著重于其對腦內(nèi)疼痛相關腦區(qū)功能連通性的動態(tài)影響。Granger因果分析方法能夠很好地描述特定腦功能區(qū)間的交互作用，并能反映交互腦區(qū)間信息流向和強度。

本研究結(jié)果顯示，與正常組相比，患者組的左側(cè)丘腦與左側(cè)島葉、右側(cè)丘腦與右側(cè)島葉、左側(cè)丘腦與右側(cè)島葉之間有較強的因果聯(lián)系，表明神經(jīng)根型頸椎病慢性疼痛對腦的影響包括感覺、認知、情感等多個方面。痛覺不僅僅是一種感覺，還是一種不愉快的情緒體驗[8]。痛覺有3種組成成分，即感覺辨別、情緒動機和認知評估[9]。慢性疼痛可誘導疼痛中樞的顯著激活, 并顯著激活認知和情感腦區(qū)。痛覺的感覺和情緒成分分別由腦內(nèi)兩條平行上傳的通路傳遞，外側(cè)痛覺系統(tǒng)傳導傷害性刺激的感覺信息[10]，內(nèi)側(cè)痛覺系統(tǒng)傳遞傷害性刺激的情緒成分[11]，這兩個系統(tǒng)并非完全獨立。傷害性刺激引起的情緒反應依賴于其感覺特性，其中最重要的是強度的影響，刺激強度越大，情緒反應就越強烈。長時間存在的傷害性感覺會產(chǎn)生強烈的厭惡情緒[12]。本研究所選擇的左側(cè)丘腦及右側(cè)丘腦在內(nèi)、外側(cè)痛覺系統(tǒng)中均有所參與，中腦導水管周圍灰質(zhì)與右側(cè)中央后回屬于外側(cè)痛覺系統(tǒng)，左側(cè)島葉、右側(cè)島葉及扣帶回前部屬于內(nèi)側(cè)痛覺系統(tǒng)。

丘腦是人體重要的感覺傳導中轉(zhuǎn)站，內(nèi)側(cè)痛覺系統(tǒng)及外側(cè)痛覺系統(tǒng)均由其介導。在疼痛研究中,丘腦是經(jīng)常被激活的腦區(qū)[13-14]，而且丘腦的激活常常是雙側(cè),是大腦對痛覺“普遍覺醒”的表現(xiàn)[15]。島葉在痛覺調(diào)控網(wǎng)絡中發(fā)揮重要作用[16]，主要進行痛覺的情緒成分處理，參與疼痛的期望、逃避、不愉快的編碼[17]，也在某種程度上參與感覺信息的編碼[12]。它與疼痛引起的負性情緒密切相關，涉及認知、移情處理等功能，在看到別人處于疼痛狀態(tài)時，島葉也會出現(xiàn)激活，表現(xiàn)出對他人疼痛的同情[18]。Wu等[19]發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛引起島葉功能發(fā)生顯著變化，認為島葉具有疼痛識別和信息的整合作用，對了解慢性疼痛對腦功能的整體影響發(fā)揮重要作用。本研究中，丘腦與島葉之間的因果聯(lián)系動態(tài)地展示出神經(jīng)根型頸椎病慢性疼痛的形成過程。雖然Granger因果分析反映相關腦區(qū)間功能上的信息交互，但無法說明這種交互關系是直接還是間接的，其間可經(jīng)過其他腦組織加工、處理、傳輸。本研究結(jié)果顯示，左側(cè)丘腦與右側(cè)島葉有因果聯(lián)系，可能是左側(cè)丘腦的信息經(jīng)過其他腦組織傳輸?shù)慕Y(jié)果有關，具體有待進一步研究。

中腦導水管周圍灰質(zhì)(PAG)既是中樞痛覺通路的重要驛站，又是腦內(nèi)重要的鎮(zhèn)痛結(jié)構(gòu)。PAG接受來自傷害性感受神經(jīng)元的傳入信息，將其投射至丘腦核團，是上行痛覺傳導的重要部位[20]。PAG具有異覺會聚和異位會聚的作用。研究發(fā)現(xiàn)，傷害性信息和電針信息能會聚到同一個PAG單位上，這是中樞整合作用和針刺鎮(zhèn)痛的神經(jīng)基礎[21]。本研究顯示，推拿治療后患者組的臨床癥狀減輕，且中腦導水管周圍灰質(zhì)與左側(cè)丘腦有較強的因果關系。筆者認為，推拿產(chǎn)生的刺激信息與外周傷害性信息亦可在PAG會聚，2種信息相遇后產(chǎn)生相互作用, 經(jīng)PAG整合后，傷害性信息的上行傳導被抑制, 從而達到鎮(zhèn)痛效應。同時中腦導水管周圍灰質(zhì)又是產(chǎn)生內(nèi)源性阿片肽的重要場所，內(nèi)源性阿片肽是重要的鎮(zhèn)痛物質(zhì)。許麗[22]觀察到，使用推拿輕手法時家兔PAG灌流液中β-EP含量升高。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者推測推拿通過刺激中腦導水管周圍灰質(zhì)中鎮(zhèn)痛物質(zhì)產(chǎn)生,激活上行鎮(zhèn)痛通路，抑制丘腦對疼痛信息的傳遞，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。中央后回是重要的軀體感覺中樞，是產(chǎn)生痛覺感覺成分的場所。前扣帶回主要參與疼痛情緒信息的編碼[23-24]，同時又是“獎賞系統(tǒng)”重要的組成部分。獎賞系統(tǒng)參與并惡化疼痛引起的情緒反應[25]。有研究[26]認為，推拿的腦中樞鎮(zhèn)痛機制和愉悅作用相關，對5例腰椎間盤突出癥患者的“委中”按揉后，發(fā)現(xiàn)下丘腦信號升高，左前扣帶回信號降低，表明推拿對感覺傳入中樞及情緒中樞產(chǎn)生影響，提示愉悅作用的產(chǎn)生可能與獎賞系統(tǒng)的激活有關。而本研究發(fā)現(xiàn)，推拿后右側(cè)中央后回與前扣帶回存在因果聯(lián)系，感覺中樞對情緒中樞產(chǎn)生影響，符合腦的獎賞系統(tǒng)的運作方式，表明推拿能夠作用于獎賞系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)情緒。

通過本次研究我們發(fā)現(xiàn)，慢性神經(jīng)根型頸椎病患者疼痛相關腦區(qū)間的聯(lián)系較正常人有明顯改變。筆者認為，推拿鎮(zhèn)痛的腦中樞機制一方面是推拿能夠抑制PAG中傷害性信息的上行傳導，另一方面是推拿通過刺激PAG以激活上行鎮(zhèn)痛通路，抑制丘腦對疼痛信息的傳遞。本研究有些許不足之處，如本病例收集數(shù)量較少，故難以全面反映患者的真實情況，在年齡、性別等方面存在一定的偏倚；患者在填寫量表的過程中，自身主觀性較強，可能較實際情況存在一定的偏差；頭顱掃描時患者心理可能出現(xiàn)波動，對腦區(qū)活動性存在一定的影響。但從總體來說，推拿手法能夠改善患者的癥狀，減少癥狀積分，對患者疼痛相關腦區(qū)的關聯(lián)性產(chǎn)生正面影響。

本研究觀察推拿對疼痛相關腦區(qū)關聯(lián)性的影響，在影像學上展示推拿鎮(zhèn)痛的腦中樞機制，這在國內(nèi)是首次嘗試，希望能夠為今后研究工作提供一定的參考價值。目前功能核磁研究正在由靜息態(tài)向功能態(tài)方向發(fā)展，今后可以嘗試在四肢進行推拿觀察其鎮(zhèn)痛腦中樞機制的即時效應。

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Effects of Tuina on Pain-Related Brain Area of Chronic Cervical Spondylotic Radiculopathy

WANG Hao, ZUO Wei-bin, ZHANG Hui, SHANG Ke-xin, TAN Zhong-jian, CHEN Hong△, ZHANG Hua△

(DepartmentofTuina,DongzhimenHospital,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China)

Objective:To explore Tuina on pain - related brain area of chronic cervical spondylotic radiculopathy. Methods:10 patients with chronic cervical spondylotic radicular pain and 10 healthy controls accept resting state functional magnetic resonance scan before Tuina therapy. The patients received 12 weeks Tuina therapy，and were accessed by cervical spondylosis scale before and after therapy. The patients again accepted resting state functional magnetic resonance scan after Tuina therapy,and cervical spondylosis scale were accessed to contrast the difference before and after the treatment. Region of Interest (ROI) connected with pain was extracted,and was processed by Granger causilty analysis.Results:There is casualty relationship among left thalam,left insula and right insula,and between right thalam and right insula. After the treatment,there is casualty relationship between periaqueductal gray matter and left thalam,right central posterior gyrus and anterior cingulate gyrus.Conclusion:Tuina can inhibit the transmission of pain information by inhibiting the ascending conduction of nociceptive information in PAG, or stimulating the activation of PAG pathway, so as to achieve the analgesic effect.

Tuina; cervical spondylotic radiculopathy; chronic pain; resting state fMRI; region of interest

北京中醫(yī)藥大學中青年教師資助項目(2013-JYBZZ-JS-047)

王 昊(1974-)，男，北京人，住院醫(yī)師，從事中醫(yī)推拿治療頸椎病的臨床與研究。

△通訊作者：陳 紅,Tel：13501251483，E-mail: bin8266@hotmail.com;張 華，Tel:13811216612;E-mail:nwkzhhsf@aliyun.com。

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1006-3250(2017)06-0854-04

2017-01-18