普拉克索：帕金森病治療的新選擇

王魯寧，鄒永明，劉麗欣（. 解放軍總醫(yī)院南樓神經(jīng)內(nèi)科，北京 00853；. 南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 30007）

帕金森?。≒arkinson's disease, PD）系中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病，目前，藥物治療仍然是緩解其癥狀的主要方法。普拉克索（商品名：森福羅，Siforl）是新一代非麥角類多巴胺受體激動劑，1997年通過FDA批準(zhǔn)，用于治療原發(fā)性帕金森病。普拉克索可用于PD的各個階段，可以單獨(dú)應(yīng)用于早期PD，或者作為輔助治療與左旋多巴聯(lián)用治療晚期PD。普拉克索是目前國內(nèi)外PD診療指南推薦的一線用藥。經(jīng)過十余年的臨床應(yīng)用，現(xiàn)已在全球超過50個國家被批準(zhǔn)使用。普拉克索于2007年經(jīng)SFDA批準(zhǔn)在我國上市。普拉克索緩釋制劑2009年率先在歐洲上市，以其獨(dú)特的藥效特點(diǎn)用于PD的臨床治療。本文將就普拉克索的藥理作用、藥代動力學(xué)、臨床研究以及不良反應(yīng)等進(jìn)行綜述，并對普拉克索新舊劑型的優(yōu)劣進(jìn)行簡要對比、總結(jié)。

1 藥理作用

普拉克索是一種完全性非麥角類多巴胺受體激動劑，選擇性作用于D2受體亞家族，對D3受體的親和力明顯高于D2和D4受體。普拉克索對D3受體的親和力是D2受體的7 ～ 10倍，這種高親和力與抗帕金森機(jī)制的相關(guān)性目前尚不明確，可能與抗焦慮、抗抑郁作用有關(guān)。普拉克索可作用于突觸前和突觸后多巴胺受體，在正常完整的多巴胺系統(tǒng)，普拉克索主要通過激動突觸前D2、D3自身受體，減少多巴胺的合成和釋放。對突觸后多巴胺受體的作用僅僅在高劑量時才能被觀察到，最顯著的作用是延長突觸后膜的不應(yīng)期。當(dāng)由于突觸前末稍損傷或缺失導(dǎo)致多巴胺釋放減少時，突觸后的D2、D3受體能夠立即額外激活，彌補(bǔ)其功能缺陷。普拉克索對PD運(yùn)動缺陷的治療作用是通過直接或者間接作用于黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)傳導(dǎo)通路中的突觸后D2、D3受體[1]。動物電生理實驗顯示，普拉克索可通過激活紋狀體與黑質(zhì)的多巴胺受體而影響紋狀體神經(jīng)元放電頻率[2]。

2 藥代動力學(xué)

普拉克索口服吸收迅速、完全，生物利用度超過90%，血藥濃度在服藥后1 ～ 3 h達(dá)到高峰，藥物半衰期8 ～ 12 h。與食物一起服用不會降低普拉克索吸收的程度，但會降低其吸收速率。在體內(nèi)，普拉克索的血漿蛋白結(jié)合率低于15%，表觀分布容積大，主要以原形經(jīng)腎臟排泄。用14C標(biāo)記藥物，大約有90%通過腎臟排泄，經(jīng)腸道排泄的藥物少于2%。由于普拉克索不經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝，因而藥物之間的相互作用很少。

3 臨床療效

3.1 早期PD

普拉克索可以作為早期PD患者的一線用藥，以延緩運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生。Shannon KM等[3]開展的普拉克索單藥治療輕中度PD的多中心、隨機(jī)、雙盲對照臨床試驗，試驗包括18個中心，入選患者335例，滴定期7周，維持期24周。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，普拉克索能夠明顯減輕PD癥狀，可以安全、有效的單獨(dú)應(yīng)用于早期PD。在早期PD患者中進(jìn)行的CALM-PD試驗[4]，驗證了普拉克索用于早期PD患者初始治療在預(yù)防運(yùn)動并發(fā)癥方面的療效。4年的隨訪結(jié)果顯示，普拉克索初始治療組的異動癥（24.5%vs 54%，P＜ 0.001)和劑末現(xiàn)象（47% vs 62.7%，P=0.02）發(fā)生率均顯著低于左旋多巴初始治療組，但總UPDRS評分的改善略遜于后者（P= 0.03）。

3.2 晚期PD

在針對晚期PD的治療中，已有數(shù)項大規(guī)模RCT證明了普拉克索作為左旋多巴輔助治療的療效。納入的受試者均為出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥的患者，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，普拉克索可顯著改善UPDRSⅡ和Ⅲ的評分[5]。M?ller等[6]進(jìn)行的一項為期32周的雙盲、安慰劑對照的歐洲多中心臨床研究顯示，普拉克索組自基線至維持期末的平均UPDRSⅡ和開啟UPDRSⅢ評分均出現(xiàn)顯著改善，且在給予普拉克索0.75 mg 2周后，即可觀察到這種顯著改善。在隨后的開放性延伸試驗中（隨訪期最長達(dá)57個月），普拉克索仍可使患者的UPDRS評分繼續(xù)改善。該試驗首次證實了普拉克索在晚期PD長期治療中的有效性，體現(xiàn)出該藥在晚期PD治療中的臨床益處。

3.3 PD合并抑郁

普拉克索對D3受體的高親和力可能與其抗抑郁機(jī)制有關(guān)。普拉克索是2011年MDS唯一推薦治療帕金森病抑郁有效的藥物[7]。Barone P等[8]在意大利進(jìn)行的普拉克索和舍曲林治療PD抑郁的多中心、平行、隨機(jī)對照臨床研究，共納入67例患者，結(jié)果顯示普拉克索的治療效果明顯優(yōu)于舍曲林（60.6% vs 27.3%），而且所有不良反應(yīng)均為輕中度，但舍曲林組有5例患者因不良反應(yīng)終止治療，普拉克索組無患者終止治療，表明普拉克索的安全性和耐受性較舍曲林更佳。該試驗結(jié)果說明，普拉克索在有效緩解運(yùn)動癥狀的同時，可以作為一種有效的抗抑郁治療方法。Barone P等[9]進(jìn)行的另一項大規(guī)模、前瞻性、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗證實普拉克索可顯著減輕PD的抑郁癥狀，且抑郁癥狀的改善主要由普拉克索的直接療效所致（路徑分析表明，普拉克索對抑郁癥狀的總體療效中，79.6%是通過直接改善抑郁癥狀而獲得，20.4%是通過改善PD患者運(yùn)動癥狀而間接獲得）。在伴有抑郁癥狀的PD患者中，就改善運(yùn)動癥狀和抑郁癥狀而言，普拉克索是一種有實用價值的治療方法。

3.4 不安腿綜合征（restless legs syndrome, RLS）

普拉克索是治療RLS的一線藥物，在歐美指南中均為A類證據(jù)。日本學(xué)者Inoue Y等[10]進(jìn)行的一項普拉克索治療RLS的隨機(jī)、雙盲試驗，結(jié)果顯示普拉克索治療RLS的有效性、安全性和耐受性良好。Ma JF等[11]在國內(nèi)開展的普拉克索治療RLS的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，共入選305例RLS患者（最后進(jìn)入結(jié)果分析的有287例），證實普拉克索治療中國RLS患者安全、有效，耐受性良好。

另外，普拉克索的體外試驗證實其具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，使用PET或SPECT作為研究手段的臨床試驗也發(fā)現(xiàn)普拉克索可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，但是由于研究方法存在缺陷，目前并不能確定普拉克索是否具有確切的神經(jīng)保護(hù)作用。

4 不良反應(yīng)

普拉克索最常見的不良反應(yīng)主要與多巴胺受體過度激活有關(guān)。這些反應(yīng)通常被分為外周反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)，如惡心和嘔吐）和心血管反應(yīng)（如體位性低血壓和下肢水腫）或者中樞反應(yīng)（如精神行為癥狀和鎮(zhèn)靜）。胃腸道和心血管不良反應(yīng)在開始多巴胺能藥物治療時比較常見，系由于藥物激動外周多巴胺受體所致，通常隨著服藥時間的延長而逐漸耐受。這些反應(yīng)在任何多巴胺受體激動劑或者左旋多巴中都能觀察到。

普拉克索的中樞不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)引起重視，主要表現(xiàn)為幻覺、嗜睡、睡眠發(fā)作和沖動控制障礙等。一項薈萃分析顯示，與安慰劑和羅匹尼羅相比，普拉克索具有較高的增加幻覺的風(fēng)險[12]。CALM-PD研究顯示幻覺更易出現(xiàn)在年輕患者開始普拉克索治療之時[4]。嗜睡往往發(fā)生在普拉克索加量階段[4]，通過緩慢加量，癥狀往往會減輕而逐漸耐受。應(yīng)用普拉克索和其他多巴胺受體激動劑能夠增加沖動控制障礙的風(fēng)險，但這種風(fēng)險似乎是一類藥物的共同效果，并非普拉克索所特有。雖然普拉克索導(dǎo)致沖動控制障礙的風(fēng)險也許與其他多巴胺受體激動劑相似，但是由于在北美、歐洲許多國家普拉克索是最常用的多巴胺受體激動劑，有更多的病人選擇服用普拉克索，這也許是導(dǎo)致較多關(guān)于普拉克索沖動控制障礙報告的原因[13]。

由于普拉克索對5-HT2A、5-HT2B和D1受體的親和力極低，因此，不會出現(xiàn)像長期應(yīng)用麥角類多巴胺受體激動劑而導(dǎo)致的心臟瓣膜、肺及腹膜后纖維化的風(fēng)險[14]。迄今為止，尚無因使用普拉克索而導(dǎo)致限制性心瓣膜病、肺纖維化的報道。

5 普拉克索緩釋劑型（pramipexole extend release）

普拉克索緩釋劑型（extend-release, ER）是在速釋劑型（immediate-release, IR）的基礎(chǔ)上研發(fā)出來的一種新劑型。與速釋劑型相比，緩釋劑型更符合生理狀態(tài)，作用更連續(xù)持久，不僅可以獲得良好的臨床療效，而且每日減少的服藥次數(shù)和藥片數(shù)量還增加了患者和護(hù)理人員的便利，明顯提高患者的依從性。

5.1 緩釋劑型的釋放機(jī)制

普拉克索緩釋劑型由普拉克索鹽和控制藥物釋放速度的基質(zhì)組成?；|(zhì)主要由羥丙甲纖維素、乙基纖維素、淀粉等組成，普拉克索鹽均勻的分散在其中。普拉克索緩釋制劑的釋放機(jī)制屬于凝膠骨架擴(kuò)散型?？诜o藥后，在接觸消化液的條件下，藥物表面首先溶解，然后基質(zhì)開始膨脹，形成一個類似黏性果凍狀物，持續(xù)釋放藥物超過24 h。普拉克索緩釋劑型只能吞服，不能咀嚼、粉碎，一旦破壞其基質(zhì)結(jié)構(gòu)，其緩釋功能將會受到影響。

5.2 緩釋劑型的臨床研究

普拉克索緩釋劑型目前有7種劑量類型，分別與速釋劑型的相應(yīng)劑量對應(yīng)。在健康男性志愿者進(jìn)行的有關(guān)普拉克索緩釋制劑的三項I期臨床研究結(jié)果證實，普拉克索緩釋制劑具有與速釋劑型類似的藥代動力學(xué)和耐受性[15]。Rascol等[16]對早期PD患者應(yīng)用普拉克索速釋劑型直接轉(zhuǎn)換為緩釋劑型的可行性進(jìn)行臨床研究，結(jié)果超過80%的早期PD患者可以成功的直接換用緩釋劑型，無需經(jīng)過劑量調(diào)整。這表明普拉克索兩種劑型之間的直接轉(zhuǎn)換策略在絕大多數(shù)患者中是可行的。Hauser等[17]進(jìn)行了一項為期18周的多中心、隨機(jī)、雙盲臨床研究，旨在評估普拉克索緩釋制劑治療早期PD患者的有效性和安全性。結(jié)果顯示，普拉克索緩釋劑型具有與速釋劑型相似的有效性和安全性，二者均明顯優(yōu)于安慰劑。Poewe等[18]進(jìn)行的一項為期33周的多中心、隨機(jī)、雙盲、對照臨床研究顯示，普拉克索緩釋劑型單藥治療早期PD與普拉克索速效劑型相比并無劣性，二者均明顯優(yōu)于安慰劑；在安全性和耐受性上，二者并無明顯差異。這一研究為普拉克索緩釋制劑在早期PD治療中并不劣于速釋劑型提供了一級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

在晚期PD輔助治療方面，普拉克索緩釋制劑的有效性和安全性也得到廣泛證實。Schapira等[19]開展的一項關(guān)于普拉克索緩釋制劑治療晚期PD的隨機(jī)對照臨床研究，共入選507例晚期PD患者。結(jié)果顯示，普拉克索（ER和IR）與安慰劑相比能夠明顯提高UPDRS評分和縮短關(guān)期時間，兩種劑型之間具有相似的有效性、耐受性和安全性。這一研究為普拉克索緩釋劑型輔助治療晚期PD提供了一級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Mizuno Y等[20]通過在日本晚期PD病人中應(yīng)用普拉克索緩釋劑型和速釋劑型作為輔助治療，比較二者的有效性和安全性。結(jié)果顯示，普拉克索緩釋劑型與速釋劑型具有相似的有效性、安全性和耐受性；但緩釋劑型具有更低的血藥濃度波動，患者可以安全的直接換用緩釋劑型，而不會影響療效。

雖然左旋多巴依舊是目前最有效的改善PD癥狀的治療藥物。然而，長期應(yīng)用左旋多巴能夠?qū)е炉熜p退和運(yùn)動并發(fā)癥。與左旋多巴相比，初始應(yīng)用多巴胺受體激動劑單藥治療，發(fā)生運(yùn)動并發(fā)癥的幾率明顯降低。而在多巴胺受體激動劑中，普拉克索緩釋制劑無疑是一個很好的選擇。

普拉克索緩釋劑型和速釋劑型僅僅在釋放藥物的方式上有所不同。藥物本身并沒有本質(zhì)改變，即它們有相同的受體靶點(diǎn)、等同的療效和等同的受體結(jié)合力。藥物半衰期也是相同的，但是緩釋劑型能夠持續(xù)不斷的釋放藥物從而全面延長血漿半衰期。除了日常需求劑量，任何公認(rèn)的關(guān)于普拉克索速釋劑型的表述也同樣適用于緩釋劑型。普拉克索緩釋劑型可以應(yīng)用于早期和晚期PD。與普拉克索速釋劑型可以在等同劑量的條件下直接轉(zhuǎn)換，在大多數(shù)病人中，這種轉(zhuǎn)換不會有任何不利影響，而且更有效。在非常少的病人中，需要進(jìn)行劑量的輕微調(diào)整。到目前為止，沒有關(guān)于應(yīng)用鹽酸普拉克索片（森福羅）增加不良反應(yīng)的報道，減少一天中藥物血漿峰值可能減輕其不良反應(yīng)。一天一次、方便易用是鹽酸普拉克索片（森福羅）最主要的優(yōu)勢，這一優(yōu)勢能夠改善患者的用藥依從性，以便更好地改善、控制癥狀。

基于眾多臨床資料和經(jīng)驗，普拉克索的安全性和有效性得到一致認(rèn)同。其緩釋劑型的出現(xiàn)，是在最小化藥物負(fù)擔(dān)方面的重要進(jìn)步，能夠明顯提高患者的用藥依從性。同時，緩釋劑型能夠維持血藥濃度相對恒定，避免其在較大范圍內(nèi)波動，也在某種程度上減少了不良反應(yīng)的發(fā)生?？紤]到其藥理學(xué)和臨床方面的優(yōu)勢，正在應(yīng)用速釋劑型普拉克索的患者可以考慮進(jìn)一步換用緩釋劑型。

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