托珠單抗治療難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的中長(zhǎng)程療效

姚 文 孫 利 劉海梅 史 雨 李國(guó)民 周利軍 徐 虹

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院風(fēng)濕科（上海 201102）

托珠單抗治療難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的中長(zhǎng)程療效

姚 文 孫 利 劉海梅 史 雨 李國(guó)民 周利軍 徐 虹

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院風(fēng)濕科（上海 201102）

目的總結(jié)分析托珠單抗治療難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的治療經(jīng)驗(yàn)，探索經(jīng)濟(jì)有效治療方法。方法回顧分析2014年至2016年6例使用托珠單抗的難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒臨床資料，從托珠單抗療程、療效、激素減量情況、不良反應(yīng)及生長(zhǎng)等方面進(jìn)行描述和分析。結(jié)果6例患兒平均年齡6歲，男女比例為1：1，病程16至63個(gè)月；均在激素及傳統(tǒng)抗風(fēng)濕病藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用其他免疫抑制劑或生物制劑。托珠單抗治療時(shí)間7～26個(gè)月，中位數(shù)為9.5個(gè)月。6例患兒均在托珠單抗治療后不同時(shí)間內(nèi)達(dá)到臨床緩解。3例患兒在誘導(dǎo)緩解后用藥間隔由2周漸延長(zhǎng)，最長(zhǎng)至4周，未出現(xiàn)疾病活動(dòng)。除1例患兒外，其余5例平均可在托珠單抗治療開(kāi)始后5.8個(gè)月內(nèi)減停激素，激素減停后生長(zhǎng)改善。6例患兒在托珠單抗治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論托珠單抗治療難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎安全有效，可在短期內(nèi)減停激素，改善生長(zhǎng)；可嘗試在誘導(dǎo)緩解后延長(zhǎng)用藥間隔。

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎； 托珠單抗； 療效

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic onset juvenile idiopathic arthritis, SoJIA）是幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）的一種亞型，主要臨床特點(diǎn)為反復(fù)馳張熱、關(guān)節(jié)腫痛、皮疹、肝脾腫大等[1]。該病的平均發(fā)病年齡在4～6歲，國(guó)外報(bào)道約占幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的4%～15%，國(guó)內(nèi)比例更高，但致死率卻占總JIA的2/3以上[2-4]。18%患兒發(fā)病5年后生長(zhǎng)受限，75%患兒發(fā)病30年后行關(guān)節(jié)置換，是JIA中致殘、致死的主要亞型[5]。臨床上多采用糖皮質(zhì)激素、非甾體類消炎藥和甲氨喋呤等聯(lián)合治療。糖皮質(zhì)激素能迅速地減輕臨床癥狀，但長(zhǎng)期應(yīng)用所產(chǎn)生的不良反應(yīng)危害很大，尤其是對(duì)難治及反復(fù)發(fā)作的患兒[6]。研究發(fā)現(xiàn)前炎癥細(xì)胞因子IL-6在全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的患兒中顯著增高，其主要是由單核細(xì)胞活化產(chǎn)生，在疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用[7-9]。2011年美國(guó)和歐洲相繼批準(zhǔn)針對(duì)IL-6受體的人源性單克隆抗體（托珠單抗）用于治療2歲至17歲的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者，盡管國(guó)外有研究顯示大部分患者對(duì)該藥的治療反應(yīng)良好[10-12]，也被廣泛地在標(biāo)準(zhǔn)治療方案應(yīng)用效果不好的難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的患者中，但國(guó)內(nèi)尚缺乏相應(yīng)研究報(bào)道，且中長(zhǎng)程使用的經(jīng)驗(yàn)有限。現(xiàn)將復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院風(fēng)濕科自2014年4月至2016年7月期間應(yīng)用托珠單抗治療的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的患兒進(jìn)行總結(jié)，報(bào)告如下。

表1 患兒一般資料及托珠單抗治療前情況

表2 托珠單抗治療及治療后情況

1 臨床資料

符合國(guó)際風(fēng)濕病協(xié)會(huì)2001年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)的12歲以下的全身型JIA患兒，經(jīng)激素聯(lián)合緩解病情的抗風(fēng)濕病藥物（DMARDs），和/或聯(lián)合免疫抑制劑后半年，激素減量困難、仍存在疾病活動(dòng)（發(fā)熱，C反應(yīng)蛋白、血沉增高或活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎）或合并有巨噬細(xì)胞活化綜合征，同時(shí)排除感染性疾病、腫瘤性疾病和其他風(fēng)濕性疾病，經(jīng)知情同意使用托珠單抗治療的6名難治性全身型 JIA患兒。

6例患兒中位年齡為6.5歲，男女比例1:1，病程1年4個(gè)月至5年3個(gè)月。體質(zhì)量<30 kg，托珠單抗12 mg/ kg；體質(zhì)量≥30 kg，托珠單抗8 mg/kg（因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因，2例患兒下調(diào)用量至6 mg/kg，1例下調(diào)至7 mg/kg）。 初始治療均每2周1次。定期監(jiān)測(cè)身高、體質(zhì)量、血沉、C反應(yīng)蛋白（CRP）、關(guān)節(jié)B超和凝血功能等。6例患兒發(fā)病時(shí)血沉、CRP均明顯增高，受累關(guān)節(jié)數(shù)均大于5個(gè)。3例在托珠單抗治療前有合并巨噬細(xì)胞活化綜合征；6例均以激素聯(lián)合改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療為基礎(chǔ)，其中聯(lián)合益賽普1例，聯(lián)合環(huán)孢素2例，聯(lián)合環(huán)孢素及益賽普1例，聯(lián)合他克莫司1例，他克莫司及益賽普1例，見(jiàn)表1。

6例患兒使用托珠單抗治療后根據(jù)病情逐漸實(shí)行托珠單抗治療減量并逐漸減停激素。6例患兒均在托珠單抗治療后不同時(shí)間內(nèi)達(dá)到臨床緩解，治療后CRP均在2～7天內(nèi)降至正常，關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)，僅1例患兒在治療期間出現(xiàn)巨噬細(xì)胞活化綜合征。6例患兒的治療后方案：4例為托珠單抗聯(lián)合甲氨喋呤，1例托珠單抗聯(lián)合甲氨喋呤及他克莫司，1例托珠單抗聯(lián)合柳氮及環(huán)孢素。5例患兒在托珠單抗治療開(kāi)始后3～9個(gè)月內(nèi)減停激素，減量方案及治療后藥物使用及疾病控制情況見(jiàn)表2。

6例患兒中3例在使用過(guò)程中出現(xiàn)一過(guò)性肝功能損害，在排除了嗜肝病毒感染和可能造成肝損的藥物使用史后，在后序治療中相應(yīng)調(diào)整了托珠單抗的劑量。1例患兒停用激素后因接觸了帶狀皰疹病毒感染患者后感染水痘，但無(wú)水痘并發(fā)癥。1例有胃腸道感染。余無(wú)合并嚴(yán)重感染，無(wú)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。

停用激素后生長(zhǎng)情況：2例停用激素已超半年的患兒，其中1例男性8歲，停激素前身高133cm，位于P50～P75，停激素前6個(gè)月的時(shí)間身高無(wú)增長(zhǎng)，停激素后6個(gè)月身高增加4cm；另1例男性患兒5歲，停激素前身高109cm，位于P3～P10，停用激素后6個(gè)月身高增長(zhǎng)5.5cm。

2 討論

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是兒童時(shí)期較為常見(jiàn)的風(fēng)濕性疾病，若未得到規(guī)范治療或治療無(wú)效，會(huì)導(dǎo)致骨侵蝕進(jìn)展，生長(zhǎng)遲緩，甚至致殘。其以導(dǎo)致關(guān)節(jié)損害、致殘、生長(zhǎng)落后為特征，其中全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）是其中最嚴(yán)重的亞型，巨噬細(xì)胞活化綜合征、淀粉樣變性是與sJIA相關(guān)的2個(gè)潛在致死性并發(fā)癥[13]。對(duì)該疾病發(fā)病機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期sJIA患兒體內(nèi)的單核細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-6，在關(guān)節(jié)液及血液中均有很高濃度IL-6。IL-6是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)的一種多效性細(xì)胞因子，其在不同的靶細(xì)胞和靶器官發(fā)揮不同的生物效應(yīng)， IL-6作用于肝臟能介導(dǎo)廣泛的急相蛋白合成，包括C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A、纖維蛋白原、鐵調(diào)素、 α1-抗糜蛋白酶，表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)[14]。 IL-6從骨髓基質(zhì)細(xì)胞釋放時(shí)需要核因子（NF）-κB配體（RANKL）的受體激活因子表達(dá)，繼而促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，從而導(dǎo)致全身性及關(guān)節(jié)周圍的骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)破壞[7]；血清IL-6水平升高與影像學(xué)中關(guān)節(jié)破壞的嚴(yán)重度相關(guān)性極大。因此，阻斷IL-6炎癥信號(hào)通路，對(duì)于全身型JIA的治療有相當(dāng)?shù)睦碚摶A(chǔ)。托珠單抗是人源性抗IL-6受體的抗體，可同時(shí)阻斷可溶性和跨膜性受體，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制IL-6與IL-6Rs的結(jié)合，阻斷這些受體所介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

自2005年起相繼在日本及歐洲有研究顯示，該藥在對(duì)傳統(tǒng)治療效果欠佳的sJIA患兒獲得滿意效果，能快速減輕疾病活動(dòng)[11,12]。于是托珠單抗在 2008 年正式開(kāi)始在日本用于治療sJIA，2011 年始在美國(guó)和歐洲應(yīng)用。直至2013年出現(xiàn)在中國(guó)市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)對(duì)于其治療難治性sJIA患兒缺乏中長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)。

本組6例難治性sJIA患兒在激素聯(lián)合DEMARDs治療效果欠佳的基礎(chǔ)上采取了托珠單抗治療，在初始治療1周內(nèi)炎癥指標(biāo)均能恢復(fù)正常，療效顯著，所有患兒均能迅速達(dá)到緩解。1例患兒在治療過(guò)程中因感染導(dǎo)致疾病活動(dòng)并合并巨噬細(xì)胞活化綜合征，激素重新足量使用，放緩激素減量速度，目前疾病控制中。其余5例患兒在3至9個(gè)月的時(shí)間內(nèi)減停激素。國(guó)外亦有研究顯示，在接受生物制劑治療的sJIA患兒仍有20%～25%發(fā)生巨噬細(xì)胞活化綜合征[6]，尤其是在病毒感染之后。目前的研究顯示托珠單抗似乎并不能阻止MAS的發(fā)生，在有些患者中托珠單抗甚至有可能會(huì)引起MAS，但具體的原因及機(jī)制尚不清楚。

在6例患兒托珠單抗治療過(guò)程中，除有1例合并急性胃腸道感染，其余未合并嚴(yán)重感染。6例患兒中有3例出現(xiàn)輕度肝功能異常，其中1例是在發(fā)生MAS同時(shí)出現(xiàn)，不能除外疾病活動(dòng)的原因，其余2例則在無(wú)疾病活動(dòng)表現(xiàn)時(shí)出現(xiàn)，但該2例患兒從治療初始由于經(jīng)濟(jì)原因，選用較小劑量托珠單抗（6mg/kg),且均同時(shí)服用MTX治療，由于劑量較小亦未再進(jìn)行相應(yīng)劑量調(diào)整，之后肝功能恢復(fù)正常。托珠單抗III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，聯(lián)合MTX治療發(fā)生肝功能損害的機(jī)率為6.5%，單獨(dú)MTX治療肝功能損害發(fā)生率為4.9%，而單獨(dú)托珠單抗治療的為2.1%[11]。所以，在托珠單抗聯(lián)合DMARDs藥物治療時(shí)，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，并根據(jù)情況調(diào)整劑量或停藥，然而該2例患兒出現(xiàn)肝功能損害是否與初期選擇較小劑量相關(guān)，目前還不清楚，因?yàn)榛純撼霈F(xiàn)肝功能損害時(shí)均未出現(xiàn)疾病活動(dòng)，需在接下來(lái)的治療中繼續(xù)隨訪。

截止至2016年4月，6例患兒中有2例已停用激素半年以上，身高分別增長(zhǎng)了4cm和5cm。2例在激素治療期間身高均低于同年齡兒童2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，且年增長(zhǎng)速率緩慢。sJIA患兒的生長(zhǎng)延遲可以有多方面的原因，一方面激素的長(zhǎng)期使用限制生長(zhǎng)；另一方面對(duì)難治性的患兒，炎癥控制欠佳本身會(huì)促進(jìn)破骨細(xì)胞的破骨作用，造成軟骨及骨的進(jìn)行性破壞。托珠單抗可以從上述不同方面改善生長(zhǎng)遲緩狀況。

本組結(jié)果充分肯定了托珠單抗在治療難治性sJIA中的療效，與國(guó)外的治療經(jīng)驗(yàn)一致。但由于經(jīng)濟(jì)原因多數(shù)治療的可持續(xù)性不能保證。至今6例患兒中已有1例因難堪重負(fù)重新選擇了激素、DMARDs和免疫抑制劑。因此，有必要尋求可信的臨床指標(biāo)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)疾病緩解后的個(gè)體化地延長(zhǎng)給藥間隔。國(guó)外也有研究提出“機(jī)會(huì)窗口期”的假說(shuō)[15]，認(rèn)為相當(dāng)一部分患兒在治療后有機(jī)會(huì)停用生物制劑，但是目前缺乏足夠樣本量的前瞻性研究可證實(shí)該假說(shuō)。本組托珠單抗治療的患兒在近10個(gè)月的2周給藥方案后，改為3周3個(gè)月后，延長(zhǎng)至4周至今，偶爾逾期仍會(huì)有炎癥指標(biāo)反跳，反跳的時(shí)間間隔亦有延長(zhǎng)；另外1例治療9個(gè)月的患兒，現(xiàn)亦改為3周1次近3個(gè)月，未出現(xiàn)疾病反跳；另1例患兒因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因，在急性誘導(dǎo)1個(gè)月后改為3周1次，激素及免疫抑制劑順利減停，無(wú)反跳。這只是個(gè)別長(zhǎng)療程患兒中觀察到的現(xiàn)象，是否適用于其他患兒尚不可知。所以，在后續(xù)研究中對(duì)度過(guò)治療困難期，停用托珠單抗的患兒，加強(qiáng)隨訪并積累經(jīng)驗(yàn)，為探尋適應(yīng)國(guó)情的治療方案提供理論依據(jù)。

綜上所述，托珠單抗治療難治性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎起效快，有效率高，安全性好，除輕度肝功能異常外，暫未觀察到嚴(yán)重感染、乙型肝炎病毒或結(jié)核感染。中長(zhǎng)期療效肯定，對(duì)于生長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)，有必要開(kāi)展多中心的臨床研究，尋找可信的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥。當(dāng)然，需要謹(jǐn)記的是，全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制仍未明確，但越來(lái)越多的研究證實(shí)固有免疫在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，尤其是在合并巨噬細(xì)胞活化綜合征的患者中存在炎癥因子的瀑布式爆發(fā)。除了IL-6外，IL-1是另外一個(gè)重要的致炎因子，針對(duì)IL-1β的阻滯劑在北美和歐洲的應(yīng)用也取得了滿意效果，尤其是對(duì)難治性的患兒。所以，在對(duì)托珠單抗治療欠佳的患者，IL-1β是另一個(gè)可供選擇的有效藥物[16]。

[1]Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Association for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001 [J]Rheumatol, 2004, 31(2): 390-392.

[2]Correll CK , Binstadt BA. Advances in the pathogenesis and treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis [J]. Pediatr Res, 2014, 75(1-2): 176-183.

[3]Mellins ED, Macaubas C, Grom AA. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions [J]. Nat Rev Rheumatol, 2011, 7(7): 416-426.

[4]中國(guó)全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎多中心研究協(xié)作組.中國(guó)557例全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 臨床特征和預(yù)后分析的多中心研究[J].中華風(fēng)濕病雜志, 2013, 17(3): 173-178

[5]Vastert SJ, Kuis W, Grom AA. Systemic JIA: new developments in the understanding of the pathophysiology and therapy [J]. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2009, 23(5): 655-664.

[6]Beukelman T. Treatment advances in systemic juvenile idiopathic arthritis [J], F1000Prime Rep, 2014, 6: 21.

[7]Hashizume M, Hayakawa N, Mihara M. IL-6 trans-signalling directly induces RANKL on fi broblast-like synovial cells and is involved in RANKL induction by TNF-alpha and IL-17 [J]. Rheumatology (Oxford), 2008, 47(11): 1635-1640.

[8]de Jager W , Hoppenreijs EP , Wulffraat NM, et al. Blood and synovial fluid cytokine signatures in patients with juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional study [J], Ann Rheum Dis, 2007, 66(5): 589-598.

[9]Barker BR, Taxman DJ, Ting JP. Cross-regulation between the IL-1beta/IL-18 processing inflammasome and other in fl ammatory cytokines [J]. Curr Opin Immunol, 2011, 23(5): 591-597 .

[10]Old fi eld V, Dhillon S, Plosker GL. Tocilizumab: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis [J]. Drugs, 2009, 69(5): 609-632.

[11]Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebocontrolled, withdrawal phaseIII trial [J]. Lancet, 2008, 371(9617): 998-1006.

[12]Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Long-term treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis with tocilizumab :results of an open-label extension study in Japan [J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72(4): 627-628.

[13]Woo P, Systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, management, and outcome [J]. Nat Clin Prsct Rheumatol, 2006, 2(1): 28-34.

[14]Zhang X, Morcos PN, Saito T, et al. Clinical pharmacology of tocilizumab for the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis [J]. Expert Rev Clin Pharmacol, 2013, 6(2): 123-137.

[15]Bruck N, Schnabel A, Hedrich CM. Current understanding of the pathophysiology of systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) and target-directed therapeutic approaches [J]. Clin Immunol, 2015, 159(1), 72-83.

[16]Pascual V, Allantaz F, Arce E, et al. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade [J]. J Exp Med, 2005, 201(9): 1479-1486.

Long term effect of tocilizumab on refractory systemic juvenile idiopathic arthritis

YAO Wen, SUN Li, LIU Haimei, SHI Yu, LI Guomin, ZHOU Lijun, XU Hong
(Department of Rheumatology, Children’s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China)

ObjectiveTo summarize the treatment experience of refractory systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA) by tocilizumab, and to explore the cost-effective treatment.MethodsThe clinical data of 6 pediatric patients with refractory systemic JIA treated by tocilizumab from 2014 to June 2016 were retrospectively analyzed in the aspects of course and effectiveness of tocilizumab, steroid reduction, adverse reaction, and growth.ResultsThe median age of the six patients (3 males and 3 females) was 6 years, and the course of disease were from 16 to 63 months. All patients were treated by other immunosuppressive agents or biological agents in addition to steroid and traditional anti-rheumatic drug therapy. The courses of tocilizumab treatment were from 7 to 26 months and the median time was 9.5 months. All 6 patients responded to tocilizumab and achieved the clinical remission at different time. After the induced remission, the interval of the treatment intervention was increased from 2 weeks up to 4 weeks in 3 cases, and no disease activity was observed. Except one case, another 5 cases reduced and stopped the use of hormones at 5.8 months after tocilizumab treatment. After hormones was reduced and discontinued, the growth was improved. All 6 patients had no serious adverse reactions.ConclusionsTocilizumab is safe and effective for patients with refractory JIAs. The steroid can be reduced in short time to improve growth. After remission is induced, the interval of the treatment intervention could be prolonged.

systemic juvenile idiopathic arthritis; tocilizumab; ef fi cacy

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.014

2016-09-22）

（本文編輯： 梁 華）

孫利 電子信箱： lillysun@263.net