洋地黃類藥物對慢性房顫電轉(zhuǎn)復(fù)后左房機械功能異常的作用

周忠泉，王玉璟，易緒英，馬莎 楊沙寧，楊學(xué)新，鄧士兵

長江大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 荊州 434000

洋地黃類藥物對慢性房顫電轉(zhuǎn)復(fù)后左房機械功能異常的作用

周忠泉，王玉璟，易緒英，馬莎 楊沙寧，楊學(xué)新，鄧士兵

長江大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 荊州 434000

目的：觀察洋地黃類藥物對慢性房顫電轉(zhuǎn)復(fù)后發(fā)生心房頓抑患者的左房及左心耳機械功能有無改善作用。方法：在慢性房顫轉(zhuǎn)復(fù)后即刻發(fā)現(xiàn)有心房頓抑54例患者，被隨機分為洋地黃組與對照組。 轉(zhuǎn)復(fù)后1周內(nèi)，前者接受洋地黃類藥物治療，后者接受安慰劑治療。轉(zhuǎn)復(fù)前、轉(zhuǎn)復(fù)后即刻、轉(zhuǎn)復(fù)后1d及轉(zhuǎn)復(fù)后1周，分別行經(jīng)胸壁及經(jīng)食道心臟超聲檢查，測量跨二尖瓣血流速度及左心耳血流速度。結(jié)果:慢性房顫電轉(zhuǎn)復(fù)成功后即刻，洋地黃組及對照組左心耳最大排空速度(LAA-PEV)和左心耳最大充盈速度(LAA-PFV)均降低。1d后，兩組的E波(73.0±16.8cm/svs77.1±22.8cm/s)、A波(63.0±14.0cm/svs51.7±12.6cm/s)、E/A比率 (1.7±0.7cm/svs1.7±0.8cm/s)、LAA-PEV(23.7±8.4cm/svs21.7±9.8cm/s)、LAA-PFV(26.2±9.9cm/svs24.4±8.4cm/s)和左心耳排空分?jǐn)?shù)(LAA-EF) (31.4%±9.0%vs30.2%±10.7%)等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。1周后，兩組的E波(72.8±16.9cm/svs72.0±18.8cm/s)、A波(64.7±16.6cm/svs61.0±15.6cm/s)、E/A比率(1.3±0.4vs1.5±0.7)、LAA-PEV(40.7±10.0cm/svs33.9±12.9cm/s)、LAA-PFV(43.0±14.2cm/svs35.3±11.0cm/s) 和LAA-EF(42.4%±12.4%vs39.3%±11.3%)等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 洋地黃組與對照組左房內(nèi)自發(fā)超聲顯影發(fā)生率在轉(zhuǎn)復(fù)后1d為11.5%vs8.7%，轉(zhuǎn)復(fù)后1周為9.5%vs11.1% (P>0.05)，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：洋地黃類藥物對慢性房顫電轉(zhuǎn)復(fù)后左房及左心耳機械功能異常無改善作用, 也不能減輕左房內(nèi)自發(fā)超聲顯影，這可能與洋地黃加重細胞內(nèi)鈣超載和減慢心率作用有關(guān)。

洋地黃；心房顫動； 電轉(zhuǎn)復(fù)；心肌頓抑

心房顫動(AF)是臨床上最為常見的持續(xù)性快速心律失常，經(jīng)食道心臟超聲(TEE)研究發(fā)現(xiàn)，房顫電轉(zhuǎn)復(fù)后左房的機械功能是延遲恢復(fù)，即出現(xiàn)左房頓抑，其主要表現(xiàn)為左心耳最大排空速度(LAA-PEV)降低，左房內(nèi)出現(xiàn)自發(fā)超聲顯影(SEC)，或原有SEC惡化[1]。近來研究顯示，左房頓抑廣泛見于藥物轉(zhuǎn)復(fù)、超速起搏、射頻消融，甚至于自發(fā)轉(zhuǎn)復(fù)后[2]。與胺碘酮比較，索他洛爾和心律平加重轉(zhuǎn)復(fù)后的心房機械功能異常，提示具有負性肌力的藥物可能加重心房頓抑[3]。本研究目的在于，前瞻性對照分析洋地黃類藥物對慢性房顫轉(zhuǎn)復(fù)后左心房及左心耳機械功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本項研究為單盲對照，共連續(xù)入選54名患者，年齡40～76歲，房顫持續(xù)時間 ≥1月，轉(zhuǎn)復(fù)前停用所有洋地黃類藥物至少5個半衰期，電轉(zhuǎn)復(fù)成功后即刻均觀察到心房頓抑。左心房頓抑判斷標(biāo)準(zhǔn)為二尖瓣A波未出現(xiàn)(最大速度<50cm/s)和/或出現(xiàn)左房自發(fā)超聲顯影(SEC)。所有患者均經(jīng)TEE篩選左心房及左心耳內(nèi)有無血栓，并隨機分為洋地黃組與對照組。洋地黃組及對照組分別為28例及26例，兩組在年齡、體重、性別、基礎(chǔ)心臟病、轉(zhuǎn)復(fù)能量等方面差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表1。 排除標(biāo)準(zhǔn)：正進行抗心律失常藥物治療、近期心肌梗死、心臟手術(shù)圍手術(shù)期、不穩(wěn)定性心絞痛、中至重度心力衰竭或LVEF<35%、臨床診斷甲狀腺功能亢進、收縮壓<100mmHg、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、二度或完全性房室傳到阻滯、W-P-W綜合征、嚴(yán)重的肝腎功能不全。栓塞事件指突然發(fā)生的內(nèi)臟或四肢血管栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作、腦栓塞。

表1 洋地黃組和對照組基礎(chǔ)情況及轉(zhuǎn)復(fù)能量比較

1.2 方法

1)心臟超聲檢查 分別于轉(zhuǎn)復(fù)前1d、轉(zhuǎn)復(fù)后即刻、轉(zhuǎn)復(fù)后1d、轉(zhuǎn)復(fù)后1周進行經(jīng)胸壁心臟超聲 (TTE)和 TEE檢查，超聲儀為HP Sonos-5500 (Hewlett-Packard, Andover, Massachusetts)，超聲時同時連續(xù)記錄II導(dǎo)心電圖。測量跨二尖瓣血流時取心尖四腔面，取樣容積置于二尖瓣瓣尖， 測量舒張早期流速峰值(E波)和舒張晚期流速峰值(A波)。隨后10%利多卡因噴咽麻醉，進行TEE檢查，左房多平面經(jīng)食道超聲探頭頻率為5.0/3.7MHz。應(yīng)用常規(guī)TEE檢查方法，充分顯示左心耳結(jié)構(gòu)，取樣容積置于左心耳內(nèi)1cm處，脈沖多普勒模式下取橫斷面評價左心耳內(nèi)血液流速， 測量左心耳最大排空速度及最大充盈速度(分別為LAA-PEV 及LAA-PFV)。竇性心律下測量左心耳的最大和最小面積，通過公式計算左心耳排空分?jǐn)?shù)(LAA-EF)=(最大面積-最小面積)/最大面積。電轉(zhuǎn)復(fù)前取3個心動周期中各前向最大流速的平均值，恢復(fù)竇律后重復(fù)檢查時取連續(xù)3個心動周期的平均值。

2)電轉(zhuǎn)復(fù) 心電監(jiān)護下，靜脈推注安定20～30mg，轉(zhuǎn)復(fù)儀為HP CodeMasterXL (Hewlett-Packard, Andover, Massachusetts)，直徑8cm電極板分置于心臟長軸兩端，采取直流同步電轉(zhuǎn)復(fù)方法，100、200、300J逐步增加能量，轉(zhuǎn)復(fù)終點為恢復(fù)并維持竇性心律 >10 分鐘或放電達3次。

3)洋地黃的應(yīng)用 一俟明確左房頓抑存在并隨機分組后，洋地黃組靜脈緩慢推注40mL生理鹽水稀釋的西地蘭，劑量為0.007mg/kg，而對照組僅推注安慰劑(生理鹽水40mL)。隨后1周內(nèi)洋地黃組每日1次口服地高辛，劑量為0.005mg/kg，對照組則口服安慰劑。遵循美國胸科醫(yī)師協(xié)會推薦方法，兩組患者囑咐前3周即開始口服華法林，直至轉(zhuǎn)復(fù)后4周，INR目標(biāo)值為2.0～2.5[4]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 慢性房顫電轉(zhuǎn)復(fù)后復(fù)發(fā)情況

轉(zhuǎn)復(fù)24h內(nèi)，洋地黃組和對照組房顫復(fù)發(fā)分別有2例 (7.1%)、3例(11.5%)(P>0.05)。隨后6d內(nèi)，洋地黃組和對照組又有2例(7.7%)和5例(21.5%)房顫復(fù)發(fā)(P>0.05)。兩組累積房顫復(fù)發(fā)率為14.3%及30.8%(P>0.05)。1例患者因出現(xiàn)惡心和頻繁嘔吐而停用洋地黃。洋地黃組另有2例在轉(zhuǎn)復(fù)后一周拒絕復(fù)查心臟超聲。洋地黃及對照組INR分別保持于(2.2±0.5)及(2.1±0.5)(P>0.05)，1周內(nèi)兩組均無栓塞事件發(fā)生(P>0.05)。

2.2 超聲檢查結(jié)果

轉(zhuǎn)復(fù)前，兩組在LAD、LVEF、E波、 LAA-PEV、LAA-PFV及LAA-EF等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。與轉(zhuǎn)復(fù)前比較，轉(zhuǎn)復(fù)后兩組LAA-PEV及LAA-PFV均顯著性降低，但LAD、 LVEF、 E波和LAA-EF變化無統(tǒng)計學(xué)差異(P值均大于0.05)；上述指標(biāo)在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而且轉(zhuǎn)復(fù)后兩組在A波及 E/A比率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

轉(zhuǎn)復(fù)后1d，兩組在LAD、 LVEF、 E波、 A 波、 E/A比率、LAA-PEV、 LAA-PFV、 LAA-EF等方面差異無無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均大于0.05)。 洋地黃組和對照組分別有3例(11.5%)和2例(8.7%)發(fā)現(xiàn)SEC(P>0.05)。 轉(zhuǎn)復(fù)后1d，洋地黃組A波較轉(zhuǎn)復(fù)后即刻增加有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組則無類似變化。 轉(zhuǎn)復(fù)后1d，兩組的LAA-PEV、 LAA-PFV 和E波較轉(zhuǎn)復(fù)前減少均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均小于0.05),見表2。

轉(zhuǎn)復(fù)后1周， 兩組間僅有LVEF差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。 自發(fā)超聲顯影兩組分別有2例(9.5%)和2例(11.1%)(P>0.05)。 轉(zhuǎn)復(fù)后1周，兩組的LAA-PEV、 LAA-PFV、 LAA-EF、 A波、E/A比率與轉(zhuǎn)復(fù)后即刻比較差異有顯著性，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均大于0.05)。 洋地黃組中，1周后LVEF和E波與轉(zhuǎn)復(fù)前比較差異有顯著，見表2。

表2 兩組超聲檢查結(jié)果

注：LAA-EF=左心耳排空分?jǐn)?shù)； LAA-PEV=左心耳最大排空速度；LAA-PFV=左心耳最大充盈速度； LAD=左房收縮末直徑； LVEF=左室射血分?jǐn)?shù)； SEC = 自發(fā)超聲顯影。

2.3 心率

洋地黃組和對照組在轉(zhuǎn)復(fù)后即刻、1d、1周的心室率比較分別為(75.0±9.9)bpmvs(73.2±10.8)bpm、(72.2±10.0)bpmvs(75.2±9.2)bpm、(68.1±8.5)bpmvs(77.7±9.0)bpm，兩組間均無統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

3 討論

本研究首次在有對照的條件下，以慢性房顫電轉(zhuǎn)復(fù)成功患者為研究對象，對頓抑的心房機械功能對洋地黃(臨床上最為常用的正性肌力藥物)的反應(yīng)進行了研究。本研究顯示，常規(guī)劑量洋地黃并不能改善電轉(zhuǎn)復(fù)后左房頓抑患者的左房機械功能，也不能預(yù)防左房腔內(nèi)和左心耳內(nèi)自發(fā)超聲顯影。

本結(jié)論與過去的數(shù)項研究結(jié)果并非完全一致。動物研究發(fā)現(xiàn)，另一種洋地黃藥物毒毛旋花甙，能夠預(yù)防房顫后的右房收縮dp/dt下降和右房收縮末容積增加。動物的自主神經(jīng)被完全阻斷，以右房機械功能為主要評價指標(biāo)[5]。多非利特作為一種Ikr阻斷劑，對心室肌有正性肌力作用，治療房顫亦有效[6].近來資料表明多非利特能減輕轉(zhuǎn)復(fù)后的心房機械功能異常，因而推論，它對心房也有正性肌力作用[8]。短期內(nèi)輸注異丙腎上腺素，能提高慢性房顫及房撲轉(zhuǎn)復(fù)后的左心耳機械功能[7]。

數(shù)周或數(shù)月后，慢性房顫還會引起心房解剖改變，細胞結(jié)構(gòu)方面則會出現(xiàn)染色體重新分布、糖原堆積、去分化、肌溶解、心房纖維化等[8,9]。 此外，慢性房顫引起心房肌氧化損害，抑制肌酸激酶，改變能量代謝，可能也是參與原因之一[10]。

肌膜離子通道重構(gòu)，尤其是鈣離子通道異常是轉(zhuǎn)復(fù)后心房頓抑的原因之一[11]。相應(yīng)地，藥物對轉(zhuǎn)復(fù)后心房頓抑的作用的研究也存在矛盾之處，正性肌力藥物如異丙腎上腺素及多巴酚丁胺可改善心房機械功能。本研究中的洋地黃類藥物，通過抑制鈉-鉀ATP酶間接升高細胞內(nèi)鈣濃度，對心房機械功能卻無改善作用。至于洋地黃類藥物，由于可降低心室率，因而無類似的效果。一項近期的結(jié)果也提示心室率的重要作用，以較快的頻率進行心房起搏，尤其是雙房起搏，可能是改善持續(xù)性房顫轉(zhuǎn)復(fù)后心房機械功能異常的一種有效方法[12]。

動物模型揭示，除電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)外，房顫還伴隨有神經(jīng)重構(gòu)，主要表現(xiàn)為心房組織交感神經(jīng)纖維過度分布和突觸增加，這種改變并不均一，右房較左房明顯，同側(cè)心房內(nèi)分布亦不均一[13]。

眾多研究顯示，房顫電轉(zhuǎn)復(fù)成功后左心耳血流速度明顯降低，新出現(xiàn)自發(fā)超聲顯影或原有增強[1～3]，本研究證實了這一現(xiàn)象。本研究還證實，房顫持續(xù)時間是房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)，符合以前的研究結(jié)果 。另外，本研究的追蹤期相對較短也是可能的因素之一。 本研究還發(fā)現(xiàn)，左房機械功能通常在慢性房顫(1～36月，平均11.2±8.0月)轉(zhuǎn)復(fù)后1周內(nèi)恢復(fù)，這與Nishino等的結(jié)果相近，但比Manning等發(fā)現(xiàn)的恢復(fù)時間。本研究中，洋地黃組和對照組的左房機械功能均在轉(zhuǎn)復(fù)后1周得以恢復(fù)，提示地高辛治療并未加速機械功能恢復(fù)的進程。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于慢性房顫轉(zhuǎn)復(fù)成功后即刻經(jīng)食道超聲證實發(fā)生左房頓抑者，隨后應(yīng)用常規(guī)劑量地高辛1周，并不能顯著改善左心房和左心耳的機械功能異常，也不能預(yù)防左房腔內(nèi)和左心耳內(nèi)自發(fā)超聲顯影，因而不能預(yù)防轉(zhuǎn)復(fù)后栓塞事件的發(fā)生。 這可能與洋地黃類藥物加重慢性房顫誘發(fā)的心房肌細胞內(nèi)鈣超載及洋地黃的負性頻率作用有關(guān)。

[1]Yang S, Huang C, Hu X, et al.Predictors of left atrial appendage stunning after electrical cardioversion of non-valvular atrial fibrillation[J].Chin Med J (Engl), 2003,116:1445～1450.

[2] Khan I A.Atrial stunning: basics and clinical considerations[J].International Journal of Cardiology, 2003, 92:113～128.

[3] Zapolski T, Wysokinski, A.Stunning of the left atrium after pharmacological cardioversion of atrial fibrillation[J].Kardiologia Polska, 2005, 63:254～262.

[4] Leung D Y, Grimm R A, Klein A L.Transesophageal echocardiography-guided approach to cardioversion of atrial fibrillation[J].Progress in Cardiovascular Diseases, 1996, 39:21～32.

[5] Friedman H S, Win M, Hussain A, et al.Effects of cardiac glycosides on atrial contractile dysfunction after short-term atrial fibrillation[J].Chest, 2000,118:1116～1126.

[6] Torp-Pedersen C, Moller M, Kober L, et al.Dofetilide for the treatment of atrial fibrillation in patients with congestive heart failure[J].European Heart Journal, 2000, 21:1204～1206.

[7] Date T, Takahashi A, Iesaka Y, et al.Effect of low-dose isoproterenol infusion on left atrial appendage function soon after cardioversion of chronic atrial tachyarrhythmia[J].International Journal of Cardiology, 2002, 84:59～67.

[8] Ausma J, Litjens N, Lenders M H, et al.Time course of atrial fibrillation induced cellular structural remodeling in atria of the goat[J].Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 2001, 33:2083～2094.

[9] Thijssen V L, Ausma J, Borgers M.Structural remodelling during chronic atrial fibrillation: act of programmed cell survival[J].Cardiovascular Research, 2001, 52:14～24.

[10] Mihm M J, Yu F, Carnes C A, et al.Impaired myofibrillar energetics and oxidative injury during human atrial fibrillation[J].Circulation, 2001,104:174～180.

[11] Kneller J, Sun H, Leblanc N, et al.Remodeling of Ca-handling by atrial tachycardia: evidence for a role in loss of rate-adaptation[J].Cardiovascular Research, 2002, 54: 416～426.

[12]Takagi M, Doi A, Shirai N, et al.Acute improvement of atrial mechanical stunning after electrical cardioversion of persistent atrial fibrillation: comparison between biatrial and single atrial pacing[J].Heart,2005, 91:58～63.

[13] Chang C M, Wu T J, Zhou S, et al.Nerve sprouting and sympathetic hyper innervation in a canine model of atrial fibrillation produced by prolonged right atrial pacing[J].Circulation, 2001, 103:22～25.

[編輯] 一凡

2016-11-06

周忠泉(1974-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事冠心病介入及房顫射頻消融治療工作； 通信作者：鄧士兵，fantasylele1@163.com。

R541.4

A

1673-1409(2017)12-0008-04

[引著格式]周忠泉，王玉璟，易緒英，等.洋地黃類藥物對慢性房顫電轉(zhuǎn)復(fù)后左房機械功能異常的作用[J].長江大學(xué)學(xué)報(自科版)，2017，14(12)：8～11.