噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入劑治療中重度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的臨床研究

徐一辛

摘要：目的 探討噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入劑治療中重度慢性阻塞性肺疾?。–OPD） 穩(wěn)定期患者的臨床療效及安全性。方法 將79例中重度COPD患者隨機(jī)分為觀察組40例和對照組39例，對照組給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑，觀察組給予噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑，治療6 個(gè)月。記錄治療前后2組運(yùn)動耐力情況及呼吸困難評分，比較治療前后肺功能指標(biāo)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)的差異以及治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果 與治療前比較，2組治療后6 min 步行實(shí)驗(yàn)（6MWT）、呼吸困難分級明顯改善（P<0.05或P<0.01），其中觀察組改善情況更為明顯（P<0.05或P<0.01）。2組用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣量（FEV1）、最大呼氣流量（PEF）、FEV1/FVC較治療前明顯升高（P<0.05或P<0.01），但觀察組升高幅度大于對照組（P<0.01）。與對照組比較，觀察組治療后氧分壓（PaO2）明顯升高，二氧化碳分壓（PaCO2）明顯降低（P<0.01）。結(jié)論 噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅能有效改善中重度COPD穩(wěn)定期患者的肺功能，延緩病情進(jìn)展，且安全、可靠。

關(guān)鍵詞：噻托溴銨；布地奈德；福莫特羅；慢性阻塞性肺疾??；肺功能

作為一種破壞性肺部疾病，慢性阻塞性肺疾病（COPD）以不完全可逆的氣流受限為特征，臨床常表現(xiàn)為慢性咳嗽、胸悶、氣短等，嚴(yán)重時(shí)會導(dǎo)致運(yùn)動能力退化，甚至死亡。近年來，COPD發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，而藥物治療的主要目的是緩解臨床癥狀、降低急性發(fā)作率、改善肺功能。目前，長效β2受體激動劑聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素已成為COPD全球創(chuàng)議指南中肺功能中重度受損患者的主要治療藥物[1]。福莫特羅為長效速效β2受體激動劑，與布地奈德聯(lián)用可增強(qiáng)療效[2]。作為一種新型長效抗膽堿能藥物，噻托溴銨長期吸入可改善吸氣量和肺功能，延緩肺功能惡化，減少急性發(fā)作的頻率[3]。本研究采用噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入劑治療中重度COPD穩(wěn)定期患者，取得了良好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2013年9月～2015年7月常熟市中醫(yī)院收治的中重度COPD患者79例，所有患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中重度COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中男45例，女34例；年齡56～83歲，平均年齡（62.5±7.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2 w內(nèi)未使用抗生素或無急性發(fā)作史；②近1個(gè)月未口服或吸入糖皮質(zhì)激素，入組前停用短效支氣管舒張劑≥2 d，停用長效支氣管舒張劑≥14 d；③既往無支氣管哮喘史及自身免疫性疾病、心血管疾病或其他肺部疾病。將患者隨機(jī)分為觀察組40例和對照組39例，觀察組男25例，女15例；年齡56～80歲，平均年齡（61.4±7.6）歲；病程3～9年，平均病程（5.6±1.8）年。對照組男20例，女19例；年齡59～83歲，平均年齡（63.1±7.0）歲；病程2～9年，平均病程（5.4±1.7）年。兩組一般資料比較無顯著差異（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 兩組均接受呼吸操鍛煉、鎮(zhèn)咳、化痰等基礎(chǔ)治療。對照組給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑（商品名：信必可都保，阿斯利康公司生產(chǎn)）160 μg/4.5 μg，2吸/次，2次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予噻托溴銨粉吸入劑（商品名：思力華，勃林格殷格翰公司生產(chǎn)）18 μg，1次/d。吸入后，均采用清水漱口，治療周期均為6 個(gè)月。

治療前后，采用德國耶格Master Screer肺功能儀檢測患者肺功能改善情況，主要包括用力肺活量（FVC）、第1 s用力呼氣量（FEV1）、FEV1/FVC及最大呼氣流量（PEF）；采用德國西門子RAPID Point 500全自動血?dú)夥治鰞x對動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）及動脈血氧分壓（PaO2）進(jìn)行測定。

1.3觀察指標(biāo) 記錄治療前后兩組運(yùn)動耐力情況及呼吸困難評分；比較治療前后肺功能指標(biāo)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)的差異以及治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4判定標(biāo)準(zhǔn) 采用6 min 步行實(shí)驗(yàn)（6MWT）對運(yùn)動耐力進(jìn)行評定，通過在室內(nèi)長走廊來回步行，以測量6 min行走的距離。采用改良英國醫(yī)學(xué)研究會呼吸困難量表（mMRC）進(jìn)行呼吸困難指數(shù)評分，0級：除劇烈運(yùn)動外，通常感覺不到呼吸困難；1級：上坡時(shí)呼吸急促或平地急行時(shí)氣短；2級：由于氣短致平地行走時(shí)慢于同齡人或依照自己步速平地行走時(shí)必須停下來休息；3級：平地行走數(shù)分鐘或100米出現(xiàn)氣短；4級：進(jìn)行輕微活動如穿衣等伴有呼吸困難，且不能離開房間[5]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用？字2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1運(yùn)動耐力及呼吸困難改善情況 治療前，兩組6MWT、呼吸困難分級比較無顯著差異（P>0.05）。治療后，兩組6MWT、呼吸困難分級明顯改善（P<0.05或P<0.01），但觀察組改善情況更為顯著（P<0.05或P<0.01），見表1。

2.2 兩組治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)比較無顯著差異（P>0.05）。治療后，兩組FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC等均較治療前明顯升高（P<0.05或P<0.01），其中觀察組升高幅度更為顯著（P<0.01），見表2。

2.3 兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 治療前，2組PaO2、PaCO2水平比較無顯著差異（P>0.05）。治療后，兩組PaO2較治療前明顯增加（P<0.01），而PaCO2明顯降低（P<0.01）；觀察組治療后PaO2顯著高于對照組，而PaCO2顯著低于對照組（P<0.01），見表3。

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，且無因不良反應(yīng)而提前終止研究者。

3討論

COPD是一種常見呼吸系統(tǒng)疾病，主要病理改變?yōu)殚L期氣道炎癥刺激下的肺實(shí)質(zhì)破壞與氣道重塑，病程可分為急性加重期和穩(wěn)定期[6]。COPD急性發(fā)作時(shí)，肺實(shí)質(zhì)、血管及氣道內(nèi)的慢性炎癥會造成氣流受限和氣道阻塞，且炎癥反應(yīng)即使在穩(wěn)定期也依然存在。中重度COPD患者肺功能下降速度加快，且急性發(fā)作次數(shù)增多，使其生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，因此對中重度COPD穩(wěn)定期患者采取有效治療尤為重要。

糖皮質(zhì)激素具有局部高效抗炎作用，是氣道炎性反應(yīng)性疾病治療的首選藥物。研究發(fā)現(xiàn)，吸入型長效支氣管擴(kuò)張劑能有效改善COPD患者臨床癥狀，促進(jìn)肺部通氣及氣體交換，緩解局部炎癥反應(yīng)，從而延緩疾病進(jìn)展，其有效成分主要為抗膽堿能藥物和β2受體激動劑[7-8]。噻托溴銨是一種新型抗膽堿能藥物，可選擇性作用于膽堿 M1、M3受體，而M1、M3受體的慢速解離作用亦可使噻托溴銨獲得長效特性[9]。研究表明，噻托溴銨具有抗炎、減少氣道分泌物、抑制上皮細(xì)胞釋放 5-羥基花生四烯酸等作用，且可保持氣道 24 h開放，已成為近年來COPD治療的一線用藥[10]。作為一種長效、高選擇性β2受體激動劑，福莫特羅可選擇性結(jié)合β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，并保持痙攣支氣管處于舒張狀態(tài)[11]。此外，其還可通過激活無活性的糖皮質(zhì)激素受體來增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用。布地奈德是一種高效局部糖皮質(zhì)激素，不僅可抑制與哮喘發(fā)病相關(guān)的多種炎癥細(xì)胞的活性，如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等，還可通過增加β2受體mRNA來逆轉(zhuǎn)β2受體下調(diào)，從而保護(hù)氣道重塑[12-13]。呼吸困難使COPD患者日?；顒邮芟?，被認(rèn)為是引起致殘的重要因素。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后6MWT、呼吸困難分級、肺功能、血?dú)夥治鼋Y(jié)果均較治療前明顯改善，但觀察組改善更為明顯，說明噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅可有效改善患者運(yùn)動耐力、呼吸困難癥狀及肺功能，糾正缺氧和二氧化碳潴留，從而提高生活質(zhì)量，提示兩藥聯(lián)合使用治療中重度COPD穩(wěn)定期患者療效顯著，與Oostenbrink等[14]研究結(jié)果相似；治療期間，兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，說明噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅安全性高，患者易接受和使用，原因可能在于：①β2受體激動劑與抗膽堿能藥物具有不同的作用靶點(diǎn)，與相應(yīng)受體結(jié)合，且對支氣管的舒張作用穩(wěn)定、持久；②與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用具有協(xié)同效應(yīng)，可使肺功能和臨床癥狀得到明顯改善。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅能有效改善中重度COPD穩(wěn)定期患者的肺功能，延緩病情進(jìn)展，且安全、可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。

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