兒童重癥抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎4例臨床分析

宋 亮王葉青王高燕潘 華宋愛(ài)琴

1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心（山東青島 266555）；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院（北京 100045）

兒童重癥抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎4例臨床分析

宋 亮1王葉青2王高燕1潘 華1宋愛(ài)琴1

1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心（山東青島 266555）；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院（北京 100045）

目的探討重癥抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎患兒的臨床特點(diǎn)及治療方案。方法回顧性分析4例重癥抗NMDAR腦炎患兒的臨床資料以及隨訪情況。結(jié)果4例患兒，男1例，女3例，年齡10～13歲，其中1例合并畸胎瘤?；純壕跃癜Y狀和不自主運(yùn)動(dòng)為主要首發(fā)癥狀，1個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為癲癇發(fā)作和意識(shí)障礙及中樞低通氣性呼吸衰竭。腦脊液抗NMDAR抗體均為陽(yáng)性，腦電圖出現(xiàn)慢波，診斷時(shí)顱腦磁共振無(wú)改變。應(yīng)用大劑量丙種球蛋白（IVIG）和甲基潑尼松龍沖擊治療，呼吸機(jī)治療5～95天，其中氣管切開(kāi)2例，1例因感染死亡。隨訪21～27個(gè)月，1例臨床痊愈；2例持續(xù)應(yīng)用免疫抑制劑和抗癲癇藥物至今，臨床癥狀均明顯改善，合并腫瘤患兒腦電圖和抗NMDAR抗體持續(xù)異常，另1例復(fù)發(fā)。結(jié)論重癥抗NMDAR腦炎多見(jiàn)于較大年齡女童，病程早期即發(fā)生中樞性低通氣性呼吸衰竭，合并畸胎瘤是高危因素，常頻呼吸機(jī)和反復(fù)應(yīng)用激素聯(lián)合IVIG治療有效，病程長(zhǎng)，恢復(fù)緩慢，1年后仍可出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

N-甲基-D-天冬氨酸受體； 腦炎； 呼吸衰竭； 兒童

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是由作用于突觸蛋白NMDAR的抗體引發(fā)的嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病[1]，多發(fā)于青少年和兒童[2]，部分重癥患者出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙和中樞性通氣不足性呼吸衰竭。兒童抗NMDAR腦炎國(guó)內(nèi)報(bào)道漸多，但尚無(wú)重癥患兒診治報(bào)道?，F(xiàn)將確診的4例重癥抗NMDAR腦炎患兒的臨床特點(diǎn)和治療報(bào)告如下。

1 臨床資料

2014年4月至2014年10月于北京兒童醫(yī)院及青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心住院治療的重癥抗NMDAR腦炎患兒4例，存活者隨訪至2016年7月。4例患兒中女3例，男1例，就診時(shí)年齡10～13歲。1例患兒發(fā)病前2周有發(fā)熱1天病史，全部患兒既往體健。1例女童患有腹部成熟性畸胎瘤，余3例無(wú)腫瘤性疾病?；純壕跃癜Y狀首發(fā)，合并腫瘤患兒初期以精神性疾病治療，病情進(jìn)展較另外3例快。4例患兒10天內(nèi)出現(xiàn)語(yǔ)言障礙；15天內(nèi)出現(xiàn)錐體外系癥狀，均出現(xiàn)癲癇發(fā)作，3例強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，1例為強(qiáng)直性發(fā)作，持續(xù)5～25天，均存在癲癇持續(xù)狀態(tài)；2例出現(xiàn)橫紋肌溶解，血肌紅蛋白和肌酸激酶明顯升高（包括死亡1例）；2例書(shū)寫(xiě)障礙，均出現(xiàn)意識(shí)障礙和昏迷，其中合并腫瘤患兒自起病3天始持續(xù)昏迷達(dá)2個(gè)月。4例患兒均無(wú)明顯神經(jīng)系統(tǒng)病理征。4例患兒于病程中均合并過(guò)感染，其中1例出現(xiàn)膿毒性休克后死亡。

4例患兒的腦脊液抗NMDAR抗體檢測(cè)全部為陽(yáng)性，僅合并腫瘤的患兒血液抗NMDAR抗體陽(yáng)性。接觸蛋白相關(guān)樣蛋白2抗體（contactin-associated protein 2，CASPR2-Ab）、a-氨基羥甲基惡唑丙酸受體抗體（amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA-R-Ab）、抗浦肯野細(xì)胞抗體（anti-Purkinje cell antibody，抗-Yo抗體）、抗神經(jīng)元骨架蛋白抗體（anti-neuronal nuclear autoantibody type 2，抗-Ri抗體）、抗神經(jīng)元核抗體（anti-neuronal nuclear autoantibody type 1，抗-Hu抗體）、富含亮氨酸的膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1-Ab）均為陰性。2例患兒病程中抗核抗體陽(yáng)性。

患兒分別于病程的第16、26、29、51天出現(xiàn)腦電圖異常，未見(jiàn)特征性“δ刷”。診斷初期1個(gè)月內(nèi)頭顱磁共振（MRI）均未發(fā)現(xiàn)異常，3例存活患兒撤離呼吸機(jī)后頭顱MRI均出現(xiàn)異常。病程29天患兒均出現(xiàn)呼吸改變，表現(xiàn)為呼吸淺慢，以睡眠后明顯，經(jīng)皮氧飽和度持續(xù)下降至60%以下，伴有皮膚發(fā)紺，血?dú)夥治鍪境霈F(xiàn)Ⅱ型呼吸衰竭，經(jīng)刺激后呼吸頻率方能升高，未見(jiàn)自身呼吸頻率和呼吸動(dòng)度代償。

患兒均入住PICU后確診，采用一線免疫治療：大劑量丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），400 mg/(kg·d)，連用5天；甲基潑尼松龍沖擊，20 mg/ (kg·d)，連用3天；序貫應(yīng)用潑尼松2 mg/(kg·d)，連用6周后減半量維持[3]。1例應(yīng)用一線免疫治療后癥狀緩解，3例癥狀無(wú)明顯緩解，反復(fù)癲癇發(fā)作，給予4種以上抗癲癇藥物（苯巴比妥、咪唑安定、丙戊酸鈉、左乙拉西坦等）聯(lián)合應(yīng)用，控制困難，予每4周1次重復(fù)應(yīng)用IVIG和甲潑尼龍沖擊治療，其中2例重復(fù)1次，1例合并腫瘤患兒重復(fù)3次，并于病程第21天行腹部囊性成熟性畸胎瘤切除，術(shù)后癥狀較前緩解。

4例患兒均經(jīng)氣管插管行有創(chuàng)常頻呼吸機(jī)通氣，2例（合并腫瘤和復(fù)發(fā)患兒）行氣管切開(kāi)。合并腫瘤患兒在發(fā)病第9天予機(jī)械通氣，第17天氣管切開(kāi)，95天撤機(jī)。另3例在病程1個(gè)月時(shí)行機(jī)械通氣，2例在16天內(nèi)撤機(jī)，1例男性患兒因機(jī)械通氣后感染引發(fā)多臟器衰竭死亡。2例入院治療10天癥狀明顯減輕，病程第35～45天逐步恢復(fù)，住院4～7周出院，撤離呼吸機(jī)后意識(shí)緩慢恢復(fù)，精神癥狀漸消失，呼吸淺慢消失，語(yǔ)言障礙和不自主運(yùn)動(dòng)減輕，無(wú)癲癇發(fā)作。出院后1個(gè)月時(shí)患兒均無(wú)夜間呼吸改變，意識(shí)運(yùn)動(dòng)逐步恢復(fù)，語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)及書(shū)寫(xiě)落后改善。

隨訪至2016年7月，3例患兒中1例臨床痊愈；合并腫瘤患兒生活基本自理，仍存在智力、語(yǔ)言、書(shū)寫(xiě)、運(yùn)動(dòng)低下，血抗NMDAR抗體持續(xù)陽(yáng)性，持續(xù)口服抗癲癇藥物和免疫抑制劑；另1例表觀無(wú)異常，但腦電圖持續(xù)慢波，至發(fā)病22個(gè)月時(shí)血和腦脊液抗NMDAR抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)性，提示復(fù)發(fā)可能，再次入院行一線免疫治療。

2 討論

抗NMDAR腦炎由Dalmau等[4]在2007年首次報(bào)道，是由作用于突觸蛋白NMDAR的抗體引發(fā)的嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，常伴有腫瘤，兒童發(fā)病時(shí)很少存在腫瘤[5]，可能和單純皰疹病毒感染有關(guān)[6]，重癥少，發(fā)生中樞性低通氣呼吸衰竭率低，應(yīng)用呼吸機(jī)治療患兒少。本組4例重癥患兒，在除外其他疾病下，經(jīng)腦脊液檢查抗NMDAR抗體陽(yáng)性后確診[7]，均符合重癥抗NMDAR腦炎的標(biāo)準(zhǔn)[8]，存在嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙或癲癇持續(xù)狀態(tài)且伴有呼吸衰竭需要住重癥監(jiān)護(hù)室呼吸機(jī)輔助治療。病情重，均給予呼吸機(jī)支持治療，患兒3女1男，年齡10～13歲，提示兒童重癥NMDAR腦炎尤其是合并中樞性低通氣性呼吸衰竭多發(fā)生于大齡女童，與Scheer 等[9]總結(jié)相符。

NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，常1個(gè)月內(nèi)呈進(jìn)行性加重，臨床可分為前驅(qū)期、精神癥狀和/或癲癇發(fā)作期、無(wú)反應(yīng)期及多動(dòng)期[10]。兒童臨床主要表現(xiàn)為精神癥狀和癲癇發(fā)作，分期不明顯，本組4例患兒均表現(xiàn)如此。前驅(qū)期持續(xù)5～14天，常被診斷為急性上呼吸道感染或流行性感冒，本組4例患兒無(wú)明顯前驅(qū)期，僅1例在2周前發(fā)熱1次?；純壕装l(fā)精神癥狀，初期難與精神性疾病鑒別[11]，其中合并畸胎瘤患兒病初曾于精神科住院治療，提示精神和行為異常是年長(zhǎng)兒的突出特點(diǎn)[12]。年幼患兒更多表現(xiàn)自主神經(jīng)功能異常。4例患兒初期表現(xiàn)為無(wú)故大哭，煩躁不安，數(shù)小時(shí)后恢復(fù)與正常兒童無(wú)異，夜間睡眠減少，10天內(nèi)全部患兒表現(xiàn)出語(yǔ)言障礙，胡言亂語(yǔ)，語(yǔ)言交流困難，語(yǔ)言單調(diào)重復(fù)，甚至不能發(fā)音，隨后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙：錐體外系癥狀和刻板的運(yùn)動(dòng)自動(dòng)癥(聳肩，手爪樣，軀體扭動(dòng)，手麻木感，手痙攣性抽動(dòng)，嘴唇蠕動(dòng)，肢體不自主抖動(dòng))，未發(fā)現(xiàn)明顯自主神經(jīng)功能紊亂。精神行為異常隨病程進(jìn)一步加重， 患兒均出現(xiàn)癲癇發(fā)作，多為大發(fā)作，臨床難以控制，治療中應(yīng)用4種以上抗癲癇藥物，半數(shù)出現(xiàn)橫紋肌溶解。隨后出現(xiàn)意識(shí)障礙和昏迷，合并腫瘤患兒進(jìn)展快表現(xiàn)重。患兒在治療過(guò)程中，于病程的1～4周時(shí)出現(xiàn)呼吸淺慢現(xiàn)象，尤其是在睡眠后，經(jīng)血?dú)庾C實(shí)為Ⅱ型呼吸衰竭，二氧化碳潴留和低氧血癥，但患兒并沒(méi)有表現(xiàn)代償性呼吸改變，提示正常呼吸調(diào)節(jié)的中樞環(huán)路的缺陷，符合抗NMDAR腦炎中樞性低通氣特點(diǎn)[13]。2例患兒神經(jīng)精神癥狀在治療初期有反復(fù)，程度輕。隨病程進(jìn)展，臨床癥狀逐漸緩解，至今2例仍未完全恢復(fù)，提示重癥病例臨床癥狀會(huì)持續(xù)數(shù)年。

腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性是診斷主要依據(jù)[2]，也是病情評(píng)估指標(biāo)[14]。4例患兒腦脊液均呈陽(yáng)性，而血清抗NMDAR抗體檢查僅合并畸胎瘤患兒為陽(yáng)性，這和其他患兒不同，且癥狀重，病程長(zhǎng)，血清抗NMDAR抗體陽(yáng)性似乎為病情重的標(biāo)志。腦電圖均不正常，均出現(xiàn)彌漫性改變，與成人該病不同，未見(jiàn)特征性“δ刷”。影像學(xué)檢查主要是顱腦MRI檢查，可伴有海馬、額葉、基底節(jié)、島葉、小腦、大腦皮層、腦干部位T2像或FLAR像的異常高信號(hào)，但陽(yáng)性率低，病變輕微[15]，4例患兒顱腦MRI病初無(wú)改變，而存活患兒撤機(jī)后均出現(xiàn)異常。有報(bào)道腦FDG-PET顯示的腦代謝變化與臨床嚴(yán)重性具有良好的相關(guān)性，可作為有效檢查手段[16]，本組患兒均未行該檢查。

兒童抗NMDAR抗體腦炎的治療主要為免疫抑制治療和對(duì)癥支持治療。目前類固醇激素、IVIG及血漿置換為推薦的治療方案，在兒童血漿置換較少，也有報(bào)道鞘內(nèi)藥物注射效果良好[17]。本組4例患兒均給予大劑量IVIG和甲潑尼龍一線免疫治療，并未采用二線治療[3]，其中2例多次應(yīng)用一線治療，臨床依然有效，癥狀緩解，尤其是精神癥狀方面[18]，但后期其他臨床癥狀緩解緩慢。合并畸胎瘤患兒一線治療每4周應(yīng)用一次，臨床持續(xù)緩慢好轉(zhuǎn)，隨訪期間長(zhǎng)期應(yīng)用嗎替麥考酚酯和抗癲癇藥物。當(dāng)出現(xiàn)中樞性通氣不足性呼吸衰竭時(shí)需進(jìn)行呼吸機(jī)支持治療，4例患兒均在治療過(guò)程中應(yīng)用呼吸機(jī)，常頻模式即可，合并畸胎瘤患兒相比無(wú)腫瘤合并者病情重，機(jī)械通氣早，時(shí)間長(zhǎng)，恢復(fù)慢，與國(guó)內(nèi)報(bào)道相符[19]，提示合并腫瘤似乎是高危因素，撤離呼吸機(jī)后未再出現(xiàn)明顯的中樞性通氣不足，提示中樞性低通氣為良性過(guò)程。隨訪至出院后1個(gè)月，患兒語(yǔ)言行為逐漸恢復(fù)，無(wú)睡眠呼吸暫停情況發(fā)生。隨訪期間，雖然臨床癥狀均緩慢逐步緩解，但腦電圖可持續(xù)存在慢波，血抗NMDAR抗體陽(yáng)性者不易轉(zhuǎn)陰，病程長(zhǎng)，需要長(zhǎng)期治療，尤其糖皮質(zhì)激素[18]和抗癲癇藥物，血抗NMDAR抗體陰性者也會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)陽(yáng)情況，恢復(fù)期出現(xiàn)不能用其他疾病解釋的精神和神經(jīng)癥狀，可診斷復(fù)發(fā)[2]，需再次應(yīng)用一線免疫治療，依然有效。

兒童重癥抗NMDAR腦炎多見(jiàn)于較大年齡女童，早期出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙和中樞性低通氣呼吸衰竭等危重表現(xiàn)，呼吸機(jī)支持和反復(fù)一線免疫治療有效。需重癥監(jiān)護(hù)、合并畸胎瘤和血清抗NMDAR抗體陽(yáng)性似乎是高危因素，恢復(fù)緩慢，持續(xù)數(shù)年，緩解期仍可出現(xiàn)復(fù)發(fā)。通常預(yù)后良好。鑒于本組病例數(shù)量少，病程和隨訪時(shí)間短，長(zhǎng)期預(yù)后仍需進(jìn)一步總結(jié)觀察。

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（本文編輯： 梁 華）

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Clinical characteristics of severe anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in four children

SONG Liang1, WANG Yeqing2, WANG Gaoyan1, PAN Hua1, SONG Aiqin1
(1. Children's Medical Center, The Af fi liated Hospital of Qingdao University, Qingdao, 266555, Shandong, China; 2. Department of PICU, Beijing Children’s Hospital Af fi liated to Capital Medical University, Beijing 100045, China)

ObjectiveTo explore the clinical features and treatment strategy of severe anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children.MethodsThe clinical data and follow-up information of 4 children with severe anti-NMDAR encephalitis were retrospectively analyzed.ResultsFour patients (one male and 3 females) were 10 to 13 years old and one child had teratoma combined. In all patients symptoms at onset mainly were psychiatric syndrome and movement disorder, and then progressed to seizures, disturbance of consciousness and central hypoventilation respiratory failure in one month. The anti-NMDAR antibodies in cerebrospinal fluid were positive in all patients. The EEG showed focal or diffuse slow waves. The brain MRI showed no pathological changes at the diagnosis. The treatment included methylprednisolone and large doses of intravenous immunoglobulin (IVIG), ventilator for 5-95 days, and tracheotomy in 2 cases. One case died because of serious infection. In 21-27 months of the follow-up, one case had clinical recovery; 2 cases had the sustained use of immunosuppressive agents and anti-epileptic drugs and the clinical symptoms were signi fi cantly improved. The EEG and anti-NMDAR antibodies continued abnormal in the patient combined with teratoma. One patient relapsed.ConclusionsThe severe anti-NMDAR is more likely in older female children. The central hypoventilation respiratory failure occurs in the early course of the disease. Combination with tumor is high risk factor. Conventional hormone therapy and ventilator treatment is effective. The recovery is slow. It may be relapsed even one year later.

N-methyl-D-aspartate receptor; encephalitis; respiratory failure; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.012

2016-09-14）