兒童寡肌病性皮肌炎合并肺間質(zhì)病變2例報告

江 璐 唐韓云 閔 月 李曉忠

蘇州大學附屬兒童醫(yī)院（江蘇蘇州 215000）

兒童寡肌病性皮肌炎合并肺間質(zhì)病變2例報告

江 璐 唐韓云 閔 月 李曉忠

蘇州大學附屬兒童醫(yī)院（江蘇蘇州 215000）

目的探討托珠單抗對兒童寡肌病性皮肌炎合并肺間質(zhì)病變的療效。方法回顧分析2例寡肌病性皮肌炎合并肺間質(zhì)病變患兒的臨床特點及治療與預后，并復習相關(guān)文獻。結(jié)果男女各1例，女性患兒10歲11個月、男性患兒8歲5個月，起病時均有氣促，但無肌肉損害的臨床表現(xiàn)；均有典型皮疹，但肌力及肌張力正常。實驗室檢查以血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高為主，肌酸肌酶除首次入院時稍高，復查始終在正常范圍。高分辨CT示肺間質(zhì)病變。臨床診斷為寡肌病性皮肌炎合并肺間質(zhì)病變。女性患兒經(jīng)大劑量激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、吡菲尼酮及丙種球蛋白等治療無效死亡。男性患兒在常規(guī)激素治療的基礎(chǔ)上，加用托珠單抗（240 mg/次，2次），病情穩(wěn)定，隨訪復查各指標均在正常范圍內(nèi)。結(jié)論兒童寡肌病性皮肌炎臨床表現(xiàn)以及實驗室檢查結(jié)果不典型，死亡發(fā)生率高。聯(lián)合托珠單抗治療有效。

皮肌炎； 寡肌病性； 肺間質(zhì)病變； 托珠單抗

兒童寡肌病性皮肌炎（hypomyopathic dermatomyositis，HDM）是少見的自身免疫性疾病，合并肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）死亡率高。現(xiàn)報告2例兒童HDM并發(fā)肺間質(zhì)病變病例，并回顧相關(guān)文獻，以期加深對此病的認識。

1 臨床資料

例1，女，10歲11個月，因“發(fā)現(xiàn)面部紅斑1個月”入院。入院體格檢查：神志清，顏面部紫紅水腫、色素性融合性紅斑疹，雙手指關(guān)節(jié)、肘部可見紫紅色鱗屑性丘疹（Gottron征），肌力Ⅴ級、肌張力正常，心、肺、腹未見異常。實驗室檢查：谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）448.3 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）629.9 U/L、肌酸激酶（CK）229.2 U/L、乳酸脫氫酶（LDH）697 U/ L；血清鐵蛋白（SF）1 142.5 ng/mL；肌酸激酶同工酶（CK-MB）正常；抗核抗體陰性，抗增殖細胞核抗原（PCNA）可疑，抗Ro-52陽性，抗干燥綜合征相關(guān)抗原A（SSA）可疑，其余均為陰性。骨髓穿刺示輕度感染表現(xiàn)。肺高分辨CT（HRCT）示兩肺多發(fā)斑片、條索狀高密度影，部分呈間質(zhì)性改變。肺功能檢查示限制性通氣功能障礙。膝關(guān)節(jié)磁共振成像（MRI）示雙側(cè)股骨后方軟組織少許條狀短時間反轉(zhuǎn)恢復（short time inversion recovery，STIR）序列高信號。肌電圖可見數(shù)處正銳波及纖顫波出現(xiàn)，運動單位電位時限明顯縮短，提示為肌源性損害。根據(jù)患兒典型皮疹但無肌肉損害的臨床表現(xiàn)，入院時CK輕度增高，結(jié)合肌電圖、MRI及肺HRCT，診斷為HDM合并ILD。入院后予環(huán)磷酰胺8～12 mg/(kg·d)，丙種球蛋白1 g/(kg·d)×2 d，甲基潑尼松龍2 mg/(kg·d)及護肝等治療，1周后復查SF、ALT、AST、LDH較前降低，CK正常。第3周復查肺HRCT示兩肺多發(fā)斑片狀、條索狀高密度影較前無明顯緩解，予甲基潑尼松龍15～30 mg/(kg·d)沖擊治療3 d，后改潑尼松口服。第4周患兒氣促加重，肺部聞及濕啰音，第2次給予丙種球蛋白支持及抗感染治療，同時口服環(huán)孢素、吡非尼酮、乙酰半胱氨酸等治療，療效欠佳。第5周患兒突發(fā)呼吸困難，肺HRCT示兩側(cè)胸膜腔、縱隔、頸部皮下氣腫，胸片示左側(cè)胸腔積液，復查SF、ALT及AST較前升高，行胸腔閉式引流排氣排液，兩周后復查胸部HRCT示縱隔、肺間質(zhì)、 頸胸部皮下氣腫，左側(cè)病灶較前進展，右側(cè)病灶同前， 左肺膨脹不全，左側(cè)少量氣胸可疑。第7周行皮下氣腫切開排氣，繼續(xù)口服潑尼松、環(huán)孢素、吡菲尼酮，間斷鼻導管低流量吸氧等治療。第12周患兒病情無改善，家屬要求自動出院。出院1周后電話回訪，患兒死亡。

圖1 例2患兒肺部HRCT

例2，男，8歲5個月，因“發(fā)熱，眶周水腫皮疹伴關(guān)節(jié)腫2周”第一次入院。入院體格檢查：眶周水腫伴顏面色素性融合性紅斑疹，指關(guān)節(jié)見Gottron征，伴雙手指及膝關(guān)節(jié)腫脹，無疼痛，無明顯活動受限，肌力Ⅴ級，肌張力正常，心、肺、腹未見異常。入院時查高敏C反應蛋白（CRP）77.06 mg/L、CK 233.1 U/L、ALT正常、AST 75.1 U/L、LDH 811 U/L，SF 461.5 ng/mL，自身抗體篩查均陰性。骨髓穿刺示呈感染表現(xiàn)。左腿腘窩皮膚活檢病理示真皮小血管周圍散在單個核細胞浸潤，提示真皮小血管周圍炎，免疫熒光標記檢查未見明顯陽性熒光沉積。上肢MRI示左側(cè)尺橈骨、左肩皮下、雙側(cè)股骨內(nèi)側(cè)脂肪層短時間反轉(zhuǎn)恢復序列（STIR）信號不均勻。肺HRCT示肺紋理增生。肌電圖及肺功能未做。根據(jù)患兒典型皮疹，肌力、肌張力正常，實驗室檢查以SF、LDH升高為主，CK入院時稍高，結(jié)合皮膚活檢結(jié)果診斷為HDM。予常規(guī)抗炎抗免疫藥物治療后，病情穩(wěn)定后出院。5個月后，患兒因發(fā)熱、氣促再次入院，入院時精神差，顏面部及指關(guān)節(jié)皮疹較前消褪，皮膚粗糙，肌力及肌張力正常。實驗室檢查：CRP 53.63 mg/L；SF>1 650 ng/mL，AST 116.8 U/ L，LDH 1 131.5 U/L；CK、CK-MB、肌鈣蛋白均正常，肌紅蛋白稍低。肺HRCT示兩肺散在小結(jié)節(jié)、條索影，兩側(cè)胸膜增厚（圖1A），提示ILD 。臨床診斷為HDM合并ILD。入院后予甲基潑尼松龍2 mg/(kg· d)、丙種球蛋白1 g/(kg·d)×2 d以及抗感染、護肝治療，并口服羥氯喹、嗎替麥考酚酯、他克莫司、乙酰半胱氨酸，后激素改甲基潑尼松龍片口服。患兒發(fā)熱、氣急等癥狀緩解，復查SF> 1 650 ng/mL，考慮疾病仍處于活動狀態(tài)，加用托珠單抗240 mg，3天后復查SF 800.6 ng/ mL，病情穩(wěn)定后出院。兩周后，患兒入院行第2次托珠單抗治療，復查SF 179.8 ng/mL、肝功能正常，肺HRCT較前好轉(zhuǎn)明顯（圖1B），無不適出院?，F(xiàn)患兒定期門診隨訪，SF等各項指標均在正常范圍內(nèi)，病情得到較好地控制。

2 討論

幼年特發(fā)性炎性肌病（ juvenile idiopathic inflammatory myopathies，JIIM）是一類以骨骼肌慢性炎癥、皮疹及其他系統(tǒng)表現(xiàn)為特征的全身性自身免疫性疾病[1]。根據(jù)臨床特點[2]分為幼年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）、幼年多發(fā)性肌炎（juvenile polymyositis，JPM）以及寡肌病性皮肌炎（hypomyopathic dermatomyositis，HDM）和無肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）。Sontheimer[3]提出，臨床無肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）是ADM和HDM的總稱。本組2例患兒都有典型皮肌炎皮疹，但肌力、肌張力均正常，實驗室檢查指標以SF、LDH、ALT及AST升高為主，CK除首次入院時稍高，復查始終在正常范圍，此外例1患兒肌電圖結(jié)果、例2患兒皮膚活檢結(jié)果也都支持CADM診斷。有文獻報道，CADM和DM患者的皮膚病理學結(jié)果相同，與兩者相關(guān)的系統(tǒng)性疾病包括惡性腫瘤和肺部疾病[4]。

由血清學結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肌炎特異性自身抗體（myositis-specific-autoantibodies，MSAs）中，抗p155/140抗體、抗MJ抗體與JDM相關(guān)，前者與光敏性皮疹有關(guān)，后者與肌肉、關(guān)節(jié)病變有關(guān)[5]；抗Jo-1抗體與肺間質(zhì)病變、關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱以及雷諾現(xiàn)象密切相關(guān)[5]；抗Mi-2抗體與JDM以及典型皮疹特征相關(guān)；在CADM合并急進性ILD患者中，抗CADM-140抗體/抗MAD5抗體陽性率高[6,7]。而肌炎相關(guān)自身抗體（myositisassociated-autoantibodies，MAAs）如抗U1RNP、抗Ro、抗PM-Scl及抗Ku抗體在15%的JIIM患者中發(fā)現(xiàn)[8]，在其他自身免疫疾病患者中也能檢測到。

CADM患者較DM患者易合并ILD[9]。ILD 是影響預后的重要因素，也是引起死亡的首位原因，合并快速進展型ILD的患者有60%在2個月內(nèi)死亡[10]。肺HRCT的檢查結(jié)果與開胸肺活檢的組織學基本一致[11]，肺HRCT診斷的特異性高達90%[12]。CRP及SF水平與外周血白介素6（IL-6）水平呈正相關(guān)，且與疾病活動性評估指標的一般情況及肺部表現(xiàn)相關(guān)[13]。Gono等[14]報道，并發(fā)急性或亞急性間質(zhì)性肺病的患者有著非常高的SF水平，與無間質(zhì)性肺病的患者相比有顯著性差異。因此肺HRCT及SF對診斷及監(jiān)測病情有重要的臨床價值。

治療上，主要采用激素和免疫抑制劑，對于危重癥患兒可予大劑量激素沖擊聯(lián)合丙種球蛋白支持治療，但當合并ILD時，激素沖擊治療療效欠佳，有加重感染的可能。例2患兒急性發(fā)作被控制后，因SF一直較高，使用托珠單抗將SF水平降低，后期隨訪中各指標均在正常范圍內(nèi)。托珠單抗作為IL-6受體拮抗劑是一種新型生物制劑。有文獻報道，IL-6在DM及PM患者中均升高，且在DM患者中更高[15]。DM患者局部炎癥部位的組織可檢測到升高的IL-6 mRNA，當疾病活動時IL-6也在這些部位聚集[16,17]，經(jīng)托珠單抗治療后，DM患者的血清IL-6下降，較PM患者明顯[15]。 Hiroyuki等[18]認為，可以用IL-6和IL-18水平來預測JDM相關(guān)性嗜血細胞綜合征（JDM-associated macrophage activation syndrome，JDM-MAS）和ILD的疾病活動性。國外有報道稱，托珠單抗治療PM小鼠[19]和治療成人難治性PM[20]有效。Masahiro等[21]也報道過1例應用托珠單抗治療重疊綜合征患兒，認為托珠單抗對難治性DM有效。目前托珠單抗已經(jīng)進入我國市場，但治療HDM屬于超說明書用藥。通過分析這2例病例，認為也許可以通過托珠單抗聯(lián)合常規(guī)抗炎抗免疫藥物來治療此類患兒，但由于其長期的臨床療效和不良反應有待進一步觀察，未來需要設(shè)計更多合理的臨床對照試驗來加以驗證。

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(本文編輯：鄒 強)

《臨床兒科雜志》啟用科技期刊學術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)

學術(shù)不端行為是指違反學術(shù)規(guī)范、學術(shù)道德的行為，國際上一般用來指捏造數(shù)據(jù)（fabrication）、篡改數(shù)據(jù)（falsi fi cation）和剽竊（plagiarism）3種行為。為了提高來稿質(zhì)量，防止抄襲、偽造、剽竊、一稿多投等學術(shù)不端行為的發(fā)生，本刊已啟用“科技期刊學術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)”，對檢測出有嚴重不端行為的稿件，編輯部將一律退稿。

該系統(tǒng)由中國知識資源總庫所收錄的數(shù)千萬條中文文獻、數(shù)百萬條英文文獻支持。系統(tǒng)將檢測的文章與數(shù)據(jù)庫內(nèi)的文獻進行比對，不僅可以檢測文獻總的文字復制比例，還可詳細列出檢測文獻中每一段雷同文字的詳細出處，并準確定位每一段文字的具體位置，能夠給出一個完整的比對報告。因此，希望廣大作者在撰寫論文時，一定要本著實事求是的科學精神，自覺抵制學術(shù)不端行為，引用他人的研究成果務必標引參考文獻。本刊希望借助此工具，與廣大專家、讀者、作者一起，共同遏制學術(shù)不端之風，構(gòu)建公平公正的學術(shù)交流平臺，營造健康的學術(shù)環(huán)境。

Childhood hypomyopathic dermatomyositis combined with interstitial lung disease: two cases report

JIANG Lu, TANG Hanyun, MIN Yue, LI Xiaozhong
(Department of Nephrology and Rheumatology, Children’s Hospital of Soochow University, Suzhou 215000, Jiangsu, China)

ObjectiveTo discusses the effectiveness of tocilizumab in the treatment of hypomyopathic dermatomysositis (HDM) combined with interstitial lung disease (ILD) in children.MethodsThe clinical characteristic, treatment, and prognosis of HDM combined with ILD were analyzed in 2 patients. The related literatures were reviewed.ResultsBoth ten-year-old girl and 8-year-old boy had shortness of breath after activities, but had no clinical manifestations of muscle damage; both of them had typical rash, but had nornal muscle strength and muscular tension. Laboratory tests showed the elevation of serum ferritin, lactate dehydrogenase, glutamate aminotransferase, and aspartate aminotransferase. Creatine kinase slightly increased in the initial test, and then was in the normal range in the following tests. The high resolution computed tomography showed that pulmonary interstitial lesions. HDM combined ILD was diagnosed clinically. The girl died after treatment with high-dose hormones, cyclophosphamide, cyclosporine, pirfenidone, and gamma globulin failed. The boy was stabled after conventional hormone treatment plus tocilizumab (240 mg twice). His laboratory indicators were in the normal range in the follow-up.ConclusionsThe clinical manifestations and laboratory indicators aren't typical in childhood HDM. The mortality is high. Combined with tocilizumab treatment is effective in one case.

dermatomyositis; hypomyopathic; interstitiallung lung disease; tocilizumab

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.013

2016-11-28)

國家自然科學基金資助項目（No.81370787）；江蘇省臨床醫(yī)學科技專項——新型臨床診療技術(shù)攻關(guān)（No.SBL2014030237）

李曉忠 電子信箱：xiaozhonglicn@yeah.net