英夫利昔單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎的效果及對(duì)炎癥因子水平的影響

楊俊　金玉　潘迪

[摘要] 目的 探討英夫利昔單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎的效果及對(duì)炎癥因子水平的影響。 方法 選取2013年7月～2015年10月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院就診的中度潰瘍性結(jié)腸炎患者240例，將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組120例。對(duì)照組給予常規(guī)藥物硫唑嘌呤進(jìn)行治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予英夫利昔單抗，連續(xù)治療30 d。觀察兩組臨床療效，比較兩組治療前后血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、白蛋白（Alb）、血紅蛋白（Hb），以及炎癥因子水平。 結(jié)果 觀察組總有效率（80.83%）顯著高于對(duì)照組（61.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后CRP、ESR、Alb、Hb均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且觀察組治療后CRP、ESR水平顯著低于對(duì)照組，Alb、Hb水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-23（IL-23）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且觀察組治療后IL-6、IL-8、IL-23、TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 英夫利昔單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎效果確切，其可有效改善患者的腸道黏膜狀態(tài)，同時(shí)對(duì)降低炎癥因子水平有重要意義，有利于患者預(yù)后恢復(fù)，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 英夫利昔單抗；潰瘍性結(jié)腸炎；炎癥因子

[中圖分類號(hào)] R574.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）05（c）-0148-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of Infliximab in the treatment of ulcerative colitis and its influence on the levels of inflammatory factors. Methods Two hundred and forty patients with moderate ulcerative colitis treated in Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University from July 2013 to October 2015 were selected and randomly divided into observation group and control group， with 120 cases in each group. The control group was given routine drug Azathioprine， on basis of which， the observation group was added with Infliximab， continuous treatment for 30 d. The clinical efficacy of the two groups was observed， and the levels of serum C-reactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， albumin （Alb） hemoglobin （Hb） and inflammatory factors before and after treatment between the two groups were compared. Results The total effective rate of observation group （80.83%） was significantly higher than that of the control group （61.67%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the levels of CRP， ESR， Alb， Hb in the two groups were all improved compared with those before treatment， the differences were all statistically significant （P < 0.05）， and the levels of CRP and ESR in the observation group were lower than those of the control group， while the levels of Alb and Hb were higher than those of the control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. The levels of interleukin-6 （IL-6）， interleukin-8 （IL-8）， interleukin-23 （IL-23） and tumor necrosis factor alpha （TNF-α） in the two groups after treatment were all significantly lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）， and the levels of IL-6， IL-8， IL-23 and TNF-α in the observation group after treatment were lower than those of control group， there were statistically significant differences （P < 0.05）. Conclusion Infliximab in the treatment of severe ulcerative colitis has exact effects， which can effectively improve the patient's intestinal mucosa， and it has important significance for decreasing the level of inflammatory factors， it is conducive for the prognosis of patients and worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Infliximab； Ulcerative colitis； Inflammatory factors

潰瘍性結(jié)腸炎是一種病因不十分明確的結(jié)腸和直腸的慢性非特異性炎癥性疾病，病變一般局限于大腸黏膜及黏膜下層，多位于乙狀結(jié)腸和直腸，偶可延伸至降結(jié)腸甚至是整個(gè)結(jié)腸，具有病程遷延、易反復(fù)等特點(diǎn)，如治療不及時(shí)易引起結(jié)腸癌等病變的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生命安全及生活質(zhì)量[1-2]。英夫利昔單抗可與體內(nèi)的多種腫瘤壞死因子結(jié)合，從而溶解腫瘤壞死因子，抑制促炎作用，進(jìn)而修復(fù)腸黏膜，提高治療效果，有效改善患者的預(yù)后[3]。本研究以240例中度潰瘍性結(jié)腸炎患者作為研究對(duì)象，旨在探討英夫利昔單抗對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道黏膜及炎癥因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年7月～2015年10月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院收治的240例中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，均符合《炎癥性腸病診斷及治療共識(shí)意見（2012）》中潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且均為激素抵抗或激素依賴患者。所有患者均為首次應(yīng)用英夫利昔。將所有患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各120例。觀察組中男67例，女53例；年齡34～71歲，平均（37.8±12.3）歲；平均病程（7.3±3.2）年。對(duì)照組男61例，女59例；年齡35～74歲，平均（39.3±10.5）歲；平均病程（7.1±2.9）年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組給予口服硫唑嘌呤（浙江奧托康制藥集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)I60501）治療，2 mg/（kg·d）；持續(xù)治療30 d。觀察組在此基礎(chǔ)上予以英夫利昔單抗（Cilag AG，生產(chǎn)批號(hào)H1000011），初始劑量5 mg/（kg·次），3次/d，口服給藥，連續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療前后抽取患者晨起空腹血，離心檢測(cè)并記錄患者血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、白蛋白（Alb）及血紅蛋白（Hb）等的變化情況，檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-23（IL-23）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等血清炎癥因子水平。CRP的檢測(cè)采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法，標(biāo)本應(yīng)清澈透明，懸浮物應(yīng)離心去除，血漿收集后若不及時(shí)檢測(cè)，需按一次使用量分裝，凍存于-20℃或-70℃電冰箱內(nèi)，避免反復(fù)凍融，可根據(jù)標(biāo)本的實(shí)際情況，做適當(dāng)倍數(shù)稀釋；ESR采用魏氏法檢測(cè)，外周靜脈血經(jīng)枸櫞酸鈉抗凝后置于血沉管中，在室溫下測(cè)定紅細(xì)胞1 h沉降率[5-7]。

比較兩組臨床療效，其判定標(biāo)準(zhǔn)如下。①完全緩解：患者腹瀉、便血等臨床癥狀基本完全消失，內(nèi)鏡檢查腸黏膜恢復(fù)正常；②有效：患者腹瀉、便血等臨床癥狀明顯改善，內(nèi)鏡檢查腸黏膜一定程度上恢復(fù)；③無(wú)效：患者腹瀉、便血等臨床癥狀基本沒有改善甚至加重，內(nèi)鏡檢查腸黏膜無(wú)變化甚至加重[8-9]。總有效率=（完全緩解+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所得數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為80.83%，對(duì)照組總有效率為61.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

兩組患者治療前各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后CRP、ESR、Alb、Hb均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且觀察組治療后CRP、ESR水平顯著低于對(duì)照組，Alb、Hb水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

兩組患者治療前炎癥因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后IL-6、IL-8、IL-23、TNF-α水平均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且觀察組治療后IL-6、IL-8、IL-23、TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎作為一種慢性非特異性結(jié)腸、直腸炎癥性疾病，多發(fā)于乙狀結(jié)腸及直腸，病變局限于腸黏膜層及黏膜下層，具有病程遷延、易反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，患者臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和黏液膿血便等。研究表明[10-12]，潰瘍性結(jié)腸炎為外源性物質(zhì)引起宿主反應(yīng)、基因和免疫影響三者相互作用的結(jié)果，目前尚無(wú)特異性治療藥物，主要以內(nèi)科藥物的個(gè)體化治療，臨床常應(yīng)用氨基水楊酸類、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素等傳統(tǒng)藥物進(jìn)行潰瘍性結(jié)腸炎的緩解和治療，但這類藥物長(zhǎng)期使用會(huì)發(fā)生較多的不良反應(yīng)[13-15]，近年來(lái)臨床數(shù)據(jù)顯示，激素抵抗或激素依賴而治療無(wú)效的中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者數(shù)量不斷上升[16-19]。

英夫利昔單抗是一種人鼠嵌合IgG單克隆抗體，可利用其自身的跨模性及可溶性與TNF-α進(jìn)行特異性結(jié)合，降低機(jī)體內(nèi)TNF-α的濃度，抑制TNF-α與受體結(jié)合，從而使TNF-α失去活性，進(jìn)而降低了因TNF-α過度產(chǎn)生而引起的炎癥及損傷，是目前應(yīng)用最廣泛的新型生物制劑之一[20-23]，其可有效抑制潰瘍性結(jié)腸炎腸道的炎性反應(yīng)，但其作用機(jī)制仍未明確。目前雖然應(yīng)用英夫利昔單抗治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已取得確切療效，而臨床應(yīng)用不多，此前的研究資料尚不足，僅可解決或部分解決該領(lǐng)域中的問題?，F(xiàn)階段研究認(rèn)為英夫利昔單抗可有效促進(jìn)腸道黏膜愈合，減輕癥狀和體征，同時(shí)減少或停止激素使用，對(duì)維持患者的臨床療效、減少副作用、改善生活質(zhì)量均具有重要的促進(jìn)作用，已被國(guó)外廣泛應(yīng)用[24]。研究表明，英夫利西單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎可不同程度上改善患者內(nèi)鏡下黏膜病理情況，且與對(duì)照組比較，患者ESR、CPR、Hb、Alb等各項(xiàng)生化指標(biāo)改善明顯，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，對(duì)恢復(fù)或緩解患者的臨床癥狀具有顯著效果，對(duì)于中重度及激素依賴性、激素抵抗性潰瘍性結(jié)腸炎有特殊療效，能降低患者的病死率。臨床中對(duì)于消化性潰瘍的最終鑒別診斷依賴于胃鏡的檢查，患者需在麻醉狀態(tài)下行內(nèi)鏡檢查，患者所遭受的痛苦較大，如何能在減輕患者痛苦的情況下提高疾病的診斷率，成為當(dāng)前要突破的主要問題。有研究顯示，血清γ干擾素聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)可提高對(duì)疾病的診斷率，同時(shí)還可減少患者的痛苦。但此法在臨床中的研究應(yīng)用尚不完善，還需進(jìn)一步探索。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P < 0.05），觀察組治療后CRP、ESR水平均顯著低于對(duì)照組，Alb、Hb水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），進(jìn)一步提示英夫利昔單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎效果確切，其可有效改善患者的腸道黏膜狀態(tài)，再次驗(yàn)證應(yīng)用英夫利昔單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎是一種有效的新途徑。此外，比較兩組炎癥因子水平變化可知，觀察組IL-6、IL-8、IL-23及TNF-α炎癥因子水平均顯著低于對(duì)照組（P < 0.05），提示英夫利昔單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎對(duì)降低炎癥因子水平具有重要意義，同時(shí)提示實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及炎癥因子可作為潰瘍性結(jié)腸炎臨床診斷、治療及判斷預(yù)后的有效輔助指標(biāo)。

此外，英夫利昔單抗作為治療克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的生物靶向藥物療效確切，但長(zhǎng)期使用費(fèi)用較高，仍存在發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)，故在應(yīng)用時(shí)，部分患者會(huì)在獲得長(zhǎng)期緩解后選擇停用。國(guó)外有研究表明[25-27]，在應(yīng)用英夫利昔單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎的患者中，停用英夫利昔單抗后12個(gè)月仍有75%的患者處于緩解期，但4.5年后僅有40%處于緩解期，再次使用英夫利昔治療仍有較高的緩解率和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率，可見停用英夫利昔單抗或可導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)，再次使用英夫利昔單抗治療安全有效。在我國(guó)目前尚缺乏對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者停用英夫利昔單抗是否存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究，在今后的研究工作中，我們會(huì)以此為研究目標(biāo)，繼續(xù)對(duì)英夫利昔單抗改善腸道黏膜、降低炎癥因子水平的作用機(jī)制及安全性進(jìn)行探討。

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（收稿日期：2017-02-04 本文編輯：張瑜杰）