經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝細胞癌的效果

王春艷+吳斌+蘭川+鄧大煒+張光年+冷政偉+李建水

[摘要] 目的 評估經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）與TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝細胞癌的效果。 方法 回顧性分析2012年1月～2016年1月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院的晚期肝細胞癌患者88例的臨床資料，將患者分為TACE組和TACE+索拉非尼組（聯(lián)合組），每組44例。比較兩組疾病控制率、不良反應(yīng)發(fā)生率、半年生存率、1年生存率。 結(jié)果 聯(lián)合組疾病控制率為54.5%，高于TACE組（29.5%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為81.8%，TACE組不良反應(yīng)發(fā)生率為84.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；聯(lián)合組半年生存率、1年生存率分別為59.1%、47.7%，均明顯高于TACE組（36.4%、25.0%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝細胞癌是一種可行的治療方式，療效較好，患者遠期生存期得到延長，且耐受良好，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)；索拉非尼；晚期肝細胞癌；療效

[中圖分類號] R735.7 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（b）-0077-03

[Abstract] Objective To assess the therapeutic effect of transcatheter arterial chemoembolization （TACE） combined with Sorafenib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Methods The clinical data of 88 patients with advanced hepatocellular carcinoma hospitalized in the Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College from January 2012 to January 2016 was analyzed retrospectively. The patients were divided into TACE group and TACE + Sorafenib group （combined group）， with 44 cases in each group. The disease control rate， incidence of adverse reactions， half-year survival rate， one-year survival rate of the two groups were analyzed. Results The disease control rate of combined group was 54.5%， which was higher than that of TACE group （29.5%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）； the incidence of adverse reactions in combined group was 81.8%， which of TACE group was 84.1%， there was no significant difference between the two groups （P > 0.05）. The half-year survival rate and one-year survival rate in combined group was 59.1%， 47.7% respectively， which was significantly higher than those of TACE group （36.4%， 25.0%）， the differences were all statistically significant （all P < 0.05）. Conclusion TACE combined with Sofafenib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma is feasible， the therapeutic effect is good， the long-term lifetime is prolonged， the tolerance is well， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Transcatheter arterial chemoembolization； Sorafenib； Advanced hepatocellular carcinoma； Effect

肝細胞癌（HCC）發(fā)病率和病死率在我國惡性腫瘤中排名第四，居消化系統(tǒng)腫瘤第三位[1]。晚期HCC患者特別是伴有嚴重腹水、黃疸、肝功能C級的，已經(jīng)失去了根治性手術(shù)機會，缺乏有效的治療手段[2]。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）作為晚期HCC重要的治療手段被廣泛應(yīng)用于臨床，可延緩腫瘤進展，明顯延長患者的生存期[3-4]。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，可抑制血管生成和促凋亡，晚期HCC服用索拉非尼也明顯獲益。但TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期HCC患者的效果是否優(yōu)于單一TACE治療的報道很少。本研究觀察晚期HCC患者行TACE或TACE聯(lián)合索拉非尼治療的臨床效果。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月～2016年1月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院的HCC患者，共88例。所有患者均經(jīng)病理活檢確診為HCC。腫瘤病灶不超過4個，甲胎蛋白>400 ng/mL，腫瘤TNM分期為Ⅲ b或Ⅳa期，Child-pugh分級為B～C級，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0～2分。排除BCLC分期中A期或D期肝功能失代償患者，排除妊娠、哺乳期婦女、心臟病史或HIV感染史患者。將所有患者分為TACE組和聯(lián)合組，每組44例。所有患者均經(jīng)多學(xué)科會診確認無法行根治性手術(shù)。聯(lián)合組男27例，女17例；年齡34～78歲，平均48.5歲；巴塞羅那（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期B期20例，C期24例；19例肝外轉(zhuǎn)移，17例存在重要血管侵犯。TACE組男26例，女18例；年齡32～79歲，平均46.7歲；BCLC分期B期22例，C期22例；20例肝外轉(zhuǎn)移，14例存在重要血管侵犯。兩組患者性別、年齡、病情等一般情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

TACE組使用顆粒栓塞治療法，經(jīng)股動脈穿刺插管或肝動脈造影，明確病灶性質(zhì)、腫瘤數(shù)量、大小、供血情況等。將微導(dǎo)管置于腫瘤供血動脈，注入氟尿嘧啶類、順鉑等化療藥物（碘化油5 mL，順鉑60 mg，5-氟尿嘧啶脫氧核苷750 mg，絲裂霉素16 mg）[5]。聯(lián)合組在TACE組的基礎(chǔ)上口服索拉非尼（德國拜爾公司，批號：FS10807；北京拜爾，批號：H20060296）。從術(shù)后第3天開始，400 mg/次，bid。當(dāng)患者發(fā)生與索拉非尼相關(guān)的副作用，如嘔吐、高血壓、肝損等不能耐受時，根據(jù)情況調(diào)整劑量或者停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的疾病控制率、半年生存率、1年生存率和不良反應(yīng)發(fā)生率。每5～8周全面評價病情1次，根據(jù)實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)對治療效果進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%[6-10]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

對文中所得數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疾病控制率比較

聯(lián)合組疾病控制率明顯高于TACE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者生存率比較

聯(lián)合組的半年、1年生存率明顯高于TACE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者均未發(fā)生4級及以上的毒副作用，聯(lián)合組發(fā)生腹瀉、手足皮膚反應(yīng)等36例，發(fā)生率為81.8%，TACE組發(fā)生肝功能損害等不良反應(yīng)37例，發(fā)生率為84.1%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），且以上不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均可緩解。

3 討論

晚期HCC的治療手段包括手術(shù)治療、全身系統(tǒng)化療、介入治療、釔90放射微球放療栓塞術(shù)、分子靶向治療以及聯(lián)合治療。但因晚期HCC患者多數(shù)存在肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移或肝功能損害嚴重，手術(shù)風(fēng)險大，療效差，并發(fā)癥多且嚴重，多數(shù)采用姑息性手術(shù)治療，而用于全身系統(tǒng)化療的化療藥物有效率低[11-12]。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，一方面通過靶向作用阻斷腫瘤細胞增殖發(fā)揮抗瘤作用，另一方面能夠抑制新血管生成相關(guān)受體的活性，阻斷新生血管的生成，間接抑制腫瘤細胞的生成[4]。有研究顯示，索拉非尼能提高HCC患者的總體生存期，并且具有良好的耐受性[13]，從而成為晚期HCC治療的重要選擇。但因其腹瀉、手足皮膚反應(yīng)等副作用的原因，15%～38%的患者因不能耐受而被迫停藥。

TACE通過選擇性栓塞阻斷腫瘤供血，促使腫瘤缺血壞死，而其他正常組織的供血基本不受影響，已作為多數(shù)晚期無手術(shù)機會患者的首選治療。研究顯示其不僅可使腫瘤缺血、壞死，甚至可以使腫瘤縮小，獲得二次手術(shù)的機會[14-15]。研究顯示在晚期HCC患者（BCLC：C期）中，TACE展現(xiàn)出較好的療效[16]。而索拉非尼是目前唯一被多個國家批準(zhǔn)治療晚期HCC的藥物，但療效十分有限，其單藥應(yīng)用時亞洲患者的中位生存時間僅為6.5個月。

有研究提示，索拉非尼聯(lián)合人參皂甘Rg3或三氧化二坤等藥物聯(lián)合時可明顯抑制患者腫瘤細胞的增殖，控制患者肺癌的轉(zhuǎn)移瘤[17-20]，療效得到明顯提高。但索拉非尼聯(lián)合TACE是否能夠進一步提高晚期HCC生存率未見大樣本報道。本研究發(fā)現(xiàn)，TACE與索拉非尼的聯(lián)用也在一定程度上提高了患者的生存率。聯(lián)合組與TACE組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，經(jīng)對癥處理后明顯好轉(zhuǎn)，所以TACE聯(lián)合索拉非尼的安全性值得肯定。聯(lián)合組的疾病控制率高于TACE組，半年、1年生存率明顯高于TACE組（P < 0.05）。綜上，對于失去根治性手術(shù)機會且肝功能介于B～C之間的晚期HCC患者，TACE聯(lián)合索拉非尼能夠提高其遠期生存率，且安全可行，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2017-01-10 本文編輯：張瑜杰）