乙型肝炎病毒大蛋白含量與慢性乙型肝炎治療效果相關(guān)性

卓書(shū)興+賴(lài)俊

[摘 要] 目的：探究乙型肝炎病毒大蛋白（Hepatitis B virus large protein，HBV-LP）含量與慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，乙肝）治療效果的相關(guān)性，為乙肝患者抗病毒治療效果的預(yù)測(cè)提供參考依據(jù)。方法：檢測(cè)192例乙肝患者和同期120名健康體檢者（NC組）乙肝五項(xiàng)及HBV-LP含量，并檢測(cè)乙肝組治療前后HBV DNA、HBV-LP含量變化，分析HBV-LP含量與HBV DNA水平的相關(guān)性。結(jié)果：乙肝組HBeAg陽(yáng)性率、HBV-LP陽(yáng)性率均高于NC組，其HBV-LP陽(yáng)性率亦高于HBeAg陽(yáng)性率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。HBeAg陽(yáng)性患者與HBeAg陰性患者HBV-LP陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前比較，治療后3個(gè)月患者HBV DNA、HBV-LP陽(yáng)性率及定量逐漸降低，治療6個(gè)月后HBeAg陽(yáng)性率及定量逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果HBV-LP含量與HBV-DNA拷貝數(shù)呈正相關(guān)（r=0.773，P<0.05）。以HBV DNA為金標(biāo)準(zhǔn)，隨著治療時(shí)間的增加，HBV-LP評(píng)價(jià)乙肝治療效果的靈敏度逐漸降低、特異性逐漸上升。結(jié)論：定期檢測(cè)乙肝患者血清HBV-LP含量對(duì)評(píng)價(jià)其治療效果具有積極意義。

[關(guān)鍵詞] 乙型肝炎病毒大蛋白；慢性乙型肝炎；抗病毒治療；效果；相關(guān)性

中圖分類(lèi)號(hào)：R446 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-5200（2017）03-075-03

DOI：10.11876/mimt201703031

抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎乙肝是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，治療期間乙型肝炎病毒（HBV）的變異可能對(duì)抗病毒藥物的治療效果造成影響，故定期判斷患者治療效果尤為重要[1]。過(guò)往臨床判斷乙肝抗病毒治療效果主要通過(guò)HBeAg陰轉(zhuǎn)率與HBV DNA水平檢測(cè)，但我國(guó)HBeAg陰性患者數(shù)量較大且HBV DNA定量檢測(cè)成本較高 [2]。最新研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病毒大蛋白（Hepatitis B virus large protein，HBV-LP）在HBV復(fù)制與持續(xù)感染過(guò)程中扮演了重要角色，作為一種易于檢測(cè)的血清學(xué)指標(biāo)，HBV-LP檢測(cè)有望為乙肝患者治療效果的早期預(yù)測(cè)提供參考[3]。為進(jìn)一步了解其價(jià)值，本研究選取192例乙肝患者及120名健康體檢者，就HBV-LP與乙肝治療效果的相關(guān)性進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年7月—2015年7月收治的192例確診乙肝[4]患者，入組前無(wú)抗病毒藥物使用史，排除合并其他類(lèi)型肝炎或肝損害者。乙肝組患者均接受抗病毒治療：恩替卡韋分散片（商品名博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237）空腹口服，每日1次，每次0.5 mg，療效不佳者增至1.0 mg/d[4]?；颊咧委熅掷m(xù)1年。另選NC組120例，保持兩組受試者性別、年齡等一般臨床資料具有可比性。本臨床研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 血清指標(biāo)檢測(cè) 抽取兩組受試者入組次日晨起空腹靜脈血10 mL，留取血清并對(duì)其乙肝五項(xiàng)（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb）及HBV-LP含量（ELLISA法）進(jìn)行檢測(cè)。HBV-LP檢測(cè)結(jié)果判定[5]：陽(yáng)性：樣本吸光度值（A值）≥臨界值，陰性：樣本A值<臨界值。其中臨界值=陰性對(duì)照孔平均A值（不足0.05按0.05計(jì)算）×2.1。

1.2.2 相關(guān)性分析 采用SPSS18.0進(jìn)行分析，分別于乙肝組治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月時(shí)再次檢測(cè)其HBV DNA（實(shí)時(shí)熒光定量PCR法）、HBV-LP含量變化，分析HBV-LP含量與HBV DNA水平的相關(guān)性。相關(guān)性分析采用Pearson法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HBV DNA檢測(cè)結(jié)果判定[6]：陽(yáng)性：HBV DNA拷貝數(shù)≥5×102 IU/mL；陰性：HBV DNA拷貝數(shù)<5×102 IU/mL。

2 結(jié)果

乙肝組HBeAg陽(yáng)性率44.79%、HBV-LP陽(yáng)性率97.92%，均高于NC組，其HBV-LP陽(yáng)性率亦高于HBeAg陽(yáng)性率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

乙肝組HBeAg陽(yáng)性患者HBV-LP陽(yáng)性率100%，與HBeAg陰性患者HBV-LP陽(yáng)性率96.23%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

與治療前比較，治療3個(gè)月后患者HBV DNA、HBV-LP陽(yáng)性率及定量逐漸降低，治療6個(gè)月后患者HBeAg陽(yáng)性率及定量逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1及表2。

Pearson相關(guān)性分析顯示，HBV-LP含量與HBV-DNA拷貝數(shù)呈正相關(guān)（r=0.773，P<0.05）。以HBV DNA為金標(biāo)準(zhǔn)，隨著治療時(shí)間的增加，HBV-LP評(píng)價(jià)乙肝治療效果的靈敏度逐漸降低、特異性逐漸上升，見(jiàn)表3。

3 討論

目前我國(guó)乙型肝炎的流行現(xiàn)狀以HBeAg陰性活動(dòng)期肝炎增多、HBV變異株增加為主，密切監(jiān)測(cè)乙肝患者抗病毒治療效果顯得尤為重要[7]。由于HBV發(fā)生前C與C區(qū)變異，目前HBeAg陰性患者HBV復(fù)制狀態(tài)的反映僅可借助HBV DNA定量檢測(cè)，但多數(shù)基層醫(yī)院并不具備DNA檢測(cè)條件，無(wú)法滿(mǎn)足基層龐大乙肝人群的療效監(jiān)測(cè)要求[8]。

HBV-LP是Dane顆粒（HBV完整病毒顆粒）和管狀顆粒（不具有病毒DNA的亞病毒顆粒）包膜的主要成分，感染早期，HBV-LP可結(jié)合細(xì)胞受體，加強(qiáng)病毒的細(xì)胞內(nèi)攝入能力；感染晚期，HBV-LP可促進(jìn)HBV組裝與分泌，保證HBV復(fù)制的活躍性[9]。因此，檢測(cè)乙肝患者血清HBV-LP含量有望為體內(nèi)HPV復(fù)制能力及活躍度的判定提供一定參考。

本研究中患者HBV-LP陽(yáng)性率高于自身HBeAg陽(yáng)性率，說(shuō)明部分患者血清內(nèi)無(wú)法檢測(cè)到HBeAg，這是由于HBeAg由前C基因和C基因共同轉(zhuǎn)譯，若患者體內(nèi)HBV基因前C區(qū)發(fā)生突變，其HBV DNA復(fù)制不受影響但失去HBeAg轉(zhuǎn)譯能力[10-12]。該結(jié)果進(jìn)一步印證了HBeAg在乙肝患者治療效果判定中的局限性。本研究HBeAg陽(yáng)性患者與HBeAg陰性患者HBV-LP陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明HBV-LP不受HBeAg轉(zhuǎn)譯狀態(tài)影響，故可較好地彌補(bǔ)傳統(tǒng)HBV病毒學(xué)標(biāo)志物在判斷病毒復(fù)制狀態(tài)環(huán)節(jié)的不足。

在治療前后HBV DNA、HBV-LP陽(yáng)性率、定量變化的觀察中，可以發(fā)現(xiàn)，隨著患者治療時(shí)間的增加，其HBV DNA、HBV-LP陽(yáng)性率、定量均逐漸降低，且HBV-LP陽(yáng)性率的下降滯后于HBV DNA，其原因?yàn)椋涸谝欢螘r(shí)間的抗病毒治療后，患者HBV DNA可出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)并伴有Dane顆粒的減少，但此時(shí)管狀病毒顆粒仍持續(xù)存在，故可造成HBV-LP陽(yáng)性率仍處于較高水平[13-15]。若僅根據(jù)患者HBV DNA水平即指導(dǎo)停藥，可能因病毒復(fù)制能力再次激活造成病情反復(fù)，影響治療效果[16]。此外，Caligiuri等[17]指出，由于HBV DNA檢測(cè)敏感度有限，當(dāng)HBV DNA檢測(cè)結(jié)果為陰性時(shí)，患者肝臟內(nèi)仍舊存在一定量具有復(fù)制能力的HBV DNA，可能造成抗病毒治療終點(diǎn)判斷及療效評(píng)估的準(zhǔn)確性受到影響。因此，在HBV DNA定量檢測(cè)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用HBV-LP檢測(cè)可進(jìn)一步了解病毒復(fù)制、疾病進(jìn)展情況，為患者療效及預(yù)后的評(píng)估提供更為可靠的參考，從而降低其病情反復(fù)甚至進(jìn)展至肝硬化、肝癌風(fēng)險(xiǎn)[18]。本研究隨著治療時(shí)間的增加，HBV-LP評(píng)價(jià)乙肝治療效果的特異性逐漸上升，亦說(shuō)明了上述結(jié)論。

綜上所述，HBV-LP含量與乙肝患者體內(nèi)HBV DNA水平呈正相關(guān)，且HBV-LP對(duì)病毒復(fù)制、疾病進(jìn)展的監(jiān)測(cè)敏感范圍優(yōu)于HBV DNA定量檢測(cè)，根據(jù)患者血清HBV-LP含量判斷其抗病毒治療效果有望為治療終點(diǎn)的選擇提供更為可靠的證據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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