普瑞巴林治療不寧腿綜合征的Meta分析

楊彥 胡小輝 劉玲華

(湖北中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校護(hù)理系， 湖北 荊州 434020) (長(zhǎng)江大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 湖北 荊州 434023) (湖北中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校護(hù)理系， 湖北 荊州 434020)

普瑞巴林治療不寧腿綜合征的Meta分析

楊彥 胡小輝 劉玲華

(湖北中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校護(hù)理系， 湖北 荊州 434020) (長(zhǎng)江大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 湖北 荊州 434023) (湖北中醫(yī)藥高等專科學(xué)校護(hù)理系， 湖北 荊州 434020)

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)普瑞巴林治療不寧腿綜合征(Restless leg syndrome，RLS)的療效與安全性。方法： 在Pubmed, EMBASE,OVID和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)中檢索關(guān)于普瑞巴林治療RLS的隨機(jī)對(duì)照研究。分別對(duì)普瑞巴林和安慰劑組以國(guó)際RLS研究組評(píng)分量表(International RLS Study Group Rating Scale，IRLS)、總睡眠時(shí)間(Total Sleep Time，TST)、改變的加權(quán)均差(Weighted Mean Difference，WMD)和臨床總體印象量表-總結(jié)改善(Clinical Global Impression-Improvement，CGI-I)顯著率的相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Risk，RR)為療效評(píng)估指標(biāo)，同時(shí)以不良事件的相對(duì)危險(xiǎn)度為安全性評(píng)估指標(biāo)。結(jié)果：最終納入3項(xiàng)研究，共556位參與者，其中普瑞巴林組 326例，安慰劑組220例。Meta分析顯示普瑞巴林組相對(duì)于對(duì)照組的IRLS評(píng)分和TST的WMD分別為3.85(Z=5.47,P<0.00001)、44.57(Z=6.07,P<0.00001)，CGI-I顯著率RR=1.35(Z=4.76,P<0.00001)；兩組在不良事件RR=1.25(Z=0.93,P=0.35)。結(jié)論：普瑞巴林是治療RLS的有效且安全的藥物。

普瑞巴林； 不寧腿綜合征； 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)； 系統(tǒng)評(píng)價(jià)

不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)主要表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下雙下肢難以形容的感覺異常與不適，以迫切地活動(dòng)下肢來緩解其不適感為特點(diǎn)，癥狀常在夜間休息時(shí)加重[1]。普拉克索是治療RLS的首選，但價(jià)格昂貴，治療效果逐漸減退；復(fù)方左旋多巴僅用于間歇性RLS[2, 3]。普瑞巴林是一種新型γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，可抑制電壓依賴性鈣通道開放，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，臨床主要用于治療神經(jīng)病理性疼痛[4]。國(guó)外指南偶提到普瑞巴林可用于治療RLS，但是依據(jù)較少[1]。本文采用Meta分析評(píng)價(jià)普瑞巴林治療RLS的有效性和安全性，以期引起國(guó)人重視。

1 資料與方法

1.1 療效觀察指標(biāo)

①國(guó)際不寧腿研究組評(píng)分量表(International RLS Study Group Rating Scale，IRLS)評(píng)分，由10個(gè)問題組成，為評(píng)估患者過去1周情況的量表，每個(gè)問題的回答分為0～4級(jí)。反映病情嚴(yán)重程度逐漸增加，最高總分值為40分，疾病的緩解程度以IRLS評(píng)分的平均變化值來衡量。②總睡眠時(shí)間(Total Sleep Time，TST)。③臨床總體印象量表-總結(jié)改善(Clinical Global Impression-Improvement，CGI-I) 采用0～7分的8級(jí)記分法，根據(jù)被評(píng)者目前病情與入組時(shí)相比，作出評(píng)定。0分：未評(píng)；1分：顯著進(jìn)步；2分：進(jìn)步；3分：稍進(jìn)步。CGI-I計(jì)分為1～2分為顯著改善，CGI-I顯著率=CGI-I顯著改善人數(shù)/總參與人數(shù)。

1.2 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)對(duì)象為原發(fā)性RLS患者；②試驗(yàn)設(shè)計(jì)分為普瑞巴林組和安慰劑組；③研究對(duì)象年齡≥18歲；④服用普瑞巴林膠囊時(shí)間≥6周；⑤臨床試驗(yàn)的療效指標(biāo)包括IRLS評(píng)分、TST及CGI-I顯著率；⑥普瑞巴林治療組與安慰劑組參與人數(shù)≥5；⑦研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性RLS患者；②不能計(jì)算普瑞巴林組和安慰劑組IRLS、TST的均值和標(biāo)準(zhǔn)差。

1.3 安全性指標(biāo)

以不良事件(Adverse effect，AE)作為安全性觀察指標(biāo)，包括嚴(yán)重不良事件(Serious Adverse Effect，SAE)。安全性分析在安全人群中進(jìn)行，安全人群定義為至少服用過1次藥物的研究參與者。

1.4 資料檢索

語言限于中英文文獻(xiàn)，計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMBASE、OVID、中國(guó)期刊全文(CNKI)數(shù)據(jù)庫，截止時(shí)間為2016年1月。中文檢索詞包括：普瑞巴林或不寧腿綜合征；英文檢索詞包括：“pregabalin”或“restless legs syndrome”。主題詞、關(guān)鍵詞和自由詞結(jié)合檢索，閱讀綜述和相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，尋找可能納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.2版關(guān)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用改良Jadad評(píng)分量表為納入文獻(xiàn)評(píng)分，盲法、隨機(jī)、分配隱藏每部分按標(biāo)準(zhǔn)劃分為0～2分，隨訪記1分，總分為4～7分的研究為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)采用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法得到的數(shù)據(jù)，即所有納入研究對(duì)象最后1次觀測(cè)值均作為終點(diǎn)數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)分析。從各研究中提取的療效指標(biāo)包括末次IRLS評(píng)分值與基線值差值，以及末次CGI-I相對(duì)于基線水平的療效顯著率。納入研究首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(Q檢驗(yàn))，以P<0.10為檢驗(yàn)水準(zhǔn);當(dāng)各研究間無顯著異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;如各研究間存在顯著異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。對(duì)度量單位相同的連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(Weighted mean difference，WMD)，分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative risk，RR)，并且均用95%CI表示療效效應(yīng)量精確度。

2 結(jié)果

2.1 納入分析的研究資料基本信息

共收集到14篇文獻(xiàn)，6篇[5～10]為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中3篇[5,8,9]不能計(jì)算IRLS、TST的均值、標(biāo)準(zhǔn)差和WMD。最終共納入的3篇報(bào)道[6, 7, 10]，基本信息見表1。納入的3項(xiàng)研究[6, 7, 10]均為英文文獻(xiàn)，共556名參與者(普瑞巴林組 326例，安慰劑組220例)。各項(xiàng)研究患者的年齡、性別構(gòu)成比、體重指數(shù)、IRLS基線評(píng)分等一般資料指標(biāo)具有一致性，1項(xiàng)研究[10]未具體描述隨機(jī)方法，1項(xiàng)研究[7]描述了計(jì)算機(jī)隨機(jī)序列的產(chǎn)生方式，1項(xiàng)研究[6]提到生物統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)號(hào)。3項(xiàng)研究[6, 7, 10]均采用雙盲。1項(xiàng)研究[10]采用300mg/d 普瑞巴林(n=182)與安慰劑組(n=179)治療，觀察時(shí)間為12周，隨訪40周。1項(xiàng)研究[7]將觀察組根據(jù)普瑞巴林日劑量分為0mg/d組(n=23)、50mg/d組(n=22)、100mg組(n=23)、150mg/d組(n=22)、300mg/d組(n=24)和450mg/d組(n=23)，觀察時(shí)間為6周，隨訪2周。1項(xiàng)研究[6]中普瑞巴林組(n=30)采用起始劑量150mg/d逐漸加量至300mg或450mg/d,根據(jù)臨床癥狀緩解情況必要時(shí)加用75mg/d或150mg/d普瑞巴林，第8～12周維持治療劑量，平均治療劑量為322.5mg的，與安慰劑組(n=28)進(jìn)行對(duì)照研究，觀察時(shí)間為12周，隨訪2周。3項(xiàng)研究[6, 7, 10]的Jadad評(píng)分均≥6分。

2.2 療效分析

根據(jù)Meta分析結(jié)果，在IRLS評(píng)分方面，納入的研究之間無異質(zhì)性(I2=37%,P=0.15)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并；結(jié)果顯示普瑞巴林組在IRLS評(píng)分改善方面明顯優(yōu)于對(duì)照組(WMD=3.85,Z=5.47，P<0.00001)(圖1)。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

注：均數(shù)=干預(yù)措施前IRLS的基線水平-治療后IRLS水平，IV：Inverse Variance統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，F(xiàn)ixed：固定效應(yīng)模型，RLS：Restless Leg Syndrome 不寧腿綜合征， IRLS：International RLS Study Group Rating Scale 國(guó)際不寧腿研究組評(píng)分量表。圖1 普瑞巴林治療RLS療效分析的IRLS變化值結(jié)果森林圖

在比較服用普瑞巴林后TST改變值時(shí)，納入的研究間存在異質(zhì)性(I2=45%，P=0.09)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并。結(jié)果顯示普瑞巴林組在TST延長(zhǎng)值上明顯優(yōu)于對(duì)照組 (WMD=44.57,Z=6.07,P<0.00001)(圖2)。

注：均數(shù)=干預(yù)措施治療后總睡眠時(shí)間-治療前總睡眠時(shí)間基線水平，IV：Inverse Variance統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，Random：隨機(jī)效應(yīng)模型，RLS：Restless Leg Syndrome 不寧腿綜合征。圖2 普瑞巴林治療RLS療效分析的總睡眠時(shí)間變化值結(jié)果森林圖

在CGI-I顯著率評(píng)估方面，納入的研究之間存在同質(zhì)性(I2=5%，P=0.39)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并。結(jié)果顯示普瑞巴林組在CGI-I顯著率上明顯優(yōu)于對(duì)照組(RR=1.35，Z=4.76，P<0.00001)(圖3)。

注：M-H：Mantel-Haenszel統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，F(xiàn)ixed：固定效應(yīng)模型,RLS Restless Leg Syndrome不寧腿綜合征; CGI-I: Clinical Global Impression-Improvement 臨床總體印象量表-總結(jié)改善；CGI-I計(jì)分為1-2分為顯著改善，CGI-I顯著率=CGI-I顯著改善人數(shù)/總參與人數(shù)。圖3 普瑞巴林治療RLS療效分析的CGI-I顯著率比較森林圖

2.3 安全性分析

納入的研究中普瑞巴林組與對(duì)照組在AE的發(fā)生率方面有異質(zhì)性(I2=67%，P=0.003)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并。結(jié)果顯示普瑞巴林組在不良事件發(fā)生率上與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=1.25，Z=0.93，P=0.35)(見圖4)。

注：M-H：Mantel-Haenszel統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，Random：隨機(jī)效應(yīng)模型,RLS Restless Leg Syndrome不寧腿綜合征。圖4 普瑞巴林治療RLS安全性分析

常見的AE為步態(tài)不穩(wěn)(50%)、頭暈(8.7%～30.4%)、嗜睡(4.3%～43.3%)、頭痛(8.7%～22.7%)、疲勞(4.2%～17.4%)、口干(4.5%～12.5%)、視物模糊(10%)、體重增加(8.8%)、便秘(7.7%)、發(fā)音困難(6.7%)、惡心(6%)、背痛(5.5%)、流感樣癥狀(4.9%)、腹瀉(3.8%)、過敏性皮疹(3.3%)、嘔吐(1.6%)等[6, 7, 10]。僅Allen R等[7]提到8%患者(11/137)出現(xiàn)SAE，主要為疲勞、感覺異常、眩暈、夢(mèng)魘、口干、注意力缺陷、頭痛、嗜睡、便秘、尿道感染、胃癌、應(yīng)激反應(yīng)、腎臟感染、流感。

3 討論

本研究首次采用Meta分析的方法評(píng)估普瑞巴林治療RLS的療效和安全性。普瑞巴林相對(duì)于安慰劑對(duì)照組對(duì)RLS的癥狀改善較為顯著。普瑞巴林組較對(duì)照組在AE發(fā)生上有增多的趨勢(shì)，并且AE的數(shù)量隨普瑞巴林的劑量增加而增多，但普瑞巴林組較對(duì)照組AE發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示普瑞巴林用于治療RLS是安全有效的。

雖然國(guó)內(nèi)RLS的治療指南尚未收入普瑞巴林[3]，但是國(guó)外RLS診治指南已經(jīng)開始推薦采用普瑞巴林治療RLS(日劑量150～450mg)[1]。目前治療RLS的一線藥物主要為多巴胺能藥物，即復(fù)方左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑(如普拉克索)[3]。但是，復(fù)方左旋多巴僅適用于輕度間歇性RLS，長(zhǎng)期使用后易出現(xiàn)RLS癥狀惡化，而頻發(fā)RLS首選普拉克索，缺點(diǎn)是隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，其治療效果呈下降趨勢(shì)[2, 3]。Allen R等研究隨訪普瑞巴林300mg/d組、普拉克索0.25mg/d組、普拉克索5mg/d組40周及52周發(fā)現(xiàn)普瑞巴林組癥狀惡化率較普拉克索0.5mg組明顯下降[10]。

本研究納入至Meta分析中的研究對(duì)象均為歐美人群，中國(guó)人群推薦的治療RLS的普瑞巴林日用劑量有待國(guó)內(nèi)臨床研究[6, 7, 10]。國(guó)內(nèi)趙武偉等[5]發(fā)現(xiàn)普瑞巴林150mg/d組(n=24)和森福羅0.5mg/d組(n=24)在24周、48周時(shí)IRLS癥狀改善率和癥狀惡化發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故普瑞巴林與森福羅臨床療效相當(dāng)，但癥狀惡化率國(guó)外小[10]，可能與國(guó)內(nèi)采用的普瑞巴林日劑量較國(guó)外小有關(guān)。因此，我們需要更多的高質(zhì)量RCT研究探討運(yùn)用普瑞巴林治療中國(guó)人RLS的有效日劑量、耐受性及對(duì)癥狀惡化率的影響。

普瑞巴林是繼多巴胺受體激動(dòng)劑(普拉克索)和復(fù)方左旋多巴后又一種新的治療RLS有效且安全的藥物。普瑞巴林治療RLS的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)主要來源于歐美人群，我們?nèi)孕璨捎肦CT的方法探討普瑞巴林治療中國(guó)人RLS的有效日劑量、耐受性及對(duì)癥狀惡化率等的影響。

[1]Frohlich A C, Eckeli A L, Bacelar A, et al. Brazilian consensus on guidelines for diagnosis and treatment for restless legs syndrome[J]. Arq Neuropsiquiatr，2015，73(3): 260～280.

[2] 王磊, 肖海兵, 嚴(yán)丹,等. 普拉克索治療不寧腿綜合征的Meta分析[J]. 中華神經(jīng)科雜志， 2012， 45(3): 182～187.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 不寧腿綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2009，42(10): 709～711.

[4] Zhang S S, Wu Z, Zhang L C, et al. Efficacy and safety of pregabalin for treating painful diabetic peripheral neuropathy: a meta-analysis[J]. Acta Anaesthesiol Scand，2015，59(2): 147～159.

[5] 趙武偉，雷文靜. 普瑞巴林治療不寧腿綜合征療效觀察[J]. 吉林醫(yī)學(xué)，2015，36(13): 2787～2788.

[6] Garcia-Borreguero D, Larrosa O, Williams A M, et al. Treatment of restless legs syndrome with pregabalin: a double-blind, placebo-controlled study[J]. Neurology，2010，74(23): 1897～1904.

[7] Allen R, Chen C, Soaita A, et al. A randomized, double-blind, 6-week, dose-ranging study of pregabalin in patients with restless legs syndrome[J]. Sleep Med，2010，11(6): 512～519.

[8] Garcia-Borreguero D, Patrick J, DuBrava S, et al. Pregabalin versus pramipexole: effects on sleep disturbance in restless legs syndrome[J]. Sleep，2014，37(4): 635～643.

[9] Buchfuhrer M J. Pregabalin is more effective than placebo for restless legs syndrome with mild adverse effects of daytime somnolence, headache and unsteadiness[J]. Evid Based Med， 2011，16(1): 9～10.

[10] Allen R P, Chen C, Garcia-Borreguero D, et al. Comparison of pregabalin with pramipexole for restless legs syndrome[J]. N Engl J Med，2014，370(7): 621～631.

[編輯] 何勇

2017-03-29

楊彥(1986-)，女，主管護(hù)師，講師，主要從事臨床護(hù)理工作；通信作者：劉玲華，253465114@qq.com。

R747.5

A

1673-1409(2017)12-0012-05

[引著格式]楊彥,胡小輝,劉玲華.普瑞巴林治療不寧腿綜合征的Meta分析[J].長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)(自科版) ,2017,14(12):12～16.