多發(fā)性骨髓瘤合并胸腔積液的臨床分析

許慧瑩　周偉煒　林連君

[摘要] 目的 總結(jié)并分析多發(fā)性骨髓瘤（MM）合并胸腔積液的臨床特點。 方法 回顧2000年1月～2016年12月于北京大學(xué)第一醫(yī)院確診的MM患者，記錄其人口學(xué)、MM分期及分型、實驗室檢查等資料進(jìn)行統(tǒng)計分析。 結(jié)果 本研究共納入348例MM患者，合并胸腔積液者130例（37.4%），其中骨髓瘤性胸腔積液（MPE）9例（2.6%）。合并胸腔積液組總蛋白、白蛋白、鈣、補體C3含量低于無胸腔積液組，乳酸脫氫酶（LDH）含量高于無胸腔積液組（P < 0.05）。多元回歸分析顯示低C3血癥（OR=0.282，95%CI 0.096～0.830，校正P < 0.01）和低水平血清總蛋白（OR=0.979，95%CI 0.966～0.993，校正P < 0.01）是MM合并胸腔積液的獨立危險因素；MPE組LDH和腺苷脫氨酶（ADA）含量高于非MPE組（P < 0.05）。 結(jié)論 胸腔積液是MM的并發(fā)癥之一，低C3血癥和低水平血清總蛋白是MM合并胸腔積液的獨立危險因素，胸腔積液高LDH和ADA水平提示出現(xiàn)MPE的風(fēng)險增高。有關(guān)MM合并胸腔積液、特別是MPE的發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

[關(guān)鍵詞] 多發(fā)性骨髓瘤；胸腔積液；骨髓瘤性胸腔積液；發(fā)病機(jī)制

[中圖分類號] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（c）-0031-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical characteristics of multiple myeloma （MM） with pleural effusion. Methods This was a retrospective study. Patients diagnosed of MM from January 2000 to December 2016 in Peking University First Hospital were included. Demographic， clinical and laboratory tests data were collected prospectively and analyzed statistically. Results The overall rate of pleural effusion was 37.4%（130/348） in MM patients， and myelomatous pleural effusion（MPE） rate showed to be 2.6%（9/348）. The levels of total protein （TP）， albumin， calcium， and complement 3 （C3） in the pleural effusion group were lower than those in the non-pleural effusion group， and the LDH level in the pleural effusion group was higher than that in the non-pleural effusion group （P < 0.05）. Hypocomplementemia of C3（OR=0.282， 95%CI 0.096-0.830， P < 0.01） and lower level of TP（OR=0.979， 95%CI 0.966-0.993， P < 0.01） were independent risk factors of pleural effusion production according to multiple Logisitic regression. The levels of LDH and adenosine deaminase （ADA） were higher level in the MPE group than those in the non-MPE group （P < 0.05）. Conclusion Pleural effusion is one of the complications of MM， in which MPE is rare. Hypocomplementemia of C3 and lower level of TP seem to be independent risk factors of pleural effusion production in MM. High level of LDH and ADA in pleural effusion remind the high risk of MPE. The pathophysiology of pleural effusion， especially MPE in MM needs further research in the future.

[Key words] Multiple myeloma； Pleural effusion； Myelomatous pleural effusion； Pathophysiology

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細(xì)胞增生性疾病，惡性增生的漿細(xì)胞大量分泌單克隆免疫球蛋白是其典型的病理生理學(xué)特點。大量的單克隆免疫球蛋白沉積和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)可累及多個靶器官。胸腔積液是MM的少見并發(fā)癥之一，有文獻(xiàn)報道MM合并胸腔積液者占6%左右[1]，而骨髓瘤性胸腔積液（myelomatous pleural effusion，MPE）則更為罕見[2]。檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，尚未發(fā)現(xiàn)針對MM合并胸腔積液患者臨床特點的研究報道。因此，本研究回顧了2000年1月～2016年12月于北京大學(xué)第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）確診的MM患者資料，對合并胸腔積液者進(jìn)行臨床總結(jié)，以期對未來的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2000年1月～2016年12月就診于我院并確診MM的住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②于我院確診MM并接受后續(xù)治療。MM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）》[3]。

1.2 研究方法

本研究為回顧性研究。記錄患者人口學(xué)資料、臨床資料和實驗室檢查資料。根據(jù)患者是否合并胸腔積液及胸腔積液的性質(zhì)分組。MM分期記錄確診時的Durie-Salmon（D-S）分期，以骨髓瘤細(xì)胞分泌的單克隆抗體類型對MM分型。胸腔積液的診斷方法包括胸片、胸部CT及胸腔超聲檢查。MPE的診斷方法包括胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查、胸膜活檢和/或胸腔積液流式細(xì)胞學(xué)檢查。血液、尿液實驗室檢查資料記錄患者確診后接受藥物治療前的空腹靜脈血及晨尿檢驗結(jié)果，異常指標(biāo)判斷以樣本送檢時實驗室提供的參考區(qū)間為準(zhǔn)。

實驗室指標(biāo)檢驗方法：C反應(yīng)蛋白（CRP）應(yīng)用免疫比濁法，白蛋白應(yīng)用溴甲酚綠法，血肌酐應(yīng)用苦味酸法，乳酸脫氫酶（LDH）應(yīng)用酶學(xué)速率法，β2-MG、補體C3和C4應(yīng)用速率散射比濁法。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的改用中位數(shù)（M）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗（秩和檢驗）；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析使用多元Logistic回歸分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

本研究共納入MM患者348例，男213例，女135例，平均年齡為（60.76±0.63）歲。按照D-S分期，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者分別為29例（8.3%）、44例（12.6%）和270例（77.6%），分期未明者5例（1.4%）。所有MM患者中，IgG型102例（29.3%）、輕鏈型81例（23.3%）、其他分型78例（22.4%）、分型未明者87例（25.0%）。合并胸腔積液者130例（37.4%），其中進(jìn)行病理學(xué)檢查者僅31例，確診MPE者9例（2.6%），非MPE者22例。

2.2 無胸腔積液患者與合并胸腔積液患者一般資料的比較

對比無胸腔積液患者與合并胸腔積液患者的一般資料，年齡、D-S分期、MM分型、髓外侵犯及溶骨性病變情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.3 無胸腔積液患者與合并胸腔積液患者實驗室檢查指標(biāo)的比較

對比無胸腔積液患者與合并胸腔積液患者起始治療前的部分血液指標(biāo)，合并胸腔積液組總蛋白、白蛋白、鈣、補體C3含量低于無胸腔積液組，LDH含量高于無胸腔積液組（P < 0.05）；而兩組血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、CRP、肌酐、補體C4和β2-MG比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

對比無胸腔積液患者與合并胸腔積液患者起始治療前的部分尿液及骨髓檢驗指標(biāo)，兩組尿蛋白定量、尿β2-MG及骨髓漿細(xì)胞百分比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 MM患者是否合并胸腔積液相關(guān)指標(biāo)的多元回歸分析

對上述有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)檢驗指標(biāo)進(jìn)行多元回歸分析，結(jié)果提示低水平血清總蛋白和低C3血癥是MM合并胸腔積液的獨立危險因素。見表4。

2.5 非MPE患者與MPE患者胸腔積液檢驗結(jié)果的比較

對比非MPE患者與MPE患者胸腔積液常規(guī)及生化檢驗指標(biāo)，MPE組LDH和腺苷脫氨酶（ADA）含量高于非MPE組（P < 0.05），而兩組比重、有核細(xì)胞數(shù)、總蛋白、白蛋白、葡萄糖、癌胚抗原（CEA）等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

MM是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，以單克隆漿細(xì)胞大量增殖并分泌相應(yīng)的單克隆免疫球蛋白為主要病理生理學(xué)特點。除骨髓受累外，MM亦常侵及多個髓外組織和器官，導(dǎo)致相應(yīng)的臨床表現(xiàn)和器官功能障礙[4]。MM胸部受累可有胸肋骨溶骨性改變、胸部漿細(xì)胞瘤、胸部淀粉樣變性、縱隔淋巴結(jié)侵犯和胸腔積液等表現(xiàn)[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，本中心合并胸腔積液者占確診MM患者的37.4%，顯著高于文獻(xiàn)報道的6%～10.6%[1，6]。上述數(shù)據(jù)均為單中心統(tǒng)計結(jié)果，考慮到不同中心間可能存在選擇性偏倚等，MM合并胸腔積液的確切發(fā)病率尚待大規(guī)模多中心臨床研究證實。

補體是人體內(nèi)重要的免疫調(diào)節(jié)因子，可以通過經(jīng)典途徑、旁路途徑或凝集素途徑激活。已有研究者注意到MM患者中存在低補體血癥，并推測在MM起病早期已通過經(jīng)典途徑和旁路途徑激活補體系統(tǒng)[7-8]。近年來，MM與C3腎小球腎炎的關(guān)系逐漸得到關(guān)注，有研究發(fā)現(xiàn)MM患者中補體旁路途徑的異常激活與C3在腎小球中的沉積密切相關(guān)[9-11]，進(jìn)一步證實MM患者中存在補體系統(tǒng)功能異常。本研究發(fā)現(xiàn)低C3血癥是MM合并胸腔積液的獨立危險因素，而補體C4水平則無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），提示補體旁路途徑可能參與MM胸腔積液的產(chǎn)生過程，但這一結(jié)論尚需進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)研究證實。

由于惡性增殖的骨髓瘤細(xì)胞大量分泌單克隆免疫球蛋白，MM患者中高免疫球蛋白血癥并非罕見。本研究發(fā)現(xiàn)低水平血清總蛋白是MM合并胸腔積液的獨立危險因素，雖然合并胸腔積液組血清白蛋白含量低于無胸腔積液組（P < 0.05），但其平均值相差較小，因此低水平血清球蛋白則更可能與MM中胸腔積液的生成相關(guān)[（44.63±1.80）和（36.28±2.04）g/L，P < 0.05）]。除MPE外，胸腔積液的產(chǎn)生亦與MM繼發(fā)的充血性心力衰竭、腎功能不全、肺栓塞等相關(guān)[1，5]。因此，推測雖然白蛋白是維持血漿膠體滲透壓的主要成分，但MM患者中球蛋白亦可能是改變血漿膠體滲透壓的重要因素。

有研究者統(tǒng)計MPE發(fā)生率約為2.6%[2]，與本研究數(shù)據(jù)一致。MPE的致病原因包括骨髓瘤胸膜浸潤、相鄰骨骼和軟組織的腫瘤侵犯胸腔、縱隔淋巴結(jié)浸潤和肺部淀粉樣變性等[5，12]。MPE的出現(xiàn)提示MM快速進(jìn)展且預(yù)后不良[13]。血清LDH是反映腫瘤負(fù)荷的指標(biāo)之一，本研究證實MPE患者的胸腔積液LDH水平顯著高于非MPE患者（P < 0.05）。有研究報道MPE、乳腺癌等惡性腫瘤患者的胸腔積液ADA水平可能會明顯升高[2，14-16]，本研究結(jié)果與之相符。胸腔積液ADA升高的原因可能與小部分骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)ADA、局部炎癥活動或T淋巴細(xì)胞活化有關(guān)[17-19]。上述結(jié)果提示當(dāng)MM患者的胸腔積液LDH和/或ADA水平顯著升高時，應(yīng)特別警惕MPE的發(fā)生，需通過多種方法反復(fù)查找相關(guān)證據(jù)以免漏診[20]。

本研究尚有一些不足之處。本研究為單中心回顧性研究，流行病學(xué)資料可能存在選擇性偏倚，相關(guān)數(shù)據(jù)尚需進(jìn)一步的多中心大規(guī)模臨床研究證實。在合并胸腔積液的患者中，取得胸腔積液相關(guān)檢查數(shù)據(jù)的例數(shù)較少，統(tǒng)計學(xué)效度受到一定限制。另外有關(guān)MM合并胸腔積液、特別是MPE的發(fā)病機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

綜上所述，胸腔積液是MM的并發(fā)癥之一，低C3血癥和低水平血清總蛋白是MM合并胸腔積液的獨立危險因素，胸腔積液高LDH和ADA水平提示出現(xiàn)MPE的風(fēng)險增高。有關(guān)MM合并胸腔積液、特別是MPE的發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2017-02-24 本文編輯：李岳澤）