高血壓伴心房顫動(dòng)患者的血漿血管緊張素Ⅱ水平及其對(duì)應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑的指導(dǎo)意義研究

梁 晶，李旭光，王志敏，董莉亞，趙利群*

·論著·

高血壓伴心房顫動(dòng)患者的血漿血管緊張素Ⅱ水平及其對(duì)應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑的指導(dǎo)意義研究

梁 晶1，李旭光2，王志敏3，董莉亞4，趙利群1*

目的 探討高血壓伴心房顫動(dòng)(房顫)患者的血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平及其對(duì)應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻滯劑的指導(dǎo)意義。方法 選取2010年1月—2011年12月在上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院住院治療的單純高血壓患者114例，為高血壓組；另選取同期在本院住院治療的高血壓伴房顫患者107例，為高血壓伴房顫組。采用放射免疫法檢測(cè)兩組患者的血漿AngⅡ水平，采用多因素Logistic回歸分析探討其對(duì)高血壓伴房顫的影響。結(jié)果 兩組患者性別、年齡、收縮壓、舒張壓、左心房?jī)?nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；高血壓伴房顫組患者血漿AngⅡ水平高于高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高血壓伴房顫組(95.3%，102/107)血漿AngⅡ水平升高發(fā)生率高于高血壓組(8.8%，10/114)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血漿AngⅡ水平是高血壓伴房顫的影響因素(P<0.05)。結(jié)論 高血壓伴房顫患者的血漿AngⅡ水平明顯高于單純高血壓患者，血漿AngⅡ水平是高血壓伴房顫的影響因素，可以作為高血壓伴房顫患者治療中應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物的標(biāo)志物。

高血壓；心房顫動(dòng)；血管緊張素Ⅱ；腎素-血管緊張素系統(tǒng)

梁晶，李旭光，王志敏，等.高血壓伴心房顫動(dòng)患者的血漿血管緊張素Ⅱ水平及其對(duì)應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑的指導(dǎo)意義研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(19)：2353-2357.[www.chinagp.net]

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心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上較為常見(jiàn)的心律失常，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)在許多心血管疾病的發(fā)生中起重要作用，包括房顫。在房顫的動(dòng)物模型中，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)阻斷RAS，已經(jīng)被證明可以改善心房的電生理重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)[1-4]。高血壓是房顫發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，高血壓患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)較健康人增加42%[5]。原發(fā)性高血壓病與房顫具有共同的發(fā)病機(jī)制，高血壓患者RAS激活，而RAS激活可導(dǎo)致心律失常發(fā)生，進(jìn)而促發(fā)房顫[6]。LIFE研究首次表明，氯沙坦(ARB)在減少高血壓伴左心室肥厚患者房顫復(fù)發(fā)方面優(yōu)于阿替洛爾(β-受體阻滯劑)[7]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也表明，高血壓伴房顫患者可以從ACEI/ARB類藥物中獲益[8-10]。但也有研究結(jié)果顯示，與其他降壓藥物(β-受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、利尿劑)相比，ACEI/ARB類藥物并不能減少高血壓患者房顫的發(fā)生和復(fù)發(fā)[11-12]。本研究比較了單純高血壓患者和高血壓伴房顫患者的血漿血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)水平，以明確RAS在高血壓伴房顫中的作用，并進(jìn)一步指導(dǎo)ACEI/ARB類藥物在RAS激活房顫患者臨床治療中的合理應(yīng)用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年1月—2011年12月在上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院住院治療的單純高血壓患者114例，為高血壓組，伴或不伴左心室肥厚；另選取同期在本院住院治療的高血壓伴房顫患者107例，為高血壓伴房顫組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)滿足高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在未使用抗高血壓藥的情況下，非同日3次測(cè)量，收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥90 mm Hg，或目前正在接受降壓治療[13]；(2)房顫組患者均經(jīng)體表心電圖(ECG)或動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)，確診為持續(xù)性或陣發(fā)性房顫。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近6個(gè)月內(nèi)發(fā)生心肌梗死；(2)近30 d內(nèi)行心臟手術(shù)；(3)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)；(4)伴嚴(yán)重瓣膜病(中度至重度瓣膜關(guān)閉不全或狹窄)；(5)伴甲狀腺功能減退癥；(6)肝腎功能不全；(7)肺功能障礙。本研究通過(guò)了上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，納入患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 血壓測(cè)量 根據(jù)WHO-監(jiān)測(cè)心血管疾病的趨勢(shì)和決定因素(MONICA)項(xiàng)目原則，患者取坐位，安靜狀態(tài)30 min后，由本院心內(nèi)科醫(yī)師采用標(biāo)準(zhǔn)水銀血壓計(jì)(隨機(jī)調(diào)零方法)測(cè)量2次血壓，取2次讀數(shù)的平均值。如2次測(cè)量的收縮壓/舒張壓差值>5 mm Hg則再次測(cè)量，以3次讀數(shù)的平均值為最終結(jié)果[13]。1.2.2 超聲心動(dòng)圖檢查 由本院心超室醫(yī)生，采用荷蘭PHILIPS EPIQ7C彩色超聲多普勒診斷儀對(duì)患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，檢測(cè)指標(biāo)包括左心房?jī)?nèi)徑(參考范圍19～40 mm)、左心室收縮末期內(nèi)徑(參考范圍23～35 mm)、左心室舒張末期內(nèi)徑(參考范圍35～56 mm)[14]。1.2.3 血漿AngⅡ水平檢測(cè) 檢測(cè)前，患者停用ACEI、ARB、β-受體阻滯劑、利尿劑、α-受體阻滯劑及可樂(lè)定藥物2周。在患者低鈉飲食、仰臥位過(guò)夜休息后，由本院檢驗(yàn)科醫(yī)生抽取空腹靜脈血4 ml，收集在含有乙二胺四乙酸(EDTA)的預(yù)冷小瓶中，立即置于冰上直至離心。采用cence醫(yī)用離心機(jī)(型號(hào)CTK120)，在4 ℃下，以3 000 r/min離心10 min，離心半徑為20 cm，將血漿凍結(jié)在-80 ℃直至檢測(cè)。血漿AngⅡ水平的檢測(cè)采用放射免疫法，試劑盒購(gòu)自SRL(東京，日本)，根據(jù)說(shuō)明書(shū)血漿AngⅡ水平參考范圍為34.3～90.7 pg/ml(低鈉飲食，仰臥位)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者性別、年齡、收縮壓、舒張壓、左心房?jī)?nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者血漿AngⅡ水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 兩組患者血漿AngⅡ水平升高和左心房增大情況 高血壓組和高血壓伴房顫組患者的血漿AngⅡ水平升高發(fā)生率分別為8.8%(10/114)、95.3%(102/107)，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=165.433，P<0.05)。其中，高血壓組患者，左心房?jī)?nèi)徑正常、血漿AngⅡ水平正常61例(53.5%)，左心房?jī)?nèi)徑正常、血漿AngⅡ水平升高7例(6.2%)，左心房?jī)?nèi)徑增大、血漿AngⅡ水平正常43例(37.7%)，左心房?jī)?nèi)徑增大、血漿AngⅡ水平升高3例(2.6%)；高血壓伴房顫組患者，左心房?jī)?nèi)徑正常、血漿AngⅡ水平正常2例(1.9%)，左心房?jī)?nèi)徑正常、血漿AngⅡ水平升高27例(25.2%)，左心房?jī)?nèi)徑增大、血漿AngⅡ水平正常3例(2.8%)，左心房?jī)?nèi)徑增大、血漿AngⅡ水平升高75例(70.1%)。

2.3 高血壓伴房顫的影響因素分析 以是否伴房顫為因變量(賦值情況：否=0，是=1)，以性別、年齡、收縮壓、舒張壓、左心房?jī)?nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、血漿AngⅡ水平為自變量(賦值情況：性別，男=0，女=1；其他指標(biāo)均以實(shí)際值納入)，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，血漿AngⅡ水平是高血壓伴房顫的影響因素(P<0.05，見(jiàn)表2)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，高血壓伴房顫組患者的血漿AngⅡ水平遠(yuǎn)高于高血壓組患者，95.3%的高血壓伴房顫組患者血漿AngⅡ水平升高，而僅8.8%的高血壓組患者血漿AngⅡ水平升高。表明RAS的激活可能導(dǎo)致高血壓患者房顫的產(chǎn)生，AngⅡ在房顫的發(fā)病機(jī)制中具有非常重要的作用。一些證據(jù)也表明，活化的RAS在房顫的發(fā)生和持續(xù)中起重要作用[15]。既往研究結(jié)果顯示，ACEI、ARB及血管緊張素(1-7)〔Ang-(1-7)〕可以防止心房電生理重構(gòu)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因I/D多態(tài)性變異和高血壓患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)有顯著相關(guān)性，而ACE基因I/D多態(tài)性影響血漿ACE水平[16]。此外，醛固酮通過(guò)其對(duì)絲裂原活化蛋白激酶1和2以及Ki-Ras信號(hào)通路的作用，還可以刺激成纖維細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)心房重塑[17]。MACFADYEN等[18]研究認(rèn)為，使用醛固酮拮抗劑可以減少心肌膠原蛋白代謝。其他臨床研究和meta分析結(jié)果也表明，ACEI/ARB類藥物對(duì)于初發(fā)及復(fù)發(fā)性房顫均有改善作用[9，19-23]。從這些資料可以看出：在伴有左心室收縮功能不全、不論左心室射血分?jǐn)?shù)大小如何、只要有癥狀的慢性心功能不全和伴有左心室肥厚的高血壓患者，應(yīng)用RAS阻斷劑均可以減少房顫的發(fā)生。綜上所述，RAS阻斷劑有助于房顫發(fā)病率的下降，因此使用ACEI/ARB類藥物治療高血壓可以減少房顫的發(fā)生。

表2 高血壓伴房顫影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table2MultivariateLogisticregressionanalysisoftheassociatedfactorsforhypertensionwithAF

自變量bSEWaldχ2值P值OR(95%CI)性別0.3900.4200.8630.3531.477(0.649,3.363)年齡0.0060.0220.0840.7710.994(0.951,1.038)收縮壓0.3780.4180.8170.3660.685(0.302,1.555)舒張壓0.0060.0160.1530.6961.006(1.005,1.007)左心房?jī)?nèi)徑0.0380.0680.3110.5771.039(0.909,1.187)左心室收縮末期內(nèi)徑0.2040.1681.4800.2241.026(0.883,1.103)左心室舒張末期內(nèi)徑0.0820.1410.3430.5580.921(0.699,1.213)血漿AngⅡ水平0.0420.00424.771<0.0011.043(1.034,1.052)常量3.4943.2291.1710.279-

注：-代表無(wú)此數(shù)據(jù)

表1 兩組患者臨床資料比較

注：AngⅡ=血管緊張素Ⅱ；a為χ2值；1 mm Hg=0.133 kPa

但是在伴有低心血管風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者中應(yīng)用RAS阻斷劑無(wú)效，近來(lái)關(guān)于ACEI/ARB類藥物在房顫的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的作用存在不同的看法[24]。除陽(yáng)性報(bào)道外，在3個(gè)大型前瞻性臨床研究(CAPRAF試驗(yàn)[25]，GISSI-AF試驗(yàn)[26]、ANTIPAF試驗(yàn)[27])中得出了陰性結(jié)果。此外，加拿大CTAF試驗(yàn)的回顧性分析也表明，阻斷RAS對(duì)減少房顫復(fù)發(fā)沒(méi)有作用[28]。在本研究中，也發(fā)現(xiàn)并非所有血漿AngⅡ水平升高的個(gè)體均伴發(fā)了房顫，即使在具有多年高血壓病史、心肌組織重構(gòu)的患者中也是如此。且在高血壓伴房顫組中，1.9%的患者血漿AngⅡ水平和左心房?jī)?nèi)徑正常。這些數(shù)據(jù)表明，房顫的發(fā)病機(jī)制具有個(gè)體特異性，故其臨床治療也很難采用統(tǒng)一的治療方法。因此，對(duì)房顫發(fā)病原因進(jìn)行分類，譬如根據(jù)臨床表型進(jìn)行分類，對(duì)臨床具體治療非常有意義。RAS對(duì)于房顫的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，猜測(cè)ACEI/ARB類藥物降低房顫發(fā)生率可以依賴于患者的血漿AngⅡ水平,即只有在RAS激活的情況下應(yīng)用ACEI/ARB類藥物才會(huì)獲得有益的療效。故治療前測(cè)量患者血漿AngⅡ水平，可以預(yù)測(cè)應(yīng)用ACEI/ARB類藥物治療房顫的效果。這也許可以解釋為什么該類藥物只對(duì)一部分，而不是所有的患者均有效。

綜上所述，雖然ACEI/ARB類藥物在房顫治療指南中已用于房顫上游治療，但是一些大型臨床試驗(yàn)并不推薦房顫伴高血壓患者使用ACEI/ARB類藥物，因?yàn)檫@可能會(huì)忽略房顫發(fā)生機(jī)制的異質(zhì)性。ACEI/ARB類藥物只應(yīng)該應(yīng)用于那些確定有RAS激活的患者中，所以血漿AngⅡ水平可作為臨床中是否選擇應(yīng)用ACEI/ARB類藥物的標(biāo)志物。

作者貢獻(xiàn)：梁晶參與研究的實(shí)施與可行性分析、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理、結(jié)果的分析與解釋、撰寫(xiě)論文、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；李旭光參與文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；王志敏參與研究的實(shí)施與可行性分析；董莉亞參與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；趙利群參與文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)論文的中英文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：王鳳微)

Predictive Value of Plasma Angiotensin Ⅱ Levels for the Medication of Renin-angiotensin System Blockers in Hypertension with Atrial Fibrillation

LIANGJing1,LIXu-guang2,WANGZhi-min3,DONGLi-ya4,ZHAOLi-qun1*

1.EmergencyCriticalCareDepartment,FirstPeople′sHospitalAffiliatedwithShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200080,China2.CardiologyDepartment,FirstPeople′sHospitalAffiliatedwithShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200080,China3.DepartmentofGenetics,ChineseNationalHumanGenomeCenteratShanghai,Shanghai201203,China4.DepartmentofCardiacSurgery,XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China

*Correspondingauthor:ZHAOLi-qun,Associatechiefphysician;E-mail:majia20130827@163.com

Objective The purpose of this study was to investigate the predictive value of plasma angiotensin Ⅱ(AngⅡ) levels for the medication of renin-angiotensin system(RAS) blockers,angiotensin-converting enzyme inhibitor(ACEI)/angiotensin receptor blockers(ARB) in hypertensive patients with atrial fibrillation(AF).Methods The study included 114 hypertensive patients(hypertension group) and 107 hypertensive patients with AF(hypertension with AF group).They were selected from the patients who were hospitalized in the First People′s Hospital Affiliated with Shanghai Jiao Tong University from January 2010 to December 2011.Their plasma AngⅡ levels were measured by radioimmunoassay.Multivariate Logistic regression analysis was performed to investigate the effect of plasma AngⅡ levels on hypertension with AF.Results There were no significant differences between the two groups in sex,age,systolic blood pressure,diastolic blood pressure,left atrial diameter,left ventricular end-systolic diameter and left ventricular end-diastolic diameter(P>0.05).Hypertension with AF group had significantly higher levels of plasma AngⅡ(P<0.05).Patients in the hypertension with AF group were more likely to have elevated plasma AngⅡ levels than those in the hypertension group〔95.3%(102/107) vs. 8.8%(10/114),P<0.05〕.Multivariate Logistic regression analysis showed that plasma AngⅡ levels was significantly associated with hypertension with AF(P<0.05).Conclusion Hypertensive patients with AF have significantly higher plasma AngⅡ levels than those without.Plasma AngⅡ levels is an associated factor for hypertension with AF,which may be used as a marker for the medication of ACEI/ARB in these patients.

Hypertension;Atrial fibrillation;Angiotensin Ⅱ;Renin-angiotensin system

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(81300090)

R 544.1 R 541.75

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y05

2017-02-04；

2017-05-24)

1.200080 上海市，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院危重病科

2.200080 上海市，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

3.201203 上海市，國(guó)家人類基因組南方研究中心遺傳學(xué)部

4.200092 上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院心外科

*通信作者：趙利群，副主任醫(yī)師；E-mail：majia20130827@163.com