健脾益氣復(fù)方中藥聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑對(duì)慢性阻塞性肺疾病小鼠的治療作用

鄧宜材+劉雯珍+陳子晗+張雅馨+鄢樹(shù)楓+鄭志凌+董芳+陳卓

[摘要] 目的 評(píng)估健脾益氣復(fù)方中藥顆粒劑聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑安素治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的有效性與安全性。 方法 選取雄性小鼠96只，其中24只作為正常對(duì)照組，其余72只采用煙熏小鼠法建立COPD模型，隨機(jī)分3組：COPD模型組、安素治療組（0.558 g/mL安素，0.1 mL/10 g小鼠）及中藥聯(lián)合安素治療組（0.558 g/mL安素，0.1 mL/10 g小鼠+2.5 g/mL中藥，0.06 mL/10 g小鼠）。所有小鼠在實(shí)驗(yàn)全程進(jìn)行體重監(jiān)測(cè)，并分別在治療前、治療后2周及5周進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)及肺組織切片檢查。 結(jié)果 與正常對(duì)照組小鼠相比，COPD模型組小鼠體重增加明顯減緩，血清總蛋白和白蛋白含量均明顯降低（P < 0.05），血清谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶含量均明顯升高（P < 0.05）。與COPD模型組小鼠相比，中藥聯(lián)合安素治療組小鼠的體重明顯回升，治療后5周，血清總蛋白和白蛋白含量均顯著增加（P < 0.05），血清谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶含量均明顯下降（P < 0.05）。病理切片結(jié)果也證實(shí)了中藥聯(lián)合安素治療對(duì)COPD肺部病理改變具有明顯改善作用。 結(jié)論 健脾益氣復(fù)方中藥聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑安素可明顯改善COPD營(yíng)養(yǎng)不良狀況，并有效改善其肺組織受損情況。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾??；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑；中藥復(fù)方；小鼠

[中圖分類(lèi)號(hào)] R563 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）05（b）-0020-05

[Abstract] Objective To evaluate the validity and safety of a combination therapy with a compound Chinese medicine and an enteral nutrition powder ensure on chronic obstructive pulmonary diseases （COPD）. Methods Among 96 male mice， 24 mice were randomly selected as a normal control group， the other 72 mice were induced as COPD mice after 60-day smoking. These COPD mice were then randomly divided into 3 groups： COPD positive group， Ensure treatment group （0.558 g/mL Ensure， 0.1 mL/10 g mice）， combination therapy group （0.558 g/mL Ensure， 0.1 mL/10 g mice+2.5 g/mL traditional Chinese medicin， 0.06 mL/10 g mice）. The weights of all mice were monitored during the whole experimental period. The serologic tests were carried out before and at different time points （2 weeks or 5 weeks） after the treatments began. Meanwhile， histological examinations of their lungs were performed. Results Compared with the normal control group mice， COPD mice showed a lower amount of serum albumin （P < 0.05） and a higher level of serum aminotransferase activity （P < 0.05） with a much slower rate in weight gaining. After 5-week treatments with the combination therapy， compared with the COPD positive group， the amounts of serum albumin were increased gradually （P < 0.05） and the serum aminotransferase activities were returned to normal （P < 0.05）. Results from histological examinations confirmed the efficacy of the combination therapy on COPD mice. Conclusion The combination therapy with a compound Chinese medicine and an enteral nutrition Ensure is effective in improvement of poor nutrition status in COPD mice induced by smoking， and effectively improve the lung tissue damage.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Enteral nutrition； Compound Chinese medicine； Mice

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），簡(jiǎn)稱慢阻肺，是一種常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限，可進(jìn)一步發(fā)展為肺源性心臟病，甚至發(fā)生肺功能衰竭[1]。據(jù)預(yù)測(cè)，到2020年COPD將躍升為世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)第五位和第三大死因[2]。目前雖然對(duì)于COPD的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但研究發(fā)現(xiàn)COPD患者多伴有營(yíng)養(yǎng)不良癥，造成病情進(jìn)行性加重，反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致該病病死率逐年升高[3]。因此，營(yíng)養(yǎng)狀況被公認(rèn)是影響COPD患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。據(jù)報(bào)道，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑在一定程度上可改善COPD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況[5]。此外，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療COPD上也有其獨(dú)特療效，可提高整體免疫功能達(dá)到改善癥狀、減少疾病急性發(fā)作次數(shù)等作用[6]。為進(jìn)一步了解傳統(tǒng)中藥組成的健脾益氣復(fù)方中藥顆粒劑治療COPD的效果，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)煙熏法建立小鼠COPD模型，并通過(guò)不同治療方法，監(jiān)測(cè)小鼠體重、血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)及進(jìn)行肺組織切片檢查等方法，評(píng)估該復(fù)方中藥顆粒劑聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑治療COPD的有效性與安全性。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)雄性健康ICR小鼠96只，6～7周齡，由福建醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，生產(chǎn)許可證號(hào)為SCXK（閩）2012-0001，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào)為0002359。實(shí)驗(yàn)小鼠飼養(yǎng)于12 h光照/12 h黑暗的SPF級(jí)環(huán)境中，自由攝食和飲水，動(dòng)物適應(yīng)1周[體重（20±3）g]后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

1.2 藥品與試劑

袋裝健脾益氣復(fù)方中藥顆粒劑（批號(hào)為5113541，廣東一方有限公司生產(chǎn)），每袋由黨參15 g、茯苓10 g、白術(shù)10 g、黃芪10 g、桔梗6 g、薏苡仁15 g、陳皮6 g、甘草3 g生藥組成。濃縮后顆粒劑克數(shù)與生藥克數(shù)的比例分別為黨參1∶3.3，茯苓1∶20，白術(shù)1∶3.3，黃芪1∶5，桔梗1∶4，陳皮1∶6，薏苡仁1∶10.7，甘草1∶6。由廈門(mén)大學(xué)附屬福州第二醫(yī)院提供。成人用量為：每日1次，每次1袋，以300 mL溫飲用水沖服。本實(shí)驗(yàn)中將該復(fù)方中藥顆粒劑溶解于水配置成10倍于人單位公斤體重溶液（即2.5 g/mL），按0.06 mL/10 g小鼠體重給小鼠灌服，每日1次。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑安素（Ensure），美國(guó)雅培公司生產(chǎn)，400 g/聽(tīng)，每100克粉劑含蛋白質(zhì)15.9 g，碳水化合物60.7 g，脂肪15.9 g，以及多種礦物質(zhì)和維生素微量元素，能量1 kcal/mL。作為人體部分營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，成人用量為55.8 g粉劑溫水沖調(diào)成250 mL，口服，每日1次。配置成5倍于人單位公斤體重溶液（即0.558 g/mL），按照0.1 mL/10 g小鼠體重灌服，每日1次。

1.3 方法

1.3.1 COPD小鼠模型建立 雄性小鼠96只，其中24只作為正常對(duì)照組（以下簡(jiǎn)稱“對(duì)照組”），其余72只進(jìn)行煙熏造模：置入熏煙染毒箱（50 cm×40 cm×35 cm，54 L）內(nèi)熏紅金龍牌香煙（焦油量8 mg，煙氣煙堿量0.5 mg，煙氣一氧化碳量11 mg）煙霧，30 min/次，1次/d（每次5支煙），每周休息1 d，煙熏造模60 d。小鼠體重出現(xiàn)明顯下降，呈現(xiàn)倦怠、嗜睡等癥狀；血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)顯著異常（包括血清總蛋白、血清白蛋白含量的下降等）；肺組織切片明確顯示COPD病理特點(diǎn)，由此認(rèn)為COPD小鼠造模成功。

1.3.2 分組與給藥 煙熏60 d后，將72只煙熏造模小鼠采用簡(jiǎn)化分層隨機(jī)法（也稱簡(jiǎn)化均衡隨機(jī)法，即將小鼠按照體重大小順序排列，分組時(shí)依次從隨機(jī)數(shù)字表中順序取數(shù)，把每次取得的數(shù)字除以組數(shù)，所得余數(shù)作為這一輪開(kāi)始分配的組次，從該組開(kāi)始順次每組分配一只，然后再取下個(gè)隨機(jī)數(shù)，除以組數(shù)，所得余數(shù)作為下一輪開(kāi)始分配的組次，順次每組分配一只，直至分完所有動(dòng)物為止）分為3組：COPD模型組（以下簡(jiǎn)稱“模型組”）、安素治療組（以下簡(jiǎn)稱“治療組”）、中藥聯(lián)合安素治療組（以下簡(jiǎn)稱“聯(lián)合組”）。對(duì)照組和模型組小鼠均按0.1 mL/10 g小鼠體重的劑量灌服生理鹽水；治療組小鼠用5倍人單位公斤體重安素（0.558 g/mL）按0.1 mL/10 g小鼠體重劑量灌服；聯(lián)合組小鼠用10倍人單位公斤體重中藥（2.5 g/mL）按0.06 mL/10 g小鼠體重劑量灌服及5倍人單位公斤體重安素溶液按0.1 mL/10 g小鼠體重劑量灌服。上述給藥均每日1次，連續(xù)5周。每日給藥前稱重小鼠，并作為該日給藥量的計(jì)算依據(jù)。

1.3.3 指標(biāo)與檢測(cè) 從煙熏造模至實(shí)驗(yàn)結(jié)束期間，在對(duì)所有小鼠進(jìn)行體重監(jiān)測(cè)的同時(shí)，分別在給藥前、給藥后2周及5周將各組小鼠隨機(jī)選取8只采血測(cè)血清總蛋白、白蛋白、球蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶含量，評(píng)估不同治療方案的有效性與安全性。此外，通過(guò)對(duì)COPD小鼠肺組織病理切片觀察，可進(jìn)一步驗(yàn)證不同治療方案對(duì)COPD肺組織病理改變的改善程度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用GB-STAT統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析法，使用LSD-t法進(jìn)行驗(yàn)后多重比較。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同治療方案對(duì)COPD小鼠體重的影響

進(jìn)行煙熏法建立小鼠COPD模型的早期（即煙熏4 d之內(nèi)），對(duì)照組與模型組小鼠體重?zé)o明顯差異，但隨煙熏時(shí)間延長(zhǎng)，模型組小鼠體重出現(xiàn)明顯降低（煙熏后4～10 d），煙熏10 d后小鼠體重維持在相對(duì)穩(wěn)定范圍（煙熏后10～16 d），之后逐漸適應(yīng)了煙熏環(huán)境而表現(xiàn)為體重開(kāi)始反彈性增加（圖1）。盡管煙熏后期小鼠的體重處于增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，但這些小鼠的活躍度和活動(dòng)性均明顯下降，表現(xiàn)為倦怠、嗜睡等現(xiàn)象。

通過(guò)連續(xù)5周不同給藥方案的治療，模型組小鼠體重始終保持較低水平；治療組小鼠體重與模型組無(wú)明顯差異；而聯(lián)合組小鼠在給藥10 d（即實(shí)驗(yàn)天數(shù)為70 d）后，體重出現(xiàn)逐步攀升現(xiàn)象，再經(jīng)過(guò)10 d的修復(fù)時(shí)間（即實(shí)驗(yàn)天數(shù)為80 d），小鼠基本達(dá)到對(duì)照組小鼠的體重水平（圖2）。

2.2 不同治療方案對(duì)COPD小鼠營(yíng)養(yǎng)性指標(biāo)的影響

血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)顯示：煙熏60 d后小鼠的血清總蛋白及白蛋白含量明顯降低，相關(guān)肺組織切片出現(xiàn)明顯纖維組織增生、肺泡數(shù)目顯著減少等現(xiàn)象，進(jìn)一步確認(rèn)了COPD小鼠模型的成功建立。在不同治療方案下，小鼠的血清總蛋白含量、血清白蛋白含量及血清球蛋白含量的檢測(cè)顯示：給藥前模型組小鼠的總蛋白及白蛋白含量處于較低水平，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后2周及5周模型組小鼠總蛋白及白蛋白含量仍較低，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療組小鼠和聯(lián)合組小鼠，在治療后第2周其總蛋白含量和白蛋白含量基本恢復(fù)到正常水平，與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與此同時(shí)，所有小鼠的血清球蛋白含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1～3。

2.3 不同治療方案對(duì)COPD小鼠安全性指標(biāo)的影響

對(duì)照組小鼠的谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性及谷草轉(zhuǎn)氨酶活性在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程均無(wú)明顯波動(dòng)；與之相反，模型組小鼠的谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性大幅度上升，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且該酶的活性隨著時(shí)間的推移呈遞增趨勢(shì)。治療組小鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性基本被控制在給藥前水平，但與對(duì)照組相比，其谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性依然顯著偏高（P < 0.05）。聯(lián)合組小鼠在用藥后谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性逐步恢復(fù)降低，治療5周后其谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示其谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性已基本恢復(fù)正常。見(jiàn)表4。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)煙熏60 d建立的COPD小鼠模型，其谷草轉(zhuǎn)氨酶活性與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但2周后的血清學(xué)指標(biāo)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)其谷草轉(zhuǎn)氨酶活性顯著提高（P < 0.01），并持續(xù)到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。治療組小鼠的谷草轉(zhuǎn)氨酶活性出現(xiàn)一定回落趨勢(shì)，但治療5周后與對(duì)照組相比，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。聯(lián)合組谷草轉(zhuǎn)氨酶活性明顯下降，治療5周后與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示該組小鼠谷草轉(zhuǎn)氨酶活性已基本恢復(fù)正常。見(jiàn)表5。

2.4 不同治療方案對(duì)COPD小鼠肺組織切片的影響

對(duì)不同治療方案持續(xù)治療5周的COPD小鼠進(jìn)行肺組織病理切片檢查結(jié)果可見(jiàn)：對(duì)照組小鼠的呼吸道及肺泡上皮結(jié)構(gòu)完整，平滑肌完整未見(jiàn)纖維組織增生，肺泡組織形態(tài)均勻，肺泡區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)較少；相反地，模型組小鼠的支氣管管腔顯著增厚，出現(xiàn)纖維組織增生，各級(jí)支氣管管壁、血管黏膜下和周?chē)谓M織伴有大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡壁變薄，肺泡腔擴(kuò)大，部分融合形成肺大泡，肺泡數(shù)目顯著減少。與模型組比較，治療組小鼠的支氣管管腔增厚情況明顯減輕，黏液栓形成減少，纖維組織增生減輕，各級(jí)支氣管管壁、血管黏膜下和周?chē)谓M織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)相對(duì)減少，肺泡破壞數(shù)目也明顯減少；聯(lián)合組小鼠的肺組織切片中無(wú)明顯支氣管管腔增厚情況，黏液栓形成也顯著減少，纖維組織增生不明顯，各級(jí)支氣管管壁、血管黏膜下和周?chē)谓M織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)也較少，肺泡破壞數(shù)目較少，證實(shí)了該聯(lián)合療法對(duì)COPD小鼠的治療作用。見(jiàn)圖3。

3 討論

COPD是病死率呈上升趨勢(shì)的少數(shù)慢性疾病之一，具有病程長(zhǎng)、病情反復(fù)、合并癥多、病死率高等特點(diǎn)[7]。目前用于COPD患者病情評(píng)價(jià)的方法很多，各有其優(yōu)缺點(diǎn)及應(yīng)用限[8]。其中，血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋、總蛋白、白蛋白、前白蛋白、三酰甘油、膽固醇以及各類(lèi)免疫球蛋白量是常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[9]。此外，體重下降是COPD患者全身炎癥的反映，是COPD進(jìn)程中獨(dú)立的影響因素[10]，也是其預(yù)后的重要評(píng)判指標(biāo)之一。COPD的病理學(xué)改變主要發(fā)生于中央氣道、外周氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺的血管系統(tǒng)[11]。因此，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)監(jiān)測(cè)COPD小鼠體重，比較治療前后小鼠血清總蛋白、白蛋白、球蛋白的含量差異以及觀察小鼠肺組織的病理切片作為評(píng)判COPD小鼠造模成功的標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)各治療方案效果的評(píng)估。結(jié)果顯示：進(jìn)行60 d煙熏的小鼠均出現(xiàn)了COPD的癥狀。

據(jù)報(bào)道，在并發(fā)呼吸衰竭的COPD患者中約70%存在營(yíng)養(yǎng)不良[12-13]，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的主要原因在于：①機(jī)體耗能量增加；②胃腸道消化吸收功能下降；③長(zhǎng)期處于炎癥發(fā)生階段，機(jī)體持續(xù)發(fā)熱、感染、應(yīng)激反應(yīng)等加劇了能量消耗，加重患者營(yíng)養(yǎng)不良[14]。毋庸置疑，對(duì)患者進(jìn)行針對(duì)性的營(yíng)養(yǎng)支持，實(shí)施個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)及時(shí)改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況具有重要的臨床意義[15-16]。本實(shí)驗(yàn)中采用的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑安素，其主要成分為蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、多種礦物質(zhì)和維生素微量元素，可使患者的糖脂代謝、營(yíng)養(yǎng)狀況等不同程度獲益[17]，對(duì)高齡伴有營(yíng)養(yǎng)障礙的患者能明顯提高蛋白水平、降低炎性反應(yīng)等[18]。

此外，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為COPD患者長(zhǎng)期咳嗽、咳痰、氣喘，耗損肺氣，而脾與肺有土金相生的母子關(guān)系，日久致脾氣耗損，即所謂“肺病及脾，子盜母氣”。根據(jù)中醫(yī)“虛則補(bǔ)其母”“肺主氣，脾生氣”理論，采用益氣健脾法治療，既健脾，又益肺[19]。本研究采用的健脾益氣復(fù)方中藥，其主要成分為黨參、茯苓、白術(shù)、黃芪、桔梗、薏苡仁、陳皮、甘草。其中，黨參補(bǔ)中益氣，和胃生津；茯苓健脾淡滲利水；白術(shù)燥濕利水；茯苓和白術(shù)一燥一滲，燥濕與滲濕相結(jié)合，使水濕外除[20]。黃芪補(bǔ)氣；桔梗升清，宣肺利氣，化痰，并有載藥上行之功；薏苡仁健脾滲濕；陳皮理氣健脾；甘草和中益氣。諸藥合用，共成健脾益氣、滲濕化痰之功。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用健脾益氣復(fù)方中藥聯(lián)合安素治療方法既可有效改善體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀況，又有助于改善脾胃功能促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收及緩解肺功能損傷等作用。

需要指出的是，本研究中利用煙熏法建立小鼠COPD模型后，采用健脾益氣復(fù)方中藥聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑安素的治療方案中涉及的劑量配比屬經(jīng)驗(yàn)性選擇，二者是否有更佳配比方案，仍有待進(jìn)一步探討。

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（收稿日期：2017-01-21 本文編輯：程 銘）