吸入性糖皮質(zhì)激素預(yù)防早產(chǎn)兒慢性肺疾病有效性和安全性的meta分析

王小玲 李 雄 雷小平 康 蘭 王勝會 董文斌

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科（四川瀘州 646000）

吸入性糖皮質(zhì)激素預(yù)防早產(chǎn)兒慢性肺疾病有效性和安全性的meta分析

王小玲 李 雄 雷小平 康 蘭 王勝會 董文斌

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科（四川瀘州 646000）

目的系統(tǒng)評價吸入性糖皮質(zhì)激素預(yù)防早產(chǎn)兒慢性肺疾?。–LD）的有效性和安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、CENTRAL、the ISI Web of Knowledge Databases、CBM、CNKI和VIP、WanFang Data，檢索時限均為建庫至2016年10月，搜集所有研究吸入性糖皮質(zhì)激素防治早產(chǎn)兒CLD的療效和安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），并進(jìn)行RCT的篩選、資料提取和質(zhì)量評價，應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果共納入12篇RCT，2 051例早產(chǎn)兒。與對照組比較，28天組吸入糖皮質(zhì)激素組，以及吸入布地奈德亞組、倍氯米松亞組和氟替卡松亞組，CLD發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。與對照組比較，校正胎齡36周組吸入糖皮質(zhì)激素組（RR=0.70，95%CI：0.61～0.80）、霧化吸入亞組（RR=0.74，95%CI：0.63～0.87）、氣管內(nèi)給藥亞組（RR=0.57，95%CI：0.43～0.76）以及布地奈德亞組（RR=0.67；95%CI：0.57～0.78）和氟替卡松亞組（RR=0.58，95%CI：0.36～0.94），CLD發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）；而倍氯米松組CLD發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.90）；總的病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.55）；霧化吸入亞組和氣管內(nèi)給藥亞組以及布地奈德亞組、倍氯米松亞組和氟替卡松亞組病死率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。結(jié)論預(yù)防性使用吸入性糖皮質(zhì)激素能有效降低早產(chǎn)兒CLD的發(fā)病率，但對病死率無影響，與給藥方式和給藥類型無顯著相關(guān)性。同時推薦以校正胎齡36周為結(jié)局指標(biāo)觀察點(diǎn)，但相關(guān)研究數(shù)量有限，且缺乏長期隨訪結(jié)果，因此吸入性糖皮質(zhì)激素的作用及遠(yuǎn)期并發(fā)癥，仍需大量的臨床研究來評估，建議臨床謹(jǐn)慎使用。

吸入性糖皮質(zhì)激素； 慢性肺疾?。?早產(chǎn)兒

慢性肺疾?。╟hronic lung disease，CLD）是早產(chǎn)兒最常見的并發(fā)癥及導(dǎo)致死亡的最重要原因，可延長早產(chǎn)兒的住院時間，并增加神經(jīng)發(fā)育障礙及兒童時期肺部疾病的風(fēng)險[1]。雖然CLD的發(fā)病機(jī)制仍不很清楚，但大量研究表明，未成熟肺內(nèi)的炎性反應(yīng)以及損傷后的自我修復(fù)在CLD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[2]。由于糖皮質(zhì)激素能抑制肺部炎癥的產(chǎn)生，以往常用以治療和預(yù)防CLD。研究表明，靜脈給予糖皮質(zhì)激素能改善CLD患兒兒童時期的肺功能，但其全身應(yīng)用的不良反應(yīng)較大，可能增加患兒病死率，遠(yuǎn)期可致生長發(fā)育遲緩等[3]，目前已不主張將糖皮質(zhì)激素全身給藥作為極低出生體質(zhì)量兒預(yù)防或治療CLD的常規(guī)方案[4]。許多研究報道使用吸入性糖皮質(zhì)激素能減輕早產(chǎn)兒肺部的炎癥反應(yīng)，同時其全身不良反應(yīng)較靜脈使用激素明顯減少。但文獻(xiàn)中由于納入病例一般情況的差異，包括矯正胎齡、出生體質(zhì)量等以及吸入性糖皮質(zhì)激素的類型、劑量、使用時間及給藥方式等的各不相同，結(jié)論各異，且由于大多研究的樣本量存在局限性，對吸入性糖皮質(zhì)激素真正的作用缺乏客觀評價。本系統(tǒng)評價運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的原理和方法，搜集當(dāng)前國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于吸入性糖皮質(zhì)激素防治早產(chǎn)兒CLD有效性的原始研究，并進(jìn)行二次分析，以評價吸入性糖皮質(zhì)激素對降低早產(chǎn)兒CLD發(fā)病率、病死率的作用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中截止到2016年

10月所有國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的研究比較吸入性糖皮質(zhì)激素治療早產(chǎn)兒CLD療效和安全性方面的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對象 納入條件：校正胎齡（postmenstrual age，PMA）<32周，出生體質(zhì)量<1 500g，需要機(jī)械通氣的無先天性畸形及嚴(yán)重的心肺疾病的早產(chǎn)兒。慢性肺疾病定義：生后28天和/或 PMA 36周存在氧依賴，臨床有持續(xù)的呼吸系統(tǒng)癥狀和異常的X線表現(xiàn)[4]。

1.1.3 干預(yù)措施 糖皮質(zhì)激素定量霧化吸入或經(jīng)氣管插管內(nèi)注入。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 生后28天和/或 PMA 36周時

曼氏裂頭蚴病是人獸共患的寄生蟲病，為由曼氏迭宮絳蟲的幼蟲在人體各組織臟器間不斷移行所致的疾病。目前曼氏裂頭蚴病在我國已有數(shù)千例報告，其中廣東報道的病例數(shù)排在首位［1］。由于很多的感染和病例未被認(rèn)識或報道，我國該病的實(shí)際感染數(shù)和發(fā)病人數(shù)遠(yuǎn)在此數(shù)之上，并有逐年上升之趨勢。我科于2010年11月18日收治了1例曼氏裂頭蚴感染的患者，現(xiàn)將護(hù)理體會報道如下。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②干預(yù)比較措施不同的研究；③未報告結(jié)局指標(biāo)的研究；④無法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的文獻(xiàn)。

由圖8可知，當(dāng)光源的半峰全寬為30 nm時，干涉光強(qiáng)信號曲線周期性完全破壞，從0.000 001 nm到1 nm時，工作區(qū)域的斜率降低，對微懸臂偏移檢測的靈敏度降低.Bλ由光源光譜的帶寬決定，光源的光譜帶寬大于Bλ，而在選擇光源時更關(guān)注光源的光譜帶寬，光譜帶寬小于0.000 001 nm(即1.26 MHz)的光源對檢測系統(tǒng)更有利，因而在選擇光源時，需要選擇具有高單色性的激光器.

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、CENTRAL、the ISI Web of Knowledge Databases、CBM、CNKI和VIP、WanFang Data，檢索時限為建庫至2016年10月，搜集所有研究預(yù)防性使用吸入性糖皮質(zhì)激素治療早產(chǎn)兒CLD的療效和安全性的RCT。英文數(shù)據(jù)庫以“inhaled, inhalation, corticosteroid, flixotide, fluticasone, becotide, beclomethasone, pulmicort, budesonide”和“neonatal chronic lung disease, bronchopulmonary dysplasia, neonatal respiratory distress syndrome, chronic lung disease of prematurity, chronic lung disease of infancy”等為檢索詞；中文數(shù)據(jù)庫以“吸入、吸入性、霧化、糖皮質(zhì)激素、倍氯米松、氟替卡松、普米克、布地奈德、必可酮”和“新生兒慢性肺疾病、支氣管肺發(fā)育不良、新生兒呼吸窘迫綜合征、早產(chǎn)兒慢性肺疾病、嬰兒慢性肺疾病”等為檢索詞。并從參考文獻(xiàn)中補(bǔ)充文獻(xiàn)。

6篇文獻(xiàn)報道了28天結(jié)局時間點(diǎn)吸入糖皮質(zhì)激素對CLD發(fā)生率的影響[6-9,12,13]。6篇均采用壓力定量氣霧劑（pMDI）霧化吸入給藥方式；2篇采用布地奈德[12,13]、3篇采用倍氯米松[6,7,9]、1篇采用氟替卡松[8]。納入文獻(xiàn)間無明顯異質(zhì)性（P=0.78，I2=0%），均采用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示，霧化吸入糖皮質(zhì)激素組與對照組比較，CLD發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.87，95%CI：0.74～1.03，P=0.11）；吸入布地奈德亞組、倍氯米松亞組和氟替卡松亞組CLD發(fā)生率與對照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（RR=0.89，95%CI：0.69～1.14，P=0.35）、（RR=0.86，95%CI：0.69～1.08，P=0.19）、（RR=0.91，95%CI：0.60～1.38，P=0.65）]。見圖1、2。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta 分析。首先通過P和I2對同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評價，若研究間存在異質(zhì)性可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若研究間具有異質(zhì)性，則對其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。運(yùn)用Stata 13.0進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。

(1) 添加生物炭可以改變土壤容重、飽和含水量、毛管孔隙度、田間持水量及水分蒸發(fā)量，隨生物炭含量的增加，土壤容重與飽和含水量表現(xiàn)出相反的趨勢，而毛管孔隙度和田間持水量則表現(xiàn)出相同的趨勢。

表1 納入研究一般情況

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)98篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)16篇，經(jīng)閱讀文題和/或摘要后剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的54篇，然后查找閱讀全文和質(zhì)量評價28篇，排除不符合文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)16篇，最終納入12篇文獻(xiàn)[5-16]，共2 051例早產(chǎn)兒。納入研究文獻(xiàn)的一般情況及基線特征見表1。

教學(xué)評價貫穿于教學(xué)活動的各個環(huán)節(jié)，起到診斷教學(xué)活動的“癥結(jié)”、評價教學(xué)活動的效果、調(diào)控教學(xué)活動方向的作用，是教學(xué)活動實(shí)施的重要保障。本文從教學(xué)評價的內(nèi)涵、教學(xué)評價的構(gòu)建理論、傳統(tǒng)教學(xué)評價的局限性和初中英語多元評價體系的構(gòu)建四個方面闡述新課標(biāo)下初中英語教學(xué)多元評價的探究。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評估結(jié)果

由于炎性損傷是發(fā)生CLD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而腎上腺皮質(zhì)激素可抑制炎癥反應(yīng)，減輕支氣管肺水腫，促進(jìn)肺氧化酶及肺泡表面活性物質(zhì)的生成，能迅速改善肺功能，有利于撤離呼吸機(jī)，減少CLD的發(fā)生率，因此已被廣泛用于CLD的預(yù)防和治療。但是越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈糖皮質(zhì)激素并不能縮短住院時間及減少病死率，并且可能增加病死率，引起嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩和腦癱等，因此，早產(chǎn)兒預(yù)防CLD目前已不主張全身給藥[3]。

2.3 28天組不同給藥方式和不同類型糖皮質(zhì)激素對CLD發(fā)生率的影響

10篇文獻(xiàn)報道了PMA 36周結(jié)局時間點(diǎn)吸入糖皮質(zhì)激素對CLD發(fā)生率的影響[5,6,8-12,14-16]。8篇采用pMDI霧化吸入給藥方式[5,6,8-12,14]，2篇采用氣管內(nèi)滴入給藥方式[15,16]；5篇采用布地奈德[5,11,12,15,16]、3篇采用倍氯米松[6,9,10]、2篇采用氟替卡松[8,14]。納入文獻(xiàn)間無明顯異質(zhì)性（P=0.65，I2=0%），均采用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示，吸入糖皮質(zhì)激素組與對照組比較，CLD發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.70，95%CI：0.61～0.80，P<0.001）；霧化吸入亞組和氣管內(nèi)給藥亞組CLD的發(fā)生率與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（RR=0.74，95%CI：0.63～0.87，P<0.001）、（RR=0.57，95%CI：0.43～0.76，P<0.001）]；布地奈德組和氟替卡松組CLD發(fā)生率與對照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（RR=0.67，95%CI：0.57～0.78，P<0.001）、（RR=0.58，95%CI：0.36～0.94，P=0.03）]，而倍氯米松組CLD發(fā)生率均與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.98，95%CI：0.69～1.39，P=0.90）。見圖4、5。

1.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價和資料提取 由兩名研究員按照Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、偏倚風(fēng)險評估、提取資料，并交叉核對，不一致處通過討論后達(dá)成一致。利用Cochrance Handbook 5.0推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評估。首先排除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，最終決定納入文獻(xiàn)并進(jìn)行資料提取。內(nèi)容包括研究類型、隨機(jī)和分組的方法和過程、樣本入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量、研究對象基本資料、干預(yù)措施、測量指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。文獻(xiàn)中未能獲知退出病例最終結(jié)果的，采用ITT分析。

CLD的發(fā)生率和病死率。

2.4 28天組不同給藥方式和不同類型糖皮質(zhì)激素對病死率的影響

1.1.3 主要設(shè)備。中藥粉碎機(jī)(型號為DH-500Y2)和高壓分離煎藥機(jī)(型號為DH20)由徐州漁米電子科技有限公司提供；中藥過濾機(jī)(型號為HTDS)，購自廣東恒田過濾設(shè)備有限公司；中藥提取設(shè)備(型號為TQ12)，由溫州市東亞制藥裝備有限公司提供；電熱恒溫水浴鍋(型號為HWS-12)和電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(型號為DHG-9640A)購自上海合恒儀器設(shè)備有限公司。

信息技術(shù)與教育教學(xué)的完美融合能夠推進(jìn)兩者的發(fā)展，激發(fā)二者之間的本質(zhì)關(guān)系。要逐步改變教育教學(xué)形式，慢慢地實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)智能化的共享。實(shí)現(xiàn)教育教學(xué)模式終身化，努力打造能夠終身學(xué)習(xí)的環(huán)境，構(gòu)建優(yōu)良的教育氛圍。

2篇文獻(xiàn)報道了28天結(jié)局時間點(diǎn)吸入糖皮質(zhì)激素對病死率的影響[6,7]。2篇均采用pMDI霧化吸入倍氯米松，納入文獻(xiàn)間無明顯異質(zhì)性（P=0.41，I2=0%），均采用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示，霧化吸入倍氯米松組與對照組比較，病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.19，95%CI：0.59～2.43，P=0.63）。見圖3。

2.5 PMA 36周組不同給藥方式和不同類型糖皮質(zhì)激素對CLD發(fā)生率的影響

改革開放40年來，我國先后出臺了多部保障食品安全的法律，它們成為一道道安全屏障，切實(shí)維護(hù)著人民群眾的食品安全。

圖1 28天組pMDI霧化吸入給藥方式對CLD發(fā)生率的影響

圖2 28天組不同類型糖皮質(zhì)激素對CLD發(fā)生率影響

圖3 28天組pMDI霧化吸入倍氯米松對病死率影響

2.6 PMA 36周組不同給藥方式和不同類型糖皮質(zhì)激素對病死率的影響

8篇文獻(xiàn)報道了PMA 36周結(jié)局時間點(diǎn)吸入糖皮質(zhì)激素對病死率的影響[5,6,8,9,12,14-16]。6篇采用pMDI霧化吸入給藥方式[5,6,8,9,12,14]、2篇采用氣管內(nèi)滴入給藥方式[15,16]；4篇采用布地奈德[5,12,15,16]、2篇采用倍氯米松[6,9]、2篇采用氟替卡松[8,14]。納入文獻(xiàn)間無明顯異質(zhì)性（P=0.17，I2=32%），均采用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示，吸入糖皮質(zhì)激素組與對照組比較，病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.07，95%CI：0.86～1.33，P=0.55）；霧化吸入亞組和氣管內(nèi)給藥亞組CLD的發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（RR=1.24，95%CI：0.97～1.59，P=0.09）、（RR=0.67，95%CI：0.43～1.03，P=0.07）]；布地奈德組、倍氯米松組和氟替卡松組病死率與對照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（RR=1.04，95%CI：0.81～1.33，P=0.78）、（RR=1.47，95%CI：0.79～2.74，P=0.22）、（RR=0.91，95%CI：0.47～1.74，P=0.77）]。見圖6、7。

圖4 PMA 36周組不同給藥方式對CLD發(fā)生率影響

圖5 PMA 36周組不同類型糖皮質(zhì)激素對CLD發(fā)生率影響

2.7 發(fā)表偏倚

對納入的12篇文獻(xiàn)，運(yùn)用Stata 13.0做Begg's檢驗(yàn)和Egger's 檢驗(yàn)分別對各亞組納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。各觀察指標(biāo)漏斗圖基本對稱，提示無明顯發(fā)表偏倚。吸入性糖皮質(zhì)激素對CLD發(fā)生率的影響中，28天組Begg's檢驗(yàn)P=0.133，Egger's 檢驗(yàn)P=0.283，PMA 36周組Begg's檢驗(yàn)P=0.858，Egger's檢驗(yàn)P=0.750；吸入性糖皮質(zhì)激素對病死率的影響中，28天組Begg's檢驗(yàn)P=1.000，因僅納入2篇文獻(xiàn)未能得到Egger's 檢驗(yàn)P值，PMA 36周組Begg's檢驗(yàn)P=0.536，Egger's 檢驗(yàn)P=0.554；各檢驗(yàn)結(jié)果P均>0.05，提示無發(fā)表偏倚。

圖6 PMA 36周組不同給藥方式對病死率影響

圖7 PMA 36周組不同類型糖皮質(zhì)激素對病死率影響

3 討論

慢性肺疾病的預(yù)防和治療仍然是目前新生兒科醫(yī)師面臨的主要難題。治療手段除了機(jī)械通氣、營養(yǎng)支持外，還包括補(bǔ)充維生素A、利尿劑、支氣管擴(kuò)張劑及全身性或者吸入性糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。

7篇文獻(xiàn)詳細(xì)報告了隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法和隨機(jī)分配方案的隱藏[5,8,11,13-16]；1篇文獻(xiàn)只描述了患兒是隨機(jī)分組，并未詳細(xì)描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，但報告了隨機(jī)分配方案的隱藏[10]；4篇文獻(xiàn)只描述了患兒是隨機(jī)分組，并未詳細(xì)描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法和隨機(jī)分配方案的隱藏[6,7,9,12]。8篇文獻(xiàn)采用了盲法，并描述了盲法的具體措施[9-16]，2篇文獻(xiàn)只描述采用了盲法，但沒有描述盲法的具體措施[6,7]；另2篇文獻(xiàn)未提及是否采用了盲法[5,8]。2篇文獻(xiàn)無缺失數(shù)據(jù)[7,8]；10篇文獻(xiàn)均報告了數(shù)據(jù)缺失及原因（死亡或退出），但缺失數(shù)據(jù)不影響研究結(jié)果[5,6,9-16]。12項(xiàng)研究均無選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚[5-16]。因此，5篇文獻(xiàn)為低偏倚風(fēng)險[11,13-16]，7篇文獻(xiàn)為偏倚風(fēng)險不確定[5-10,12]，且所有納入研究的結(jié)局指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性是可以接受的。見圖1～7。

人工授精是提高母牛的繁殖水平的關(guān)鍵，人工授精需要做到適時全配、全準(zhǔn)和繁殖大量健壯的小牛，這是發(fā)展養(yǎng)牛生產(chǎn)的關(guān)鍵。母牛人工授精技術(shù)發(fā)展于20世紀(jì)70年代，該技術(shù)的出現(xiàn)極大提高了養(yǎng)殖戶的養(yǎng)殖效率。該項(xiàng)技術(shù)廣泛應(yīng)用于黃牛、奶牛等品種的改良中，并且收獲了良好的效果。

有研究者對生后7天內(nèi)氣道內(nèi)應(yīng)用布地奈德對早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率的影響進(jìn)行系統(tǒng)評價和meta分析[17]，但所納入研究在用藥時間、用藥方式、給藥類型，結(jié)局觀察時間點(diǎn)都做了非常嚴(yán)格的限制。本文搜集當(dāng)前國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于吸入性糖皮質(zhì)激素預(yù)防和治療早產(chǎn)兒CLD有效性的原始研究進(jìn)行客觀比較，不僅從兩個不同時間點(diǎn)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，也更加多元化的納入了不同用藥方式、給藥類型、用藥時間和給藥劑型的研究，對結(jié)局指標(biāo)的兩個時間點(diǎn)、不同用藥方式和給藥類型吸入性糖皮質(zhì)激素對早產(chǎn)兒CLD的發(fā)生率以及病死率的影響進(jìn)行亞組分析，但所納入文獻(xiàn)的用藥劑量、用藥時間均不相同，故未能按劑量進(jìn)行亞組分析，更加真實(shí)地反映和符合臨床實(shí)踐。

本研究中，吸入糖皮質(zhì)激素組與對照組比較，28天組CLD發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不同類型糖皮質(zhì)激素與對照組CLD發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而PMA 36周組吸入糖皮質(zhì)激素組與對照組比較，CLD發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，霧化吸入亞組和氣管內(nèi)給藥亞組與對照組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且布地奈德亞組和氟替卡松亞組與對照組差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而倍氯米松亞組與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與PMA 36周組用藥和觀察時間更長，給藥劑量不同及亞組病例量少相關(guān)。吸入糖皮質(zhì)激素組28天和PMA 36周以及不同給藥方式和給藥類型與對照組比較病死率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且與給藥方式和給藥類型無顯著相關(guān)性。由此推測預(yù)防性使用吸入性糖皮質(zhì)激素能降低早產(chǎn)兒CLD的發(fā)病率，但不能降低也不會增加早產(chǎn)兒病死率，推薦以PMA 36周為結(jié)局指標(biāo)觀察時間點(diǎn)。除相關(guān)文獻(xiàn)報道實(shí)驗(yàn)組3天和7天時收縮壓高于安慰劑對照組，3天和5天時舒張壓高于安慰劑對照組，其他不良反應(yīng)包括顱內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、感染等的發(fā)生率兩組間并無明顯差異[15]。

吸入性糖皮質(zhì)激素具有降低呼吸道高敏反應(yīng)、收縮呼吸道血管、減輕黏膜水腫及黏液分泌、降低呼吸道阻力、改善通氣和換氣功能等作用，直接快速作用于靶器官，吸入后起效迅速，用量較全身用量小，故能降低CLD的發(fā)生率并避免全身用藥引起的不良反應(yīng)[18]。但是由于納入研究病例一般情況的差異，吸入性糖皮質(zhì)激素的種類、劑量及使用時間、給藥方式的差異，結(jié)果也不盡相同。相關(guān)研究納入863例 PMA 23～28周的早產(chǎn)兒，實(shí)驗(yàn)組在早期（生后24小時內(nèi)）給予布地奈德霧化吸入，直至其不再需要氧氣和正壓通氣或至PMA 32周，結(jié)果表明早期給予布地奈德霧化吸入能降低極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒CLD的發(fā)生率，但能增加其病死率，而兩組間視網(wǎng)膜病變、壞死性小腸結(jié)腸炎、腸穿孔及敗血癥等的發(fā)生率無明顯差異[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)使用肺表面活性物質(zhì)作為載體，生后早期經(jīng)氣管內(nèi)注入布地奈德，可以改善早產(chǎn)兒的病死率和CLD的發(fā)生率，且未發(fā)現(xiàn)近期不良反應(yīng)[15]。然而相關(guān)meta分析卻表明，針對機(jī)械通氣的極低出生體質(zhì)量兒，在生后2周以內(nèi)吸入糖皮質(zhì)激素，不能降低生后28天或 PMA 36周時CLD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，但不良反應(yīng)也未顯著增加[19]。

本研究的局限性：①國內(nèi)外關(guān)于吸入性糖皮質(zhì)激素治療早產(chǎn)兒CLD的高質(zhì)量研究數(shù)量有限，本研究納入的研究數(shù)量偏少，隨訪觀察時間不夠長，相關(guān)遠(yuǎn)期并發(fā)癥情況不清；②部分納入研究未對分配方案進(jìn)行隱藏和采用盲法，存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測量偏倚的可能；③所使用的吸入性糖皮質(zhì)激素的種類、劑量及使用時間、給藥方式不同；④納入的研究中未有中文文獻(xiàn)。因此，吸入性糖皮質(zhì)激素的種類、劑量及使用時間、給藥方式均不統(tǒng)一，以及近期和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)等目前還不很清楚，需要更大規(guī)模、更長時間隨訪的臨床試驗(yàn)，特別是國內(nèi)的臨床試驗(yàn)，來證實(shí)吸入性糖皮質(zhì)激素在早產(chǎn)兒使用的安全性和有效性。因此建議臨床中早產(chǎn)兒吸入性糖皮質(zhì)激素使用仍需謹(jǐn)慎。

[1]Vom Hove M, Prenzel F, Uhlig HH, et al. Pulmonary outcome in former preterm, very low birth weight children with bronchopulmonary dysplasia: a case-control follow-up at school age [J]. J Pediatr, 2014, 164(1): 40-45.

[2]Rostas SE, McPherson C. Systemic corticosteroids for the prevention of bronchopulmonary dysplasia: picking the right drug for the right baby [J]. Neonatal Netw, 2016, 35(4): 234-239.

[3]Lim G, Lee BS, Choi YS, et al. Delayed dexamethasone therapy and neurodevelopmental outcomes in preterm infants with bronchopulmonary dysplasia [J]. Pediatr Neonatol, 2015, 56(4): 261-267.

[4]Committee on Fetus and Newborn. Postnatal corticosteroids to treat or prevent chronic lung disease in preterm infants [J]. Pediatrics, 2002, 109(2): 330-338.

[5]Bassler D, Plavka R, Shinwell ES, et al. Early inhaled budesonide for the prevention of bronchopulmonary dysplasia [J]. N Engl J Med, 2015, 373(16): 1497-1506.

[6]Cole CH, Colton T, Shah BL, et al. Early inhaled glucocorticoid therapy to prevent bronchopulmonary dysplasia [J]. N Engl J Med, 1999, 340(13): 1005-1010.

[7]Denjean A, Paris-Llado J, ZuPMAn V, et al. Inhaled salbutamol and beclomethasone for preventing bronchopulmonary dysplasia: a randomised double-blind study [J].Eur J Pediatr, 1998, 157(11): 926-931.

[8]Fok TF, Lam K, Dolovich M, et al. Randomised controlled study of early use of inhaled corticosteroid in preterm infants with respiratory distress syndrome [J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 1999, 80(3): F203-F208.

[9]Jangaard KA, Stinson DA, Allen AC, et al. Early prophylactic inhaled beclomethasone in infants less than 1250g for the prevention of chronic lung disease [J]. Pediatr Child Health, 2002, 7(1): 13-19.

[10]Zimmerman JJ, Gabbert D, Shivpuri C, et al. Meterdosed, inhaled beclomethasone initiated at birth to prevent bronchopulmonary dysplasia [J]. Pediatr Crit Care Med, 2000, 1(2): 140-145.

[11]Jónsson B, Eriksson M, S?der O, et al. Budesonide delivered by dosimetric jet nebulization to preterm very low birthweight infants at high risk for development of chronic lung disease [J]. Acta Paediatri, 2000, 89(12): 1449-1455.

[12]Kovács L, Davis GM, Faucher D, et al. Ef fi cacy of sequential early systemic and inhaled corticosteroid therapy in the prevention of chronic lung disease of prematurity [J]. Acta Paediatr, 1998, 87(7): 792-798.

[13]Merz U, Kusenbach G, H?usler M, et al. Inhaled budesonide in ventilator-dependent preterm infants: a randomized, double-blind pilot study [J]. Biol Neonate, 1999, 75(1): 46-53.

[14]Nakamura T, Yonemoto N, Nakayama M, et al. Early inhaled steroid use in extremely low birthweight infants: a randomised controlled trial [J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2016, Apr 8. doi: 10.1136/anchdischild-2015-309943.

[15]Yeh TF, Lin HC, Chang CH, et al. Early intratracheal instillation of budesonide using surfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease in preterm infants: a pilot study [J]. Pediatrics, 2008, 121(5): 1310-1318.

[16]Yeh TF, Chen CM, Wu SF, et al. Intratracheal administration of budesonide/surfactant to prevent bronchopulmonary dysplasia [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2016, 193(1): 86-95.

[17]陳奕江, 張水堂, 楊潤娜, 等. 生后7天內(nèi)氣道內(nèi)應(yīng)用布地奈德對早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率影響的系統(tǒng)評價和Meta分析 [J]. 中國循證兒科雜志, 2016, 11(4): 259-264.

[18]Yang CF, Lin CH, Chiou SY, et al. Intratracheal budesonide supplementation in addition to surfactant improves pulmonary outcome in surfactant-depleted newborn piglets [J]. Pediatr Pulmonol, 2013, 48(2): 151-159.

[19]Shah SS, Ohlsson A, Halliday H, et al. Inhaled versus systemic corticosteroids for preventing chronic lung disease in ventilated very low birth weight neonates [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2003, (1): CD002058.

(本文編輯：蔡虹蔚)

《臨床兒科雜志》舉辦2018年度繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育函授班通告

經(jīng)《臨床兒科雜志》編委會討論決定，從2017年下半年起舉辦2018年度繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育函授班，具體方法如下。

第三步是專注客戶需求，打造全產(chǎn)業(yè)鏈數(shù)字化技術(shù)升級。滿足客戶需求是企業(yè)開展一切工作的核心，新一代信息技術(shù)為企業(yè)獲取客戶需求提供了便利性。企業(yè)要在數(shù)字化車間和信息化管理系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，探索建立面向客戶的全產(chǎn)業(yè)鏈服務(wù)支持平臺，實(shí)現(xiàn)智能制造的同時，提供智能在線監(jiān)測，遠(yuǎn)程診斷，預(yù)防性維護(hù)和檢修等服務(wù)，實(shí)現(xiàn)制造型企業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)變。

一、2017年第7期起開設(shè)2018年度函授繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育專欄。每期刊登1講，共10講，2018年第5期刊登考試題，第6期刊登正確答案。要求學(xué)員認(rèn)真閱讀講座后答題，并將答案寄至編輯部（復(fù)印無效）。合格者授予繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育Ⅱ類學(xué)分10分，學(xué)會證書由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院繼續(xù)教育學(xué)院、《臨床兒科雜志》編輯部頒發(fā)。

二、參加對象為所有正在從事醫(yī)學(xué)技術(shù)工作的衛(wèi)生技術(shù)人員。欲參加者請寫好本人姓名、年齡、性別、身份證號碼、職稱、單位名稱地址及郵政編碼、電話等寄往本編輯部報名，同時寄上函授教育注冊費(fèi)，匯款單請注明“2018年度函授”。編輯部收到學(xué)員報名和函授教育注冊費(fèi)后編號登記注冊，并按時寄上每期刊物。

三、學(xué)員每人收費(fèi)200元，贈送相應(yīng)12期雜志。編輯部依據(jù)學(xué)員報名登記注冊編號、交費(fèi)記錄和考試成績，于2018年8月30日以前寄發(fā)學(xué)分證書及注冊費(fèi)發(fā)票。

本法所稱集體商標(biāo)，是指以團(tuán)體、協(xié)會或者其他組織名義注冊，供該組織成員在商事活動中使用，以表明使用者在該組織中的成員資格的標(biāo)志。

四、為保證函授教育的質(zhì)量，編委會邀請有關(guān)專家進(jìn)行出題、閱卷工作，編輯部設(shè)專人負(fù)責(zé)。咨詢電話：021-25076489，021-25076485；地址：上海市控江路1665號，郵編：200092；電子信箱：jcperke@sina.com。歡迎廣大醫(yī)務(wù)人員踴躍參加。

Meta-analysis of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants

WANG Xiaoling, LI Xiong, LEI Xiaoping, KANG Lan, WANG Shenghui, Dong Wenbin
(Department of Neonatology, Af fi liated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan, China)

ObjectiveTo evaluate the ef fi cacy and safety of inhaled corticosteroids for preventing chronic lung disease (CLD) in preterm infants.MethodsPubMed, EMBASE, CENTRAL, the ISI Web of Knowledge databases, CBM, CNKI, VIP and Wanfang Data were searched for the period up to Oct. 2016. All randomized controlled trials (RCTs) about inhaled corticosteroids for preventing CLD in preterm infants were collected. The RCTs had been screened, data were extracted and assessed. The mata-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Result A total of 12 RCTs were included (a total of 2051 preterm neonates). Compared with control group, in 28 day old group, the incidence of CLD was not significantly different between experimental and control groups (RR=0.87, 95%CI:0.74-1.03, P=0.11) and (RR=1.19, 95%CI:0.59-2.43, P=0.63) and no signi fi cant difference among subgroups budesonide (α), beclomethasone (β), fl uticasone (γ) (RR=0.89, 95%CI:0.69-1.14, P=0.35), (RR=0.86, 95%CI:0.69-1.08, P=0.19) and (RR=0.91, 95%CI:0.60-1.38, P=0.19). In 36 wk postmenstrual age group,the incidence of CLD was decreased in experimental group and in subgroups inhalation (A), Intratracheal administration (B), α, γ (RR=0.70, 95%CI: 0.61-0.80, P<0.00001), (RR=0.74, 95%CI: 0.63-0.87, P=0.0003), (RR=0.57, 95%CI: 0.43-0.76, P=0.0002), (RR=0.67, 95%CI: 0.57-0.78, P<0.00001) and (RR=0.58, 95%CI: 0.36-0.94, P=0.03); but it is not significantly different in subgroup β (RR=0.98, 95%CI: 0.69-1.39, P=0.90); There was no difference in the motality in experimental and subgroups A ,B, α, β , γ (RR=1.07, 95%CI:0.86-1.33, P=0.55), (RR=1.24, 95%CI: 0.97-1.59, P=0.09), (RR=0.67, 95%CI: 0.43-1.03, P=0.07), (RR=1.04, 95%CI: 0.81-1.33, P=0.78), (RR=1.47, 95%CI: 0.79-2.74, P=0.22) and (RR=0.91, 95%CI: 0.47-1.74, P=0.77). No clinically signi fi cant adverse effects were observed during the study.ConclusionsThis updated review indicated that early administration of inhaled steroids to very low birth weight preterm neonates was effective in reducing the incidence of CLD. There was no statistically signi fi canteffect of inhaled steroids on motality, and there was no signi fi cant correlation between the mode of administration and the type of drug delivery, It is recommended to observe the 36 week gestational age as the outcome index. More and larger randomised placebo-controlled trials including long-term follow up are needed to establish the ef fi cacy and safety of inhalation corticosteroids.

inhaled corticosteroids; chronic lung disease; preterm neonate

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.017

2016-11-02)