乳腺腺樣囊性癌的病理觀察

霍 真，周良銳，武莎斐，羅玉鳳，梁智勇

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京 100730

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·短篇論著·

乳腺腺樣囊性癌的病理觀察

霍 真，周良銳，武莎斐，羅玉鳳，梁智勇

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京 100730

乳腺；腺樣囊性癌；免疫組織化學(xué)；熒光原位雜交

腺樣囊性癌是涎腺最常見的惡性腫瘤之一，也可發(fā)生于全身多個部位，如子宮、外陰、乳腺等。乳腺腺樣囊性癌(breast adenoid cystic carcinoma，BACC)是浸潤性乳腺癌的一種特殊亞型，相對罕見，占乳腺惡性腫瘤的比例不足0.1 %[1]。本研究回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院2009年至2016年經(jīng)病理診斷為原發(fā)性BACC的病例3例，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并討論該組疾病的組織形態(tài)特征、免疫組織化學(xué)特點及MYB和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因拷貝數(shù)改變情況。

資料和方法

資料來源 收集2009年至2016年在北京協(xié)和醫(yī)院就診、經(jīng)病理診斷確診為BACC病例3例，均為乳腺改良根治手術(shù)切除標(biāo)本。所有病例均為首發(fā)病例，經(jīng)兩位高級職稱病理醫(yī)師重新閱片，并查閱相關(guān)患者病歷資料。

方法 所有標(biāo)本經(jīng)4%的中性甲醛液固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，蘇木素-伊紅染色，光鏡觀察。所有病例均進行免疫組織化學(xué)染色分析。免疫組織化學(xué)染色采用EnVision法，一抗采用Myb、c-Myc(英國Abcam公司)，Mammoglobin、細(xì)胞角蛋白7(cytokeratin 7，CK7)(北京西雅金橋生物技術(shù)有限公司)，平滑肌肌動蛋白(smooth muscle actin，SMA)(丹麥Dako公司)，EGFR、Her2、p63、Ki- 67、雌激素受體(estrogen Receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)(北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司)，均設(shè)立陽性和陰性對照，分別選取已知免疫組織化學(xué)陽性和陰性的正常組織為對照。陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)CK7、Mammoglobin、SMA細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒；(2)Her- 2、EGFR>10%的細(xì)胞膜出現(xiàn)連續(xù)棕黃色顆粒；(3)p63、Ki- 67細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒；(4)Myb>10%的細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒；(5)ER、PR>1%的細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒；(6)c-Myc>10%的腫瘤細(xì)胞核和/或細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒。陰性判斷標(biāo)準(zhǔn)：相應(yīng)部位未出現(xiàn)棕黃色顆粒。所有病例均通過FISH方法檢測MYB基因和EGFR基因拷貝數(shù)改變情況，詳見參考文獻(xiàn)[2- 3]。

結(jié) 果

臨床特征 3例原發(fā)性BACC癌患者占同期乳腺癌患者的0.041%(3/7340)，年齡分別為52、52和57歲，均為女性；臨床表現(xiàn)均為發(fā)現(xiàn)乳腺無痛性占位；既往均無腺樣囊性癌病史和吸煙史，1例半年前有對側(cè)乳腺癌病史；乳腺超聲檢查均顯示乳腺實性占位(圖1)，2例位于左側(cè)乳腺，1例位于右側(cè)乳腺。1例術(shù)前外院乳腺穿刺活檢診斷為乳腺浸潤性篩狀癌，直接行乳腺改良根治手術(shù)；2例術(shù)前診斷為乳腺占位，行腫物局部切除手術(shù)并進行術(shù)中快速冰凍診斷，石蠟診斷后進行二次手術(shù)(乳腺改良根治手術(shù))。術(shù)后2例分別隨訪20及51個月，均接受術(shù)后化療，目前無腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，1例患者失訪(表1)。

表 1 3例原發(fā)性乳腺腺樣囊性癌病例臨床病理情況

大體檢查結(jié)果 3例送檢乳腺組織中均可見灰粉或灰黃腫物，直徑分別為1.2、1.5和3.0 cm，切面均為實性，質(zhì)地偏硬。其中2例直徑偏小的腫物與周圍組織分界清楚，1例直徑較大的腫物與周圍組織分界不清(圖2)。

圖 1 乳腺超聲檢查(病例2)發(fā)現(xiàn)患者左側(cè)乳腺6點方向乳頭旁有分葉狀低回聲區(qū)，邊緣較清晰，內(nèi)可見條索狀中等回聲及短條索狀強回聲

圖 2 大體檢查(病例3)顯示距乳頭3 cm距皮膚2 cm皮下組織中可見灰粉色質(zhì)硬腫物(鑷子處)，與周圍乳腺組織分界不清

光鏡檢查結(jié)果 鏡下檢查發(fā)現(xiàn)2例病變呈結(jié)節(jié)狀外被纖維組織假包膜(圖3)，與周圍正常乳腺組織邊界相對清楚，仔細(xì)觀察，局部可見假包膜外浸潤性生長。另1例低倍鏡下腫瘤呈彌漫浸潤性生長，局灶可見被覆纖維組織假包膜的小結(jié)節(jié)。3例病例中腫瘤細(xì)胞主要排列呈篩狀和管狀，部分腺腔和假腺腔內(nèi)可見藍(lán)染黏液樣物和/或粉染基底膜樣物質(zhì)(圖4)，部分間質(zhì)內(nèi)可見粉染基底膜樣物質(zhì)；部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞呈實性生長，1例實性區(qū)所占比例<10%，2例實性區(qū)分別占20%和25%。高倍鏡下，腫瘤細(xì)胞均為基底細(xì)胞樣細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)較少，細(xì)胞核圓形或卵圓形，核漿比增高，部分細(xì)胞核內(nèi)似見小核仁，核分裂像罕見。3例均未見壞死、神經(jīng)侵犯及脈管內(nèi)瘤栓，1例伴有淋巴結(jié)累及。

免疫組織化學(xué)結(jié)果 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，3例病例腫瘤成分中肌上皮細(xì)胞SMA、p63均陽性，腺上皮細(xì)胞CK7均為陽性；3例MYB(圖5)、EGFR(圖6)、c-Myc(圖7)均為陽性；2例Mammoglobin陽性；3例ER、PR、Her2均為陰性；3例Ki- 67指數(shù)分別為5%、8%和15%。

圖 3 低倍鏡下，腫瘤邊界相對清楚(病例1)，可見增生的纖維組織假包膜，局部可見浸潤(左下)(HE，×40)

圖 4 病例3中腫瘤主要呈篩狀-管狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞呈基底細(xì)胞樣，腫瘤細(xì)胞圍成的腺腔或假腺腔內(nèi)可見藍(lán)染的黏液和粉染的基底膜樣物質(zhì)(HE，×100)

圖 5 Myb免疫組織化學(xué)染色顯示腫瘤細(xì)胞胞核陽性表達(dá)(EnvVision法，×100)

圖 6 EGFR免疫組織化學(xué)染色顯示腫瘤細(xì)胞胞膜陽性表達(dá)(EnvVision法，×200)

FISH檢測結(jié)果 3例病例均進行FISH檢測，其中2例可以觀測到清晰信號，2例病例中腫瘤細(xì)胞內(nèi)紅色和綠色信號均大致為2個，未發(fā)現(xiàn)MYB基因(圖8)和EGFR(圖9)基因拷貝數(shù)改變。

圖 7 c-Myc免疫組織化學(xué)染色顯示部分腫瘤細(xì)胞胞核和/或胞質(zhì)陽性表達(dá)(EnvVision法，×200)

圖 8 FISH檢測未發(fā)現(xiàn)MYB基因拷貝數(shù)改變(×1000)

圖 9 FISH檢測未發(fā)現(xiàn)EGFR基因拷貝數(shù)改變(×1000)

討 論

BACC屬于乳腺的少見腫瘤，在日常病理診斷工作中非常容易誤診，特別是在粗針穿刺和冰凍切片中，仍是乳腺病理診斷工作的一個難點。其中，以實性結(jié)構(gòu)為主或管狀結(jié)構(gòu)為主的病例更難準(zhǔn)確診斷。有研究報道超過50%的BACC病例被誤診為其他類型的乳腺病變[4]。即使是BACC的篩狀結(jié)構(gòu)，也與浸潤性篩狀癌和膠原小體病非常相似，在病理冰凍診斷和穿刺活檢中很容易造成診斷困難[5- 7]。本組3例病例，1例外院穿刺誤診為乳腺浸潤性篩狀癌，2例術(shù)中冰凍均診斷為乳腺良性病變，可見穿刺活檢和術(shù)中冰凍對于本病的正確診斷是非常困難的。

在切除腫物的石蠟切片中診斷腺樣囊性癌相對容易。BACC具有典型的形態(tài)學(xué)改變，如腫瘤組織中可見典型的篩狀、管狀和多少不等的實性結(jié)構(gòu)混合存在；腫瘤細(xì)胞呈基底樣細(xì)胞的形態(tài)，細(xì)胞胞質(zhì)較少，胞核圓形或卵圓形，核仁不明顯；腫瘤細(xì)胞圍成的腺腔和假腺腔內(nèi)可見藍(lán)染黏液物質(zhì)和粉染基底膜樣物質(zhì)；以及腫瘤組織呈浸潤性的邊界。上述形態(tài)學(xué)表現(xiàn)和涎腺發(fā)生的腺樣囊性癌是一致的[8]。綜合這些形態(tài)學(xué)特點給出準(zhǔn)確的診斷并不困難，特別是結(jié)合免疫組織化學(xué)明確腫瘤中的腺上皮和肌上皮兩種細(xì)胞成分，如SMA和p63可以很好地標(biāo)出病變中的肌上皮分化成分，而CK7可以很好地標(biāo)記出腺上皮分化成分[1，6- 7]。而在需要進行鑒別診斷的乳腺病變中缺乏上述部分特點，如在膠原小體病中雖然可以見到篩狀結(jié)構(gòu)、基底膜樣物質(zhì)以及肌上皮細(xì)胞成分，但其篩狀結(jié)構(gòu)單一且邊界清楚，缺乏管狀結(jié)構(gòu)和實性結(jié)構(gòu)以及浸潤性生長方式；在浸潤性篩狀癌中雖然病變呈浸潤性生長且為篩狀結(jié)構(gòu)，有時合并小管癌亦可見到管狀結(jié)構(gòu)，然而其缺乏肌上皮成分以及明確的基底膜樣物質(zhì)可以與腺樣囊性癌進行鑒別[6- 7]。本組3例病例在石蠟切片中結(jié)合上述特點易于明確診斷。值得一提的是，在涎腺發(fā)生的腺樣囊性癌及其他一些部位如氣管發(fā)生的腺樣囊性癌中，神經(jīng)侵犯是腫瘤的一個生長特點[8- 9]，有助于診斷，而在BACC中不容易觀察到神經(jīng)侵犯，多個相關(guān)研究均觀察到這一現(xiàn)象[6，8]，認(rèn)為這是乳腺發(fā)生的腺樣囊性癌與涎腺等部位發(fā)生的腺樣囊性癌的不同點。本組3例病例均未觀察到神經(jīng)侵犯，支持這一觀點。

文獻(xiàn)中提出Myb蛋白的過表達(dá)有助于鑒別診斷腺樣囊性癌和其他涎腺來源的腫瘤，筆者既往進行了Myb蛋白表達(dá)在腺樣囊性癌診斷中意義的相關(guān)研究[2]，證實了Myb蛋白在腺樣囊性癌中高表達(dá)，是腺樣囊性癌的一個免疫組織化學(xué)特點，有輔助診斷的意義。本組3例乳腺腺樣囊性癌Myb均為陽性，也支持腺樣囊性癌的診斷。然而，Myb在部分宮頸癌、結(jié)腸癌及部分類型的乳腺癌中也有高表達(dá)[10]，因而并不能通過Myb免疫組織化學(xué)來鑒別BACC和其他類型的乳腺癌，需要結(jié)合形態(tài)學(xué)特點及其他免疫組織化學(xué)表達(dá)情況綜合考慮。筆者在之前研究中發(fā)現(xiàn)，18例有清晰觀測信號的腺樣囊性癌病例中有2例出現(xiàn)了MYB基因拷貝數(shù)的增加[2]，而在BACC中MYB基因拷貝數(shù)改變情況目前國內(nèi)尚無相關(guān)報道。本組3例BACC中均未發(fā)現(xiàn)MYB基因缺失及擴增，不是導(dǎo)致本組研究中Myb蛋白過表達(dá)的主要因素。

c-Myc是一種核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，參與細(xì)胞的增生、分化與凋亡，與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)。其表達(dá)增強可以促進細(xì)胞惡變，最后導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[11]。c-Myc與乳腺癌的發(fā)生有一定相關(guān)性[12]。何艷嬌等[13]醫(yī)師研究了119例乳腺癌中c-Myc表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)其陽性表達(dá)率為56.30%，并且發(fā)現(xiàn)c-Myc過表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，認(rèn)為c-Myc可以作為評價乳腺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后的一個重要因子。許林平等[14]研究132例乳腺癌病例，發(fā)現(xiàn)其中57.6%的病例c-Myc陽性表達(dá)，認(rèn)為c-Myc的表達(dá)上調(diào)可能與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。腺樣囊性癌中c-Myc表達(dá)情況的相關(guān)研究較少，有學(xué)者對淚腺的腺樣囊性癌進行了相關(guān)的研究，發(fā)現(xiàn)c-Myc在mRNA和蛋白水平均有上調(diào)，并認(rèn)為其與Myb過表達(dá)可能有一定的相關(guān)性[15]。此外，另有研究發(fā)現(xiàn)在實性型和高級別轉(zhuǎn)化的腺樣囊性癌中出現(xiàn)c-Myc基因的獲得[16]。本組研究中3例BACC均有c-Myc的陽性表達(dá)，可能與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，由于本組資料病例較少，我們僅觀察到BACC中c-Myc表達(dá)上調(diào)這一現(xiàn)象，其表達(dá)上調(diào)的臨床意義有待積累病例進一步研究。本組3例病例均同時表達(dá)Myb和c-Myc，這一現(xiàn)象提示兩者之間可能有一定的相關(guān)性，需要深入研究。

EGFR和Her-2是表皮生長因子受體家族成員，在多種腫瘤組織中過表達(dá)，參與腫瘤的血管形成、細(xì)胞分化、增殖及惡性進展等過程[17]。國外文獻(xiàn)報道部分腺樣囊性癌中EGFR和Her- 2蛋白過表達(dá)[18- 21]，其中EGFR過表達(dá)高達(dá)60%以上[18- 19]，而Her-2過表達(dá)不足5%[19- 20]。在BACC病例中也發(fā)現(xiàn)高達(dá)65%的病例EGFR過表達(dá)，而Her-2幾乎沒有過表達(dá)[21]。目前國內(nèi)缺乏BACC中EGFR蛋白檢測的相關(guān)研究，關(guān)于BACC中Her-2表達(dá)情況的研究結(jié)果也不一致，有研究顯示BACC中Her-2免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果為陰性[5]，另有研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)病例Her-2陽性表達(dá)[7]。本組研究3例BACC均顯示Her-2陰性表達(dá)，而EGFR陽性表達(dá)。關(guān)于腺樣囊性癌中EGFR在基因水平上的改變情況文獻(xiàn)報道不一，部分研究發(fā)現(xiàn)EGFR基因拷貝數(shù)增加或基因擴增[18]，而部分研究未檢測到這一結(jié)果[19]。我們通過FISH方法檢測EGFR基因拷貝數(shù)狀況，發(fā)現(xiàn)在2例有信號病例中EGFR基因拷貝數(shù)均無改變，提示BACC中EGFR高表達(dá)與EGFR基因拷貝數(shù)改變可能不相關(guān)。

Mammoglobin是一種分泌型球蛋白，在乳腺癌組織中高表達(dá)，具有乳腺器官特異性[22]。部分涎腺相關(guān)腫瘤也表達(dá)Mammoglobin，如低度惡性多形性腺癌、非特殊型腺癌、黏液表皮樣癌、多形性腺瘤等，特別是在類似乳腺分泌性癌中幾乎全部病例均高表達(dá)Mammoglobin，而在腺樣囊性癌中僅有少數(shù)病例表達(dá)Mammoglobin[23- 25]。本組研究3例BACC中有2例表達(dá)Mammoglobin，和涎腺發(fā)生的腺樣囊性癌在Mmammoglobin表達(dá)上是否不同？能否提示乳腺發(fā)生的腺樣囊性癌的器官特異性？由于文獻(xiàn)關(guān)于涎腺發(fā)生的腺樣囊性癌這方面的相關(guān)報道較少，而在BACC中缺乏相關(guān)報道，這些問題需要積累病例進一步研究。

總之，原發(fā)性BACC比較罕見，通過光鏡表現(xiàn)及免疫組織化學(xué)明確兩種腫瘤細(xì)胞成份易于石蠟病理診斷，但術(shù)中冰凍和穿刺活檢診斷有一定難度。Myb、c-Myc和EGFR蛋白在乳腺腺樣囊性癌中常常過表達(dá)，EGFR和MYB基因拷貝數(shù)在乳腺腺樣囊性癌中無改變，提示可能與Myb和EGFR蛋白過表達(dá)無關(guān)。

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中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究中心(病理)基金支持項目(2015PT320009)

梁智勇 電話：010- 69159369，電子郵件：liangzhiyong1220@yahoo.com

R739. 8

A

1000- 503X(2017)03- 0416- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.03.020

2016- 06- 27)