?？颂婺嵋痪€治療基因敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果

曾愛(ài)屏+于起濤

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)?？颂婺嵋痪€治療基因敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的近期效果和不良反應(yīng)。 方法 回顧性分析2013年1月～2015年10月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，口服?？颂婺?25 mg/次，3次/d，直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用。評(píng)估患者的臨床療效、不同時(shí)間段的獲益率、不良反應(yīng)。 結(jié)果 59例患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為13.1（2.1，72.4）個(gè)月，完全緩解（CR）2例，部分緩解（PR）40例，疾病穩(wěn)定（SD）13例，疾病進(jìn)展（PD）4例，全組客觀緩解率（CR+PR）為71.2%，疾病控制率（CR+PR+SD）為93.2%，主要的毒副作用是皮疹、腹瀉，未見(jiàn)間質(zhì)性肺病及血液學(xué)毒性出現(xiàn)。 結(jié)論 ?？颂婺崮苡行岣逧GFR基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及患者獲益率，且安全性高，但該藥的靶向及精準(zhǔn)治療仍需后期大樣本多中心的研究來(lái)證實(shí)。

[關(guān)鍵詞] ?？颂婺?；表皮生長(zhǎng)因子受體；基因突變；非小細(xì)胞肺癌；近期療效；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）05（b）-0080-04

[Abstract] Objective To evaluate the short-term efficacy and adverse reactions of Icotinib as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer with sensitive gene mutations. Methods A retrospective analysis was conducted to the advanced non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor （EGFR） mutations， who were treated in Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University from January 2013 to October 2015. The patients were prescribed Icotinib medication， once 125 mg， 3 times/day， until tumor showed progression or the toxic side effects could not be tolerated. The clinical efficacy， benefit ratio in different periods， and adverse reactions were evaluated. Results The median progression free survival （PFS） was 13.1 （2.1， 72.4） months in 59 patients， with completed remission （CR） in 2 cases， partial remission （PR） in 40 cases， stable disease （SD） in 13 cases， and progressive disease （PD） in 4 cases. The objective remission rate （CR+PR） was 71.2%， and the disease control rate （CR+PR+SD） was 93.2%. The main side effects were rash and diarrhea. No interstitial lung disease and hematologic toxicity were observed. Conclusion Icotinib can effectively improve the efficacy and benefit rate of advanced non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations， with high safety， but the target and precise treatment of this drug still needs large sample and multicentric researches to be confirmed.

[Key words] Icotinib； Epidermal growth factor receptor； Gene mutations； Non-small cell lung cancer； Short-term efficacy； Adverse reactions

肺癌是世界惡性腫瘤中發(fā)病率及病死率最高的疾病，每年有超過(guò)100萬(wàn)的新發(fā)病例，其中超過(guò)80%的患者被確診為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），目前，NSCLC是世界范圍上發(fā)病率與病死率居于前列的惡性腫瘤之一[1-2]。在各種類型的肺癌中，NSCLC占80%～85%，手術(shù)切除是其治療的最有效手段，但因?yàn)榉伟┌l(fā)病的隱匿性，大多數(shù)患者確診時(shí)已喪失了早期手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。晚期NSCLC占NSCLC發(fā)病總數(shù)的40%左右[3]，傳統(tǒng)晚期NSCLC的治療多以化療為主要的治療方式，但其效果較為局限，患者的中位生存時(shí)間僅為0.8年[4]。隨著科技進(jìn)步及基因技術(shù)的不斷發(fā)展，靶向治療在腫瘤中的應(yīng)用越來(lái)越廣。2010年，?？颂婺嶙鳛閲?guó)內(nèi)首個(gè)也是繼厄洛替尼和吉非替尼后第3個(gè)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）-TKI藥物，已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)晚期NSCLC EGFR突變患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。目前關(guān)于晚期NSCLC近期療效的相關(guān)報(bào)道較少。本研究回顧性分析59例EGFR基因突變的晚期NSCLC患者口服?？颂婺岬挠盟幥闆r，觀察其生存函數(shù)及不良反應(yīng)，為晚期NSCLC的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月～2015年10月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診的具有完整隨訪記錄的經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診為局限晚期（Ⅲb期和Ⅳ期）19外顯子缺失突變或21外顯子EGFR突變的59例NSCLC患者的臨床資料，其中男26例，女33例；年齡45～81歲，中位年齡59歲；病理類型：腺鱗癌2例，腺癌57例；分期：Ⅲb期4例，Ⅳ期55例；外顯子19缺失29例，外顯子21 L858R突變30例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均為晚期NSCLC，符合國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）和美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）于2009年發(fā)布的第7版肺癌TNM分期[5]，且EGFR敏感突變；②所有病例至少具有1個(gè)可客觀測(cè)量的臨床病灶；③治療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均未發(fā)現(xiàn)明顯異常；④應(yīng)用鹽酸?？颂婺崞陂g均未行其他化療、介入治療等可能影響療效評(píng)價(jià)的干預(yù)方法；⑤所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間進(jìn)行其他抗腫瘤治療；②無(wú)可測(cè)量的臨床病灶；③認(rèn)知功能障礙，交流溝通不暢，精神?。虎懿荒芘浜现委?；⑤哺乳或妊娠期者。

1.3 方法

所有患者均給予鹽酸埃克替尼（浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20151106；規(guī)格：125 mg/片），口服，1片/次，3次/d。持續(xù)用藥至患者不能耐受或疾病進(jìn)展為止。服藥期間禁用其他全身抗腫瘤藥物。注意觀察患者咳嗽、咯血、氣短、疼痛等不良癥狀的改善情況及自身飲食、睡眠、體能狀態(tài)的變化情況。每2個(gè)月進(jìn)行1次體格檢查、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分、肝腎功能檢查、腫瘤標(biāo)志物檢查及實(shí)體腫瘤病灶多層螺旋CT等影像學(xué)檢查。采用蝎形擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)（Scorpions-ARMS）檢測(cè)患者的EGFR突變狀態(tài)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)估：主要考察無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、臨床療效（疾病客觀緩解率及疾病控制率）。PFS指患者從接受?？颂婺嶂委煹矫鞔_疾病進(jìn)展或某種原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間?；颊咴诮邮馨？颂婺嶂委熼_(kāi)始1個(gè)月后，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進(jìn)行療效評(píng)估。療效穩(wěn)定以上2個(gè)月接受1次CT和其他影像學(xué)檢查進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：所有可見(jiàn)目標(biāo)病灶消失，且持續(xù)>4周。部分緩解（PR）：與基線檢查比較，病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；單徑可測(cè)量病灶取病灶最大直徑之和減少>50%，且持續(xù)>4周。疾病穩(wěn)定（SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。疾病進(jìn)展（PD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶。疾病客觀緩解包括CR+PR。疾病控制包括CR+PR+SD。

獲益患者判斷標(biāo)準(zhǔn)：PFS不低于6個(gè)月為獲益患者。門(mén)診、電話隨訪，最后隨訪截止時(shí)間為2016年5月20日。獲益率=獲益患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。

相關(guān)不良反應(yīng)：根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NNCI）通用標(biāo)準(zhǔn)第3版（NCI-CTC3.0）進(jìn)行不良反應(yīng)的分級(jí)評(píng)定，共計(jì)0～4級(jí)。0級(jí)為正常；Ⅰ級(jí)：輕度毒性；Ⅱ級(jí)：中度毒性；Ⅲ級(jí)：重度毒性；Ⅳ級(jí)：威脅生命；Ⅴ級(jí)：具有因果關(guān)系的死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 21.0對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，非正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 59例患者臨床療效的評(píng)價(jià)

59例患者中位PFS為13.1個(gè)月，其中EGFR突變型為13.1（2.1，72.4）個(gè)月，19外顯子突變生存函數(shù)的中位PFS為13.2（2.0，70.1）個(gè)月，21外顯子突變生存函數(shù)的中位PFS為9.8（2.2，44.1）個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.778）（圖1～2）。59例患者中，CR 2例，PR 40例，SD 13例，PD 4例，全組客觀緩解率（CR+PR）為71.2%，疾病控制率（CR+PR+SD）為93.2%。59例患者1年獲益率及2年獲益率分別為83.05%（49例）、64.41%（38例）。

2.2 不良反應(yīng)

59例患者出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)是皮疹和腹瀉。皮疹發(fā)生率為32.2%（19/59），其中Ⅰ～Ⅱ度占28.8%（17/59）、Ⅲ～Ⅳ度占3.3%（2/59）。腹瀉發(fā)生率為28.8%（17/59），均為Ⅰ～Ⅱ度。余還可見(jiàn)皮膚干燥者6例（11.8%）、轉(zhuǎn)氨酶升高5例（8.5%）、惡心嘔吐6例（10.2%），均為Ⅰ～Ⅱ度（表1），多無(wú)需特殊處置。無(wú)患者因不良反應(yīng)停藥。

3 討論

肺癌發(fā)病率、病死率占惡性腫瘤之首，其中以NSCLC為主，肺癌患者60%以上確診時(shí)為Ⅲ、Ⅳ期，失去了根治的機(jī)會(huì)，臨床常使用鉑類藥物進(jìn)行化療，但其治療效果有限，三代含鉑方案的化學(xué)治療客觀緩解率僅為30%～40%[6-8]，且毒副作用較明顯，未取得突破性進(jìn)展，不能有效改善患者的生活質(zhì)量。

近年來(lái)，隨著科技的不斷進(jìn)步，靶向用藥以其準(zhǔn)確的定位已較為廣泛地被應(yīng)用在腫瘤的治療中，避免正常組織細(xì)胞受到損傷，在提高患者生存期及改善生活質(zhì)量方面發(fā)揮著明顯的作用。EGFR是一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成員之一，該家族包括HER1、HER2、HER3和HER4。EGFR-TKI作用于受體包內(nèi)區(qū)，與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，通過(guò)抑制EGFR自身磷酸化達(dá)到阻止傳導(dǎo)的目的，進(jìn)而抑制腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[9-10]。近年來(lái)EGFR-TKI的廣泛應(yīng)用明顯改變了腫瘤療效不理想的現(xiàn)狀。相關(guān)研究表明，給予EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者使用EGFR的酪氨酸激酶抑制劑治療，能顯著延長(zhǎng)患者生存期，聯(lián)合放化療，較單純放化療更能延長(zhǎng)患者的總生存期，且毒副作用較化療也小。EGFR的酪氨酸激酶抑制劑主要包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，?？颂婺崤c吉非替尼相比，具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)及分子作用機(jī)制，但其安全性更高。

?？颂婺嶙鳛槲覈?guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥物，也是世界上繼厄洛替尼和吉非替尼上市后第3個(gè)EGFR-TKI藥物，完全由我國(guó)科學(xué)工作者與腫瘤臨床專家自主原創(chuàng)，其能夠選擇性抑制EGFR及其突變體，但對(duì)其余激酶均無(wú)明顯抑制作用[11-14]，屬于口服酪氨酸激酶受體抑制劑，是以EGFR激酶為靶標(biāo)的靶向抗癌藥物，能夠顯著提高有EGFR突變患者的療效。首項(xiàng)比較鹽酸?？颂婺崤c吉非替尼療效的頭對(duì)頭Ⅲ期臨床研究[15]結(jié)果顯示，鹽酸埃克替尼療效不低于吉非替尼，與吉非替尼比較，鹽酸?？颂婺峋哂卸靖弊饔幂p、安全性高、耐受性好的臨床特點(diǎn)。?？颂婺岬牟涣挤磻?yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉、皮疹，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，耐受性更好[16-18]。

本研究回顧性分析鹽酸?？颂婺嵋痪€治療59例EGFR敏感性突變的晚期NSCLC患者的效果，結(jié)果顯示，59例患者中位PFS為13.1個(gè)月，提示鹽酸?？颂婺嵋痪€治療EGFR基因敏感性突變的患者能夠改善患者各項(xiàng)身體功能，延長(zhǎng)生存期。改善癥狀和提高患者生存質(zhì)量是?？颂婺嶂委熡型蛔兊耐砥贜SCLC的一大優(yōu)勢(shì)。與之前的報(bào)道如NEJ002試驗(yàn)（PFS 10.8個(gè)月）[19]、WJTOG3405（PFS 9.2個(gè)月）[20]接近。

隨訪中發(fā)現(xiàn)患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹和腹瀉。皮疹發(fā)生率為32.2%，且為Ⅰ～Ⅲ度；腹瀉發(fā)生率為28.8%，均為Ⅰ～Ⅱ度，口服易蒙停和蒙脫石散后癥狀有所改善。余還可見(jiàn)皮膚干燥、轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心嘔吐，均為Ⅰ～Ⅱ度。其他肝腎損傷及血液學(xué)毒性程度均較低，且因?？颂婺嶂委熛嚓P(guān)不良反應(yīng)終止治療的發(fā)生率為0，提示患者對(duì)?？颂婺嶂委煹哪褪苄暂^好。在生存期方面，19外顯子突變生存函數(shù)的中位PFS為13.2個(gè)月，21外顯子突變生存函數(shù)的中位PFS為9.8個(gè)月，存在外顯子19缺失突變的患者更能從EGFRTKI治療中獲益，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yang 等[21]的CTONG-0901最新研究結(jié)果顯示，無(wú)論接受厄洛替尼還是吉非替尼治療，EGFR 19外顯子和21外顯子突變患者PFS無(wú)顯著差異，而EGFR 19外顯子突變患者的緩解率顯著優(yōu)于21外顯子突變患者。本研究與上述內(nèi)容較為一致。

綜上所述，?？颂婺嵋痪€治療EGFR敏感性突變的晚期NSCLC的效果肯定，對(duì)于ECOG評(píng)分較差的患者也能得到較好的療效，能有效提高患者獲益率，且安全性優(yōu)勢(shì)明顯，已成為國(guó)內(nèi)晚期NSCLC EGFR突變患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。但本研究例數(shù)相對(duì)不足，后期仍需大樣本、多中心的研究來(lái)更深層次地證實(shí)該藥的靶向及精準(zhǔn)治療。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Siegel R，Ma J，Zou Z，et al. Cancer statistics，2014 [J]. CA Cancer J Clin，2014，64（1）：9-29.

[2] Chen WQ，Zeng HM，Zheng RS，et al. Cancer Incidence and Mortality in China，2007 [J]. Chin J Cancer Res，2012，24（1）：1-8.

[3] Novello S，Le Chevalier T. Chemotherapy for non-small cell lung cancer. Part 1：early stage disease [J]. Oncology，2003，17（3）：357-364.

[4] Macedo-Porez EO，Morales-Oyarvide V，Mendoza-Garcia VO，et al. Long progression-free survival with first-·line paclitaxel plus platinun is associated with impmved response and progression-free survival with second line docetaxel in advanced non-smal1 cell lung cancer [J]. Cancer Chemother Pharmacol，2014，74（4）：681-690.

[5] 王鑫，支修益.國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）第八版肺癌TNM分期解讀[J/CD].中華胸外科電子雜志，2016，3（3）：70-76.

[6] Huang H，Zhu S，Wang S，et al. Quick regression of brain metastases from lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor treatment：A case report and literature review [J]. Mol Clin Oncol，2016，5（2）：380-382.

[7] Li JR，Zhang Y，Zheng JL. Icotinib combined whole brain radiotherapy for patients with brain metastasis from lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation [J]. J Thorac Dis，2016，8（7）：1504-1512.

[8] Jin Y，Shao Y，Shi X，et al. Mutational profiling of non-small-cell lung cancer patients resistant to first-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors using next generation sequencing [J]. Oncotarget，2016，7（38）：61755-61763.

[9] Rao GE，Rahaman SA，Rani AP. Insights from molecular modeling，docking and simulation of imidazole nucleus containing chalcones with EGFR kinase domain for improved binding function [J]. Bioinformation，2016，12（2）：48-53.

[10] Mushi RT，Yang Y，Cai Q，et al. Ovarian metastasis from non-small cell lung cancer with ALK and EGFR mutations：A report of two cases [J]. Oncol Lett，2016，12（6）：4361-4366.

[11] Xu J，Shen L，Zhang BC，et al. HER2 overexpression reverses the relative resistance of EGFR-mutant H1975 cell line to gefitinib [J]. Oncol Lett，2016，12（6）：5363-5369.

[12] Biaoxue R，Hua L，Wenlong G，et al. Efficacy and safety of icotinib in treating non-small cell lung cancer：a systematic evaluation and meta-analysis based on 15 studies [J]. Oncotarget，2016，7（52）：86902-86913.

[13] Xu X，Zhao A，Zheng L，et al. PS01.65：EGFR Exon 19 Deletion Mutation Patients Obtain Optimal Survival in Icotinib Treated Non-Small Cell Lung Cancer Patient with Brain Metastases：Topic：Medical Oncology [J]. J Thorac Oncol，2016，11（11S）：S311.

[14] Zhu Z，Chai Y. Complete remission of liver metastasis in a lung cancer patient with epidermal growth factor mutation achieved with Icotinib [J]. Thorac Cancer，2016，7（6）：681-683.

[15] Shi Y，Zhang L，Liu X，et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer（ICOGEN）：a randomised，double-blind phase 3 non-inferiority trial [J]. Lancet Oncol，2013，14（10）：953-961.

[16] Shi Y，Sun Y，Ding C，et al. China Experts Consensus on Icotinib for Non-small Cell Lung Cancer Treatment（2016 version）[J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2016，19（7）：489-494.

[17] Yao S，Zhi X，Wang R，et al. Retrospective study of adjuvant icotinib in postoperative lung cancer patients harboring epidermal growth factor receptor mutations [J]. Thorac Cancer，2016，7（5）：543-548.

[18] 聶磊，李雅，鄒春芳，等.鹽酸?？颂婺嶂委煼切〖?xì)胞肺癌療效觀察[J].癌癥進(jìn)展，2016，14（11）：1153-1155.

[19] Miyauchi E，Inoue A，Kobayashi K，et al. Efficacy of chemotherapy after first-line gefitinib therapy in EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer-data from a randomized Phase Ⅲ study comparing gefitinib with carboplatin plus paclitaxel（NEJ002）[J]. Jpn J Clin Oncol，2015，45（7）：670-676.

[20] Mitsudomi T，Morita S，Yatabe Y，et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor（WJTOG3405）：an open label，randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol，2010，11（2）：121-128.

[21] Yang JJ，Zhou Q，Yan HH，et al. A phase Ⅲ randomised controlled trial of erlotinib vs gefitinib in advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutations [J]. Br J Cancer，2017，116（5）：568-574.

（收稿日期：2017-02-01 本文編輯：張瑜杰）