兒童Miller-Fisher綜合征與Bickerstaff腦炎和吉蘭-巴雷綜合征重疊的概率和時間

孫瑞迪付 斌江 軍

1. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院（湖北武漢 421000）；2. 湖北省新華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（湖北武漢 421000）

兒童Miller-Fisher綜合征與Bickerstaff腦炎和吉蘭-巴雷綜合征重疊的概率和時間

孫瑞迪1付 斌2江 軍1

1. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院（湖北武漢 421000）；2. 湖北省新華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（湖北武漢 421000）

目的探討兒童Miller-Fisher綜合征（MFS）與Bickerstaff腦炎（BBE）、典型吉蘭-巴雷綜合征（GBS），吉蘭-巴雷變異型即咽-頸-臂吉蘭-巴雷綜合征（PCB-GBS）重疊的概率和時間。方法回顧分析確診的128例MFS患兒的臨床資料。結(jié)果128例MFS患兒中，60例為單純MFS（眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、反射減弱或消失，不伴有肢體無力和嗜睡，實驗室檢查提示有腦脊液蛋白-細(xì)胞分離和/或血清抗-GQ1b抗體陽性），28例發(fā)展為MFS/PCB-GBS（符合MFS診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有咽部、頸部和上肢無力，上肢反射減弱或消失，不伴下肢無力），22例發(fā)展為MFS/GBS（符合MFS診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有四肢無力），18例發(fā)展為MFS/BBE（符合MFS診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有嗜睡、椎體束征陽性）。四組患兒發(fā)病年齡、起病至開始治療時間、Hughes功能分級評分以及有前驅(qū)感染病史、血清抗-GQ1b抗體陽性比例、腦脊液蛋白-細(xì)胞分離比例均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。MFS患兒發(fā)展為BBE、PCB-GBS、GBS的時間在起病后10天內(nèi)。結(jié)論MFS患兒重疊PCB-GBS、BBE、GBS的概率為50%，一般發(fā)生在癥狀起始后10天內(nèi)，臨床醫(yī)師需要注意時間窗，合理調(diào)整用藥。

Miller-Fisher綜合征； Bickerstaff腦炎； 吉蘭-巴雷綜合征

Miller-Fisher綜合征（Miller-Fisher syndrome，MFS）是吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre syndrome， GBS）變異型，一部分MFS最后會發(fā)展為GBS。以往研究提示，GBS局灶變異型，即咽-頸-臂吉蘭-巴雷綜合征（pharyngeal-cervical-brachial Guillain-Barre syndrome，PCB-GBS）常常與MFS相關(guān)聯(lián)[1-3]；同樣也有報道MFS和Bickerstaff腦炎（Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE）相重疊，MFS和BBE與血清抗-GQ1b抗體緊密相關(guān)，并且有著同樣的免疫機制[4-7]。因此推測MFS，BBE和GBS，PCB-GBS是一個連續(xù)疾病譜。MFS患兒通常預(yù)后較好，即使未進(jìn)行特殊免疫治療，恢復(fù)也較快[1-3]。然而如果MFS與GBS或BBE、PCBGBS重疊，免疫治療或激素治療就顯得特別重要[8]，故早期識別重疊綜合征對于患兒治療非常有必要。本研究目的在于探究最初診斷為MFS患兒發(fā)展為GBS或BBE、PCB-GBS的概率，以及疾病發(fā)展的時間窗。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧研究2010年6月—2016年6月武漢市兒童醫(yī)院收治的81例、湖北省新華醫(yī)院收治的47例確診的MFS患兒，共128例。研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡3～ 16歲 ；②符合MFS診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；③排除其他可能病因，如急性小腦炎、急性共濟(jì)失調(diào)、重癥肌無力等。

MFS診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：年齡在3～16歲，急性起病，病程在4周內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性相對對稱性眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射減弱或消失，且不伴有肢體無力和過度嗜睡，沒有咽、頸、臂無力，實驗室檢查提示腦脊液蛋白細(xì)胞分離和/或抗-GQ1b抗體陽性，并排除腦血管病、多發(fā)性硬化、重癥肌無力等其他明確病因。MFS/PCBGBS診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡在3～16歲，急性起病，病程在4周內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性相對對稱性眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射減弱或消失，實驗室檢查提示腦脊液蛋白細(xì)胞分離和/或抗-GQ1b抗體陽性，且伴有咽、頸、上肢無力，上肢反射減弱或消失，不伴有下肢無力[9]。MFS/GBS診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡在3～16歲，急性起病，病程在4周內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性相對對稱性眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射減弱或消失，實驗室檢查提示腦脊液蛋白細(xì)胞分離和/或抗-GQ1b抗體陽性，四肢無力，可以伴有咽、頸無力，不伴有過度嗜睡或椎體束征陽性[9]。MFS/BBE診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡在3～16歲，急性起病，病程在4周內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性相對對稱性眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射減弱或消失，實驗室檢查提示腦脊液蛋白細(xì)胞分離和/或抗-GQ1b抗體陽性，并伴有過度嗜睡[9,10]、椎體束征陽性（反射亢進(jìn)或病理征陽性），可伴有咽、頸或肢體無力，部分患兒有影像學(xué)改變。

1.2 方法

1.2.1 神經(jīng)電生理檢查 神經(jīng)傳導(dǎo)檢查在MFS發(fā)病后14～28天進(jìn)行，主要分析指標(biāo)為正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)復(fù)合肌肉動作電位（compound muscle action potential，CMAP）、運動傳導(dǎo)速度（motor conduction velocity，MCV）、末段潛伏期（distal motor latency，DML）、F波最短潛伏期，正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)電位（sensory nerve amplitude potential，SNAP）。

1.2.2 臨床癥狀變化和隨訪 主要記錄患兒首次就診時臨床癥狀（主訴）、前驅(qū)感染史及Hughes功能分級評分（HG評分）[11]，觀察住院期間臨床癥狀變化及時間，并在起病后6個月時進(jìn)行隨訪。患兒生活能力評分應(yīng)用HG評分[11]：健康，計0分；癥狀輕微，奔跑不受限制，計1分；奔跑受限，但行走>5 m，且不需要幫助，計2分；行走>5 m，但需要幫助，計3分；躺在床上或輪椅，計4分；需要輔助呼吸，計5分；死亡，計6分。HG評分0～2分為恢復(fù)良好[12]。同時監(jiān)測患兒呼吸功能及行神經(jīng)傳導(dǎo)檢查結(jié)果。

患兒家長均簽訂知情同意書，并經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)?；純号R床體癥由兩名神經(jīng)?？漆t(yī)師共同檢查。

1.2.3 實驗室及影像學(xué)檢查 起病后1～4周內(nèi)利用ELISA 方法檢測血清中抗-GQ1b IgG抗體，起病后2～4周所有患兒均進(jìn)行腰穿腦脊液檢查。所有MFS/ BBE患兒均進(jìn)行頭顱MRI檢查。

1.2.4 判斷標(biāo)準(zhǔn) 神經(jīng)電生理結(jié)合美國約翰·霍普金斯醫(yī)院實驗室肌電圖正常值作為結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)，以文獻(xiàn) [13,14]作為判定標(biāo)準(zhǔn)：3～16歲兒童神經(jīng)傳導(dǎo)以健康成人正常值為標(biāo)準(zhǔn)。1～3歲兒童神經(jīng)傳導(dǎo)為成人值的80%～90%，故神經(jīng)傳導(dǎo)速度和復(fù)合肌肉動作電位波幅正常范圍設(shè)定為成人正常值的80%，遠(yuǎn)端潛伏期正常值設(shè)定為成人的120%[15]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)范圍表示，多組間比較采用Kruskal Wallis H秩和檢驗。計數(shù)資料以百分比或率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般情況

本研究共納入128例MFS患兒，男68例、女60例，中位年齡為6歲（3～12歲）。MFS患兒60例，男35例、女25例，中位年齡6 歲（3～12歲）；MFS/PCB-GBS患兒28例，男15例、女13例，中位年齡5歲（3 ～ 8歲）；MFS/GBS患兒22例，男10例、女12例，中位年齡6 歲（3 ～9歲）；MFS/BBE患兒18例，男8例、女10例，中位年齡6 歲（3 ～ 12歲）。四組患兒中位年齡和性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。見表1。

2.2 臨床癥狀和重疊率

128例MFS患兒中， 60例（46.88%）在病程中僅表現(xiàn)為單純MFS臨床癥狀：眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射減弱或消失；28例（21.88%）發(fā)展為MFS/PCBGBS；22例（17.19%）發(fā)展為MFS/GBS；18例MFS（14.06%）發(fā)展為MFS/BBE。四組患兒間有前驅(qū)感染史的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 神經(jīng)電生理檢查結(jié)果

所有患兒均進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查。在神經(jīng)傳導(dǎo)檢查中，22例MFS/GBS患兒中4例運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、潛伏期正常，波幅降低，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)無異常，符合急性運動軸突性神經(jīng)?。╝cute motor axonal neuropathy，AMAN）電生理表現(xiàn)；18例運動感覺神經(jīng)波幅輕度下降，不伴有傳導(dǎo)速度減慢和潛伏期延長，提示急性運動感覺軸突性神經(jīng)病（acute motor and sensory axonal neuropathy，AMSAN）；異常比例數(shù)為100.0%（22/22）。18例MFS/BBE患兒中， 5例運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度潛伏期正常，波幅降低，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)無異常，符合AMAN電生理表現(xiàn)，異常比例為27.78%（5/18）。MFS/PCBGBS組28例患兒中，25例正中神經(jīng)、尺神經(jīng)運動感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度潛伏期正常，波幅降低，符合軸突型GBS電生理表現(xiàn)，異常比例為89.29%（25/28）。在MFS組60例患兒中， 32例正中神經(jīng)和/或尺神經(jīng)SNAP明顯下降，不伴有運動神經(jīng)傳導(dǎo)異常，異常比例為53.33%（32/60）。沒有患兒表現(xiàn)為脫髓鞘GBS電生理表現(xiàn)。

表1 四組疾病患兒臨床資料比較

2.4 實驗室及影像學(xué)檢查

18例MFS/BBE患兒中5例頭顱MRI T2WI出現(xiàn)異常高信號，部位為中腦2例、腦橋2例、延髓1例。106例患兒血清抗-GQ1b抗體陽性，83例有腦脊液蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象。四組患兒血清抗-GQ1b抗體陽性以及出現(xiàn)腦脊液蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象比例的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。見表1。

2.5 四組患兒臨床癥狀及預(yù)后比較

患兒平均住院時間為（21.26±4.20）d（14～30 d）。初次就診時患兒 HG評分在MFS、MFS/PCB-GBS、MFS/GBS和MFS/BBE四組患兒間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在病程中，沒有患兒需要輔助通氣。自主功能受損見于8例MFS、5例MFS/PCB-GBS、4例MFS/GBS和4例MFS/BBE。最常見的自主神經(jīng)功能障礙為排尿異常，見于12例患兒，包括5例MFS/PCBGBS、3例MFS、3例MFS/GBS和1例MFS/BBE；其次為血壓異常，見于5例患兒。在接受治療患兒中，大部分行IVIG治療。第6個月進(jìn)行電話隨訪，所有患兒均恢復(fù)良好，沒有后遺癥。

2.6 癥狀出現(xiàn)時間

在MFS/GBS患兒中，8例有咽部無力，12例有頸部無力。MFS/BBE患兒中咽部無力5例（表1）。在MFS/PCB-GBS組中，咽部無力出現(xiàn)中位時間為4 d（2～9 d），頸和臂區(qū)出現(xiàn)無力的中位時間為6.5 d（2～10 d），咽部無力出現(xiàn)時間早于頸和/或臂區(qū)出現(xiàn)無力時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.35，P=0.019）。

MFS/GBS組從MFS發(fā)展為四肢無力中位時間為6 d （2～9 d），頸無力出現(xiàn)的中位時間為6 d （4～7 d），咽部無力出現(xiàn)中位時間為4 d （2～6 d），三者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（H=4.46，P=0.024），即咽部無力出現(xiàn)時間早于四肢無力和頸無力出現(xiàn)時間。

MFS/BBE組中，過度嗜睡出現(xiàn)中位時間為5 d（2～9 d），咽部無力出現(xiàn)中位時間為6 d（4～9 d），兩者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.61，P=0.545）。

從MFS發(fā)展為MFS/PCB-GBS平均時間為（5.57±1.98）d，發(fā)展為MFS/GBS平均時間為（6.09±2.18）d，發(fā)展為MFS/BBE平均時間為（4.61±1.57）d，三者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=2.88，P=0.008），MFS發(fā)展為MFS/BBE時間最短。

2.7 治療時間

60例單純MFS患兒中27例進(jìn)行IVIG治療，33例患兒僅進(jìn)行營養(yǎng)神經(jīng)及對癥支持治療，60例單純MFS患兒開始治療時間為起病后（11.17±1.98）d；在28例MFS/PCB-GBS患兒中，20例行IVIG治療，8例行激素治療，28例患兒開始治療平均時間為（11.36±1.64）d；22例MFS/GBS患兒中，20例行IVIG治療，2例行激素治療，22例MFS/GBS患兒開始治療時間為（11.36±1.79）d；18例MFS/BBE患兒均進(jìn)行IVIG治療，且5例MFS/BBE患兒同時加用激素治療，18例MFS/BBE患兒開始治療時間為（11.17±1.47）d。四組患兒進(jìn)行IVIG治療的比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），但起病至開始治療時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.115，P=0.951）。

3 討論

在初次診斷為單純MFS的患兒，大約有50%的患兒發(fā)展為PCB-GBS、GBS、BBE，但進(jìn)展類型復(fù)雜。根據(jù)以往研究， MFS、PCB-GBS、GBS、BBE可能為連續(xù)疾病譜[1,3]。此外，MFS重疊GBS、BBE、PCB-GBS大多發(fā)生在起病后10天內(nèi)，國外報道時間窗為7天[16]，可能由于本組患者均為兒童，因而與成人相比，臨床癥狀不容易觀察到。在臨床上，MFS患兒需要密切注意發(fā)病后10天內(nèi)病情變化，根據(jù)病情變化，制定更合適的治療方案[17]。本研究在電話隨訪中，患兒病情完全恢復(fù)，沒有后遺癥發(fā)生，提示四種疾病預(yù)后比較好。

MFS患兒的進(jìn)展方式存在兩種類型，即向上或向下發(fā)展。目前研究中大多數(shù)MFS/PCB-GBS初始癥狀為咽部無力，無力向下發(fā)展到頸部和臂區(qū)，如果繼續(xù)向下發(fā)展，出現(xiàn)四肢受累，診斷則修改為MFS/GBS。相反，MFS/BBE向上發(fā)展到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，受累部位可能為腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)，引起腦部功能障礙[17,18]。疾病向上或向下發(fā)展導(dǎo)致癥狀重疊。

MFS/PCB-GBS或MFS/GBS診斷有時比較困難，疾病首發(fā)癥狀不容易判斷，兩者鑒別不易。在MFS/ GBS中，8例患兒有咽部無力，12例患兒有頸部無力，提示MFS、PCB-GBS、GBS三者重疊，即MFS/PCBGBS/GBS。在MFS/GBS和MFS/PCB-GBS患兒中，咽部無力出現(xiàn)時間早于頸和臂區(qū)無力和/或四肢無力，提示咽部無力為MFS/PCB-GBS或MFS/GBS首發(fā)癥狀。28例MFS/PCB-GBS在病程中僅有局部無力（咽部、頸部和臂區(qū)），如果無力向下發(fā)展累及下肢，則可以診斷為MFS/GBS。在MFS/BBE患兒中，咽部無力5例，由于過度嗜睡患兒頸部-臂區(qū)輕度無力不容易觀察到，提示MFS/PCB-GBS/BBE三者重疊可能。MFS發(fā)展為MFS/BBE時間短于MFS/PCB-GBS和MFS/GBS，提示疾病迅速進(jìn)展為MFS/BBE特征。在四組患兒中，大部分血清抗-GQ1b抗體陽性，且組間無統(tǒng)計學(xué)差異，提示MFS、PCB-GBS、GBS、BBE的疾病連續(xù)性和相似的病理生理學(xué)。

本研究中，MFS/GBS，MFS/PCB-GBS和部分MFS/ BBE患兒神經(jīng)電生理改變提示軸突型GBS，沒有脫髓鞘型改變[19]，MFS患兒神經(jīng)電生理異常表現(xiàn)為SNAP下降，這與以往文獻(xiàn)報道一致[19]，可能與血清抗-GQ1b抗體陽性是軸突型GBS特征性實驗室檢查相關(guān)。

總之，MFS、PCB-GBS、GBS、BBE癥狀重疊并不少見，大約50%MFS會發(fā)展為PCB-GBS、GBS或BBE。但沒有具體指標(biāo)提示MFS是否會向上或向下發(fā)展，因為MFS、MFS/ PCB-GBS、MFS/GBS、MFS/BBE患兒的發(fā)病年齡、前驅(qū)感染史、HG評分、血清抗-GQ1b抗體陽性的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義?；純涸谄鸩『?0天內(nèi)可能有臨床癥狀進(jìn)展，因此臨床醫(yī)師需要特別注意MFS起病10天內(nèi)癥狀發(fā)展情況，以調(diào)整治療方案，改善預(yù)后。

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(本文編輯：蔡虹蔚)

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《臨床兒科雜志》編輯部

The probability and timing of Miller-Fisher syndrome progressing to Guillain-Barre syndrome or Bickerstaff brainstem encephalitis in childhood

SUN Ruidi1，F(xiàn)U Bing2, JIANG Jun1
(1. Department of Electrophysiology, Wuhan Children's Hospital, Wuhan 421000, Hubei, China; 2. Hubei Xinhua Hospital, Wuhan 421000, Hubei, China)

ObjectiveTo investigate the probability and timing of childhood Miller-Fisher syndrome (MFS) progressing to Bickerstaff brainstem encephalitis (BBE), classical Guillain-Barre syndrome (GBS), and pharyngeal-cervical-brachial (PCBGBS).MethodsThe clinical data of 128 children with con fi rmed MFS diagnosis were retrospectively analyzed.ResultsAmong 128 children, 60 cases were simple MFS (ocular muscle paralysis, ataxia, reflexes diminished or disappeared, without limbs weakness and lethargy; laboratory tests suggest cerebrospinal fluid protein-cell separation and/or serum anti-GQ1b antibody positive), 28 cases developed MFS/PCB-GBS (met MFS diagnosis criteria, accompanied by weakness of pharynx, neck and upper limb, weakened or disappeared of upper limb re fl ex, without weakness of lower limb), 22 cases developed MFS/GBS (met MFS diagnosis criteria, accompanied by weakness of limb), 18 cases developed MFS/BBE (met MFS diagnosis criteria, accompanied by lethargy, pyramidal tract positive). There were no differences in the age at onset, the interval from onset to the start of the treatment, Hughes functional grading, and the percentage of cases having a history of preceding infections, the rate of positive serum anti-GQ1b antibody, the ratio of albumin cytological dissociation in cerebrospinal fl uid among 4 groups (P>0.05). The interval from MFS onset to progression to MFS/PCB-GBS, MFS/GBS, or MFS/BBE was within 10 days.ConclusionsIn children with MFS, 50% developed PCB-GBS, GBS, or BBE, which occurred within 10 days after onset. Clinicians should pay attention to the time window and adjust the medicine rationally.

Miller-Fisher syndrome; Bickerstaff brainstem encephalitis; Guillain-Barre syndrome

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.011

2016-08-29)

武漢市科技創(chuàng)新平臺——兒童神經(jīng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心資助項目（No.武科計2014-160號）

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