ATP6V1B1基因突變致遠(yuǎn)端腎小管酸中毒1例報(bào)告

徐菱陽 楊保旺

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院小兒重癥科（甘肅蘭州 730000）

ATP6V1B1基因突變致遠(yuǎn)端腎小管酸中毒1例報(bào)告

徐菱陽 楊保旺

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院小兒重癥科（甘肅蘭州 730000）

目的探討遠(yuǎn)端腎小管酸中毒（dRTA）的臨床特點(diǎn)及基因診斷。方法回顧分析1例dRTA患兒的臨床資料及基因檢測(cè)結(jié)果，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果4月齡女性患兒，頻繁嘔吐入院，伴聽力障礙，實(shí)驗(yàn)室檢查示頑固性低鉀血癥和難以糾正的代謝性酸中毒，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ATP6V1B1基因突變，確診為dRTA。結(jié)論dRTA是一種罕見病，ATP6V1B1基因是dRTA伴感音神經(jīng)性耳聾的致病基因。

遠(yuǎn)端腎小管酸中毒； 基因檢測(cè)； 遺傳代謝病

原發(fā)性遠(yuǎn)端腎小管酸中毒（distal renal tubular acidosis，dRTA）是一種兒童時(shí)期嚴(yán)重的遺傳性疾病，與集合管α閏細(xì)胞泌氫功能障礙、腎臟排泄固定酸減少有關(guān)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，以頑固性低鉀血癥及代謝性酸中毒為主要特征，常伴聽力障礙。dRTA常與ATP6V1B1或ATP6V0A4基因突變有關(guān)[1]，以常染色體顯性遺傳多見。目前常染色體隱性遺傳性dRTA的報(bào)道國內(nèi)罕見[2]，現(xiàn)報(bào)告1例ATP6V1B1基因突變致dRTA病例，探討其病因及臨床特征性表現(xiàn)，為早期臨床診斷及其致病基因研究提供幫助。

1 臨床資料:

患兒，女，4個(gè)月，因“腹脹10 天，頻繁嘔吐1天”入院。門診腹部B超提示下腹部腸管擴(kuò)張，腹部立位平片提示腸管擴(kuò)張并見多發(fā)氣液平。入院體格檢查：神清，精神反應(yīng)差，重度脫水貌，前囟、眼窩凹陷，口唇干燥，皮膚干燥、彈性差，心、肺無異常，腹膨隆，未見腸型及蠕動(dòng)波，腹軟，肝脾不大，腸鳴音減弱（2次/min），四肢活動(dòng)自如，末梢暖。實(shí)驗(yàn)室檢查：血?dú)夥治?，pH 7.12，二氧化碳分壓18 mmHg，K+1.0 mmol/L， Ca2+1.52 mmol/L，剩余堿（BE） －23.4 mmol/L；尿常規(guī)，pH 8.0；血電解質(zhì)，K+2.7 mmol/L，Cl－122.9 mmol/ L，二氧化碳結(jié)合率7.3?；純合礕1P1，生長發(fā)育落后，豎頭不穩(wěn)，智力測(cè)試極度落后，聽力障礙。腎臟B超示鈣鹽沉積；腎臟CT示雙腎多發(fā)結(jié)石。根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，臨床診斷為遠(yuǎn)端腎小管酸中毒（Ⅰ型）。入院后給予補(bǔ)充碳酸氫鈉糾正酸中毒、口服枸櫞酸鉀補(bǔ)鉀等對(duì)癥治療，但治療效果欠佳，BE波動(dòng)在－23.4～－7.4mmol/L之間，K+始終波動(dòng)在1.0～3.78mmol/L之間。

為明確診斷，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，并征得家長知情同意后，抽取患兒及其父母靜脈血由北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所行基因檢測(cè)。采用FlexiGene DNA Kit提取基因組DNA，采用Nanodrop 2000超微量分光光度計(jì)（美國Thermo Fishers Scientific公司）測(cè)定DNA含量，捕獲利用美國Agilent公司SureSelect探針富集體系，使用軟件RTA software、CASAVA software v1.8.2對(duì)原始數(shù)據(jù)評(píng)估測(cè)序質(zhì)量，運(yùn)用PolyPhen-2.2.2軟件、ANNOVAR軟件、HGMD數(shù)據(jù)庫等進(jìn)行變異注釋。最后，采用Sanger法對(duì)候選變異進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒ATP6V1B1基因c.1397C＞A，該變異可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受影響，提示該患兒為ATP6V1B1基因突變引起的dRTA，該變異未見文獻(xiàn)報(bào)道?；純焊赣H該位點(diǎn)未見異常，母親該位點(diǎn)為雜合子。見圖1。

圖1 ATP6V1B1基因檢測(cè)結(jié)果

2 討論

腎小管酸中毒（renal tubular acidosis，RTA）是由于各種病因?qū)е履I臟酸化功能障礙而產(chǎn)生的一種臨床綜合征，其共同特征為腎小管的泌氫或重吸收碳酸氫根障礙，使血中碳酸氫根離子下降[3]。該病按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性多為先天遺傳性基因缺陷所致，繼發(fā)性則可繼發(fā)于多種腎臟疾病、膠原性疾病及藥物性腎損害。按病變部位和臨床表現(xiàn)可分為4型：Ⅰ型RTA（遠(yuǎn)端腎小管酸中毒，dRTA），Ⅱ型RTA（近端腎小管酸中毒），Ⅲ型RTA（遠(yuǎn)區(qū)小管、近區(qū)小管混合型），Ⅳ型（高鉀型遠(yuǎn)端腎小管酸中毒）。dRTA的遺傳缺陷主要是腎小管間質(zhì)細(xì)胞的基底膜內(nèi)Cl-HCO－3交換轉(zhuǎn)運(yùn)器(AEI)基因異常，以及間質(zhì)細(xì)胞管腔膜內(nèi)H-ATP酶的ATP6B1出現(xiàn)突變[4]。臨床主要以低鉀血癥及高氯性代謝性酸中毒為主要特征[5]，還包括生長發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難、聽力障礙、腹脹、嘔吐、肌無力、多尿、乏力等，多伴腎臟鈣鹽沉積，患兒癥狀多不典型，臨床容易誤診。

本例患兒因腹脹、嘔吐入院，實(shí)驗(yàn)室檢查提示代謝性酸中毒以及難以糾正的低鉀血癥，尿pH>7，提示腎臟酸化功能差，尿比重偏低，腎臟CT顯示雙腎多發(fā)結(jié)石?；純荷L發(fā)育遲緩，聽力障礙，臨床表現(xiàn)符合dRTA診斷?；驒z測(cè)結(jié)果證實(shí)ATP6V1B1基因突變，ATP6V1B1基因是dRTA的致病基因[6]。臨床表現(xiàn)與基因分析結(jié)果均支持dRTA診斷。

分別以“遠(yuǎn)端腎小管酸中毒”/“distal renal tubular acidosis”和“ATP6V1B1”為關(guān)鍵詞，查閱1990年－2016年發(fā)表的文獻(xiàn)，在CNKI中檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2篇，萬方數(shù)據(jù)庫中檢索出5篇，PubMed數(shù)據(jù)庫46篇。ATP6VIBI和ATP6VOA4是目前已知dRTA的相關(guān)致病基因，突變均破壞 H+-ATPase功能，導(dǎo)致腎臟遠(yuǎn)端酸化障礙和耳蝸內(nèi)淋巴酸堿紊亂[6]。dRTA與腎小管a閏細(xì)胞（intercalated cell，居間細(xì)胞）表達(dá)的3個(gè)分子的功能缺陷相關(guān)，這3個(gè)分子分別是碳酸酐酶Ⅱ（CA II）、H+ATP酶和Cl-HCO－3交換體（AEl）[7]。

在對(duì)39例遠(yuǎn)端腎小管酸中毒患者研究中發(fā)現(xiàn)，所有患者家系中均發(fā)現(xiàn)ATP6V1B1或ATP6V0A4基因突變[7]。遠(yuǎn)端腎小管酸中毒并感音神經(jīng)性耳聾是一種罕見的耳、腎共同發(fā)病的常染色體隱性遺傳綜合征，具有遺傳異質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn)，所有ATP6V1B1基因突變的患者全部在兒童時(shí)期并發(fā)感音神經(jīng)性耳聾（SNHL），而ATP6V0A4基因突變的患者無一例在兒童時(shí)期并發(fā)感音神經(jīng)性耳聾。因此推測(cè)，ATP6V1B1基因可能是腎小管酸中毒伴耳聾的主要致病基因[8]。本例患兒聽力篩查提示聽力障礙，推測(cè)可能與H-ATP酶的ATP6V1B1基因突變有關(guān)?；純焊改妇?，推測(cè)可能為常染色體隱性遺傳方式，患兒基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ATP6V1B1基因chr2：71192106位點(diǎn)突變，該位點(diǎn)突變?yōu)樾掳l(fā)現(xiàn)變異，目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

在臨床工作中，對(duì)于不明原因、難以糾正的代謝性高氯性酸中毒伴低鉀血癥、生長發(fā)育落后、腹瀉、腹脹等表現(xiàn)的患兒，應(yīng)考慮到遠(yuǎn)端腎小管酸中毒的可能，完善腎臟B超、血?dú)夥治?、尿常?guī)、腎功能、聽力篩查、智力測(cè)試等相關(guān)檢查，如果有條件可進(jìn)一步行基因檢測(cè)以明確診斷。有學(xué)者認(rèn)為，早期合理的治療可延緩或預(yù)防SNHL的發(fā)生。

[1]Swayamprakasam AP, Stovver E, Norgett E, et al. Importance of early audiologic assessment in distal renal tubular acidosis [J]. Int Med Case Rep J, 2010, 4(1): 7-11.

[2]高延霞, 竇以河, 隋愛華,等. 常染色體隱性遺傳性遠(yuǎn)端腎小管酸中毒患兒ATP6V0A4和ATP6V1B1基因突變分析[J]. 中華腎臟病雜志, 2012, 28(1): 1-4.

[3]Escobar L, Mejia N, Gil H, et al. Distal renal tubular acidosis a hereditary disease with an inadequate urinary H+excretion [J]. Nefrologia, 2013, 33(3): 289-296.

[4]Zhang J, Fuster DG, Cameron MA, et al. Incomplete distal renal tubular acidosis from a heterozygous mutation of the V-ATPase B1 subunit [J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2014,307(9): 1063-1071.

[5]Escobar LI, Simian C, Treard C, et al. Mutations in ATP6V1B1 and ATP6V0A4 genes cause recessive distal renal tubular acidosis in Mexican families [J]. Mol Genet Genomic Med, 2016, 4(3): 303-311.

[6]Elhayek D, Perez de Nanclares G, Chouchane S, et al. Molecular diagnosis of distal renal tubular acidosis in Tunisian patients: proposed algorithm for Northern Africa populations for the ATP6V1B1, ATP6V0A4 and SCL4A1 genes [J]. BMC Med Genet, 2013, 14(1): 5429-5438.

[7]Stover EH, Borthwick KJ, Bavalia C, et al. Novel ATP6V1B1 and ATP6V0A4 mutations in autosomal recessive distal renal tubular acidosis with new evidence for hearing loss [J]. J Med Genet, 2002, 39(11): 796-803.

[8]Naveen PS, Srikanth L, Venkatesh K, et al. Distal renal tubular acidosis with nerve deafness secondary to ATP6B1 gene mutation [J]. Saudi J Kidney Dis Transpl, 2015, 26(1): 119-121.

[9]Sethi SK, Singh N, Gil H, et, al. Genetic studies in a family with distal renal tubular acidosis and sensorineural deafness [J]. Indian Pediatr, 2009, 46(5): 425-427.

（本文編輯：梁 華 ）

第七屆全國兒童耳鼻咽喉頭頸外科高峰論壇暨第四屆全國兒童耳鼻咽喉頭頸外科疾病診治新技術(shù)研討班征文

由中國醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)兒童耳鼻咽喉專委會(huì)主辦的第七屆全國兒童耳鼻咽喉頭頸外科高峰論壇暨第四屆全國兒童耳鼻咽喉頭頸外科疾病診治新技術(shù)研討班【國家級(jí)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目編號(hào)2017-06-02-063(國)】定于2017年11月3?5日在福建省福州市召開。本次會(huì)議為一類學(xué)術(shù)年會(huì),授予國家級(jí)繼續(xù)教育(I類)學(xué)分10分。與會(huì)代表預(yù)計(jì)300～400人。每年一次的全國兒童耳鼻咽喉頭頸外科高峰論壇是展示該領(lǐng)域疾病診治新技術(shù)新研究成果、推動(dòng)學(xué)科全面發(fā)展的一個(gè)重要平臺(tái)。本次會(huì)議將有國內(nèi)權(quán)威專家做專題報(bào)告,并以圓桌討論、自由發(fā)言等形式與參會(huì)代表交流各自的研究成果,內(nèi)容包括兒童耳鼻咽喉頭頸外科多發(fā)病、疑難病、罕見病以及兒童特有的先天性疾病的診治進(jìn)展。為促進(jìn)學(xué)術(shù)交流,大會(huì)組委會(huì)誠摯地邀請(qǐng)全國各地的同道踴躍參加此次盛會(huì)，并開展學(xué)術(shù)征文活動(dòng)，要求如下：(1)投稿必須是本次會(huì)議前尚未在國內(nèi)外期刊上正式發(fā)表的科研成果。(2)稿件內(nèi)容為耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)基礎(chǔ)和臨床研究以及罕見病、疑難病的個(gè)案報(bào)告。(3)以論文摘要的形式投稿。按題目、作者、單位、郵編、目的、方法、結(jié)果和結(jié)論的 格式書寫。要求內(nèi)容科學(xué)性強(qiáng)、重點(diǎn)突出、數(shù)據(jù)可靠、結(jié)論恰當(dāng)、文字通順精煉，稿件字?jǐn)?shù)不超過800字。(4)征集小兒疑難病、罕見病及先天性疾病的典型病例作為圓桌會(huì)議討論,并以PPT形式投稿到會(huì)議網(wǎng)站。

投稿方式：為了方便投稿、修改以及第一時(shí)間了解稿件的錄用和安排情況,會(huì)議只接收互聯(lián)網(wǎng)在線投稿,不接收電子郵件或紙質(zhì)投稿。

會(huì)議網(wǎng)站：www..centmf.net。

截稿日期：2017年8月31日。

審稿結(jié)果及錄用： 專委會(huì)將在9月中旬召開專家審稿會(huì),對(duì)所有稿件進(jìn)行審閱,并決定是否錄用。 錄用的稿件分為自由發(fā)言(20人)、壁報(bào)交流和匯編交流,評(píng)審結(jié)果會(huì)在網(wǎng)站上 公布。被評(píng)為自由發(fā)言的作者,專委會(huì)將負(fù)責(zé)全程費(fèi)用。所有被錄用的稿件將被收入?yún)R編。

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)兒童耳鼻喉專委會(huì)

The distal renal tubular acidosis caused by ATP6V1B1 gene mutation：a case report

XU Lingyang, YANG Baowang
(Department of Pediatric Intensive Care Unit, The Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu, China)

ObjectiveTo explore the clinical features and gene diagnosis of the distal renal tubular acidosis (dRTA).MethodsThe clinical data and gene detection results of one child with dRTA were retrospectively analyzed. The related literatures were reviewed.ResultsFour-month-old female was admitted with frequent vomiting and hearing impairment. The laboratory examination showed refractory hypokalemia and it was dif fi cult to correct metabolic acidosis. Gene detection found a new mutation on ATP6V1B1 gene. The diagnosis of dRTA was con fi rmed.ConclusionsdRTA is a rare disease, ATP6V1B1 gene is the causative gene of the dRTA with sensorineural deafness.

distal renal tubular acidosis; gene detection; inherited metabolic disorders

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.005

2016-10-11）