三唑噻吩并嘧啶衍生物殺菌活性的QSAR研究

岳瑋++馮惠++馮長君

摘要：為了研究三唑噻吩并嘧啶衍生物對(duì)小麥赤霉菌抑菌活性（G/%）的定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR），按照分子的拓?fù)洵h(huán)境編程計(jì)算了14種上述化合物的電性距離矢量（MD）。通過最佳變量子集回歸，建立了它們的二參數(shù)（M26、M32）QSAR模型，非交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)（R2）與逐一剔除法交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)（Rcv2）分別為0.857、0.648，顯示良好的穩(wěn)健性和預(yù)測能力。根據(jù)進(jìn)入模型可知，影響三唑噻吩并嘧啶衍生物對(duì)小麥赤霉菌抑菌活性的主要因素是>C-、-O等結(jié)構(gòu)碎片。

關(guān)鍵詞：三唑噻吩并嘧啶衍生物；小麥赤霉菌；抑菌活性；電性距離矢量；定量構(gòu)效關(guān)系

中圖分類號(hào)：S482.2；O6-051 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：0439-8114（2017）09-1665-03

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2017.09.016

Study on QSAR of the Bactericidal Activity for 1，2，4-Triazole-Thieno[2，3-d] Pyrimidin Derivatives to Gibberella

YUE Wei， FENG Hui， FENG Chang-jun

（School of Chemistry & Chemical Engineering， Xuzhou Institute of Technology， Xuzhou 221111， Jiangsu， China）

Abstract： To study the quantitative structure-activity relationship（QSAR） of the bactericidal activity（G/%） for 1，2，4-triazole-thieno[2，3-d] pyrimidin derivatives to wheat gibberella， the molecular electronegativity distance vector（MD） of 14 above compounds were calculated by program according to molecular topological environment. The two-parameter（M26， M32） QSAR model for the compounds was constructed by leaps-and-bounds regression（LBR）. The traditional correlation coefficient （R2） and cross-validated coefficient of multiple determination（Rcv2） of leave-one-out（LOO） were 0.857 and 0.648 respectively， which demonstrated good robustness and predictive ability of the model. From the two parameters of the model， it was known that the dominant influence factors of the bactericidal activity were the molecular structure fragments：>C-，O- in the derivatives.

Key words： 1，2，4-triazole-thieno[2，3-d] pyrimidin derivative； wheat gibberella； bactericidal activity； electronegativity distance vector； quantitative structure-activity relationship

噻吩并嘧啶衍生物具有多變的化學(xué)結(jié)構(gòu)， 表現(xiàn)出良好的抗菌、抗病毒、抗腫瘤、消炎、抗過敏、抗瘧疾等作用[1-3]。周新等[4]、唐傳球等[5]為了篩選出更好的1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶類殺菌劑，采用活性單元拼接法在1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶環(huán)上分別引入芐基硫醚和不同烷氨基等，設(shè)計(jì)并合成了14個(gè)新型的5-甲基-1，2，4-三唑噻吩并[1，5-a]嘧啶類衍生物，簡稱“三唑噻吩并嘧啶衍生物”，并測試了它們對(duì)小麥赤霉菌（wheat gibberella）的抑菌活性（G/%）。為了探討影響這些化合物抑菌活性的分子結(jié)構(gòu)基團(tuán)，本研究基于Liu等[6，7]、Zhang等[8]的電性距離矢量（Molecular electronegativity distance vector，簡稱Md）與它們殺菌活性進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系（Quantitative structure-activity relationship，QSAR）[9-12]研究，以便獲得此類結(jié)構(gòu)新穎、高效低毒農(nóng)藥提供理論指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 三唑噻吩并嘧啶衍生物的分子結(jié)構(gòu)與抑菌活性

周新等[4]、唐傳球等[5]合成的14個(gè)三唑噻吩并嘧啶衍生物分子的基本結(jié)構(gòu)見圖1，其中的取代基（R1，R2）見表1。將這些化合物配制成濃度為5×10-5 g/L的試樣，采用含毒介質(zhì)法對(duì)小麥赤霉菌進(jìn)行抑菌活性測試。抑菌活性以抑菌率（G/%）表示，G值越大，相應(yīng)化合物殺菌能力越強(qiáng)。

1.2 構(gòu)建電性距離矢量

拓?fù)渲笖?shù)衍生于分子隱氫圖的各種數(shù)學(xué)矩陣（如距離矩陣、鄰接矩陣等），用于揭示分子結(jié)構(gòu)某種特征的描述符，無須試驗(yàn)測定，被廣泛應(yīng)用于物質(zhì)構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究中。Liu等[6，7]提出的電性距離矢量（Md）是根據(jù)每一個(gè)非氫原子在分子中的拓?fù)洵h(huán)境以及成鍵的電子信息進(jìn)行矩陣運(yùn)算得到的多組數(shù)值，以表達(dá)分子中的所有非氫原子的電性特征和拓?fù)涮卣鞯南嗷プ饔谩Ｆ渫負(fù)湫允腔谠又g的圖論距離或拓?fù)渚嚯x，電子性質(zhì)則基于該非氫原子固有狀態(tài)以及分子中其他原子對(duì)此固有狀態(tài)的影響。分子電性距離矢量的構(gòu)建可分為以下三步：

首先是給非氫原子i分類，相應(yīng)的固有狀態(tài)值（Ii）為：

Ii=（mi/4）0.5[（2/Ni）2δiv+1]/δi （1）

式中，mi為該非氫原子i價(jià)電子數(shù)，Ni為該非氫原子i價(jià)電子的主量子數(shù)，δi與δiv為其點(diǎn)價(jià)及支化度。由于分子中，每一個(gè)原子都會(huì)受到其他原子的干擾。因此，每種非氫原子的相對(duì)電性（qi）定義為：

qi=Ii+ΔIi=Ii+Σ（Ii-Ij）/fij2 （2）

式中，ΔIi是分子中其他所有非氫原子對(duì)原子i的擾動(dòng)之和，fij為分子圖中原子i和j間邊的數(shù)值。最后將所有非氫原子的相對(duì)電性之間的相互作用之和定義為電性距離矢量（Mk，l=Md）：

Mk，l=Md=Σ（qi×qj）/fij2 （3）

式中，k，l=1-13；w=1-91。由此可見，Md修正了多種著名拓?fù)渲笖?shù)的局限，能夠較為全面反映分子的拓?fù)?、幾何及電性特征的分子電性距離矢量。本研究中三唑噻吩并嘧啶衍生物分子中涉及9種原子類型（-CH3、-C-、-C<、>C<、-N-、>N-、-O、-O-、-S-、X-），它們兩兩組合，理論上可以形成45種電性距離矢量。實(shí)際只有39種，原因是它們在每個(gè)分子中并不是都存在。本研究中三唑噻吩并嘧啶衍生物的部分電性距離矢量見表1。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析方法

將每種三唑噻吩并嘧啶衍生物的39種電性距離矢量與相應(yīng)的抑菌活性（G）構(gòu)建數(shù)據(jù)集，應(yīng)用最佳子集回歸選擇最佳變量組合，建立G的定量結(jié)構(gòu)-生物活性相關(guān)性（QSAR）模型，采用逐一剔除法（LOO）對(duì)模型的預(yù)測能力及穩(wěn)健度進(jìn)行檢驗(yàn)，以交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)（Rcv2）予以評(píng)價(jià)。LOO法的基本思想是從研究總體中每次只剔除一個(gè)化合物，用余下化合物的數(shù)據(jù)建立模型，以此模型對(duì)被剔除化合物予以預(yù)測；并以預(yù)測值關(guān)聯(lián)試驗(yàn)值，得交叉驗(yàn)證系數(shù)（Rcv2）。一般公認(rèn)Rcv2≥0.5，所建模型具有良好的魯棒性與預(yù)測能力[13]。在多元回歸分析中，為使所得預(yù)測模型具有較高的可信度，一般遵循如下經(jīng)驗(yàn)規(guī)則：f/b≥5[14]；式中，b是引進(jìn)回歸模型中自變量的個(gè)數(shù)。

2 結(jié)果與討論

2.1 三唑噻吩并嘧啶衍生物抑菌活性與Md的QSAR模型

經(jīng)最佳子集變量回歸選擇標(biāo)題化合物分子的39個(gè)電性距離矢量與其G的合適變量組合，所得二元最佳QSAR模型：

G=-235.299+8.008M26+31.191M32 （4）

f=14，R2=0.857，Radj2=0.831，F(xiàn)=33.052，S=5.639，P=0.000

式中，f、R2、Radj2、Rcv2、S、F分別為樣本容量、判定系數(shù)（亦稱“削減誤差比例”）、校正判定系數(shù)（以消除自變量個(gè)數(shù)及樣本容量對(duì)判定系數(shù)的影響）、估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)誤差、Fischer檢驗(yàn)值。將數(shù)據(jù)M26、M32帶入模型（4）中，其計(jì)算值（見表1中“Cal.”）與相應(yīng)試驗(yàn)值基本吻合。

2.2 模型（4）的質(zhì)量檢驗(yàn)

模型（4）的f/b=7>5，說明該模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通常用方差膨脹因子（Variance inflation factors，VIF）[15]評(píng)價(jià)模型中各自變量的多重相關(guān)性，其定義式為：VIF=1/（1-β2） （5）

式中，β2為進(jìn)入模型的所有自變量中某一個(gè)自變量與余下自變量的判定系數(shù)。如VIF=1，表明各自變量間完全不相關(guān)；當(dāng)VIF<5時(shí)，說明變量間沒有明顯的自相關(guān)性；當(dāng)VIF>5時(shí)，說明變量間存在明顯的共線性，所建模型不能用于估算與預(yù)測。式（4）中，M26、M32的VIF依次為1.252、1.252，非常接近于1，表明兩者之間幾乎不相關(guān)，證明該模型中不存在共線性，是高度穩(wěn)定的。模型（6）的Rcv2=0.648≥0.5，所建模型具有良好的魯棒性與預(yù)測能力。

2.3 三唑噻吩并嘧啶衍生物的QSAR模型分析

進(jìn)入模型（4）中的電性距離矢量是：M26反映第三類碳原子（-C<，包含共軛體系，下同）與第三類碳原子（-C<）相互作用，M32反映第三類碳原子（-C<）與第九類氧原子（-O，實(shí)指酮基氧）相互作用。模型（4）中M26和M32前的系數(shù)均大于零，表明在母體結(jié)構(gòu)（圖1）相同下，分子中包含第三類碳原子與第九類氧原子越多，其M26和M32值越大，相應(yīng)化合物的抑菌活性越強(qiáng)。模型（4）的削減誤差比例R2為0.857，只有近14.3%的未知因素未被揭示，這也表明M26、M32與常數(shù)項(xiàng)共同揭示了影響三唑噻吩并嘧啶衍生物對(duì)小麥赤霉病菌殺菌活性的本質(zhì)因素。

3 結(jié)論

本文基于電性距離矢量，通過多元統(tǒng)計(jì)分析研究14種三唑噻吩并嘧啶衍生物對(duì)小麥赤霉病菌殺菌活性。

1）所建模型（4）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)Rcv2、VIF等檢驗(yàn)，表明該模型具有良好的穩(wěn)健性及預(yù)測能力。

2）模型（4）的削減誤差比例R2為0.857，結(jié)果表明：①M(fèi)26、M32與常數(shù)項(xiàng)共同揭示了影響三唑噻吩并嘧啶衍生物對(duì)小麥赤霉病菌殺菌活性的本質(zhì)因素；②在母體結(jié)構(gòu)相同下，影響三唑噻吩并嘧啶衍生物對(duì)小麥赤霉病菌殺菌活性的主要因素是其分子的二維結(jié)構(gòu)：-C<、-O等結(jié)構(gòu)碎片。

參考文獻(xiàn)：

[1] 胡海軍，嚴(yán) 凱，陳 鴻，等.噻吩并嘧啶酮衍生物的合成及其抑菌活性[J].化學(xué)研究與應(yīng)用，2012，24（1）：31-36.

[2] 陳 玉，柏 舜，賀紅武，等.新型四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶酮衍生物的合成及其抗腫瘤活性[J].有機(jī)化學(xué)，2014，34（11）：2362-2369.

[3] 曾國平，鄭 平.哌啶并噻吩并嘧啶酮衍生物的合成、表征及生物活性[J].化學(xué)學(xué)報(bào)，2012，70（6）：759-764.

[4] 周 新，孫 勇.2-烷氨基-3-對(duì)氟苯基-5-甲基-6-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物的合成及其殺菌活性[J].化學(xué)試劑，2015，37（4）：361-364.

[5] 唐傳球，孫 勇，章平平.2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-（1H-1，2，4-三唑-1-基）噻吩并[2，3-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物的合成及其抑菌活性研究[J].長江大學(xué)學(xué)報(bào)（自科版），2015，12（28）：47-50.

[6] LIU S S，YIN C S，LI Z L，et al. QSAR study of steroid benchmark and dipeptides based on MEDV-13[J].J Chem Inf Comput Sci，2001，41（2）：321-329.

[7] LIU S S，YIN C S，WANG L S. Combined MEDV-GA-MLR method for QSAR of three panels of steroids，dipeptides，and COX-2 inhibitors[J].J Chem Inf Comput Sci，2002，42（3）：749-756.

[8] ZHANG Y H，XIA Z N，QIN L T，et al. Prediction of blood-brain partitioning：A model based on molecular electronegativity distance vector descriptors[J].Journal of Molecular Graphics and Modelling，2010，29（2）：214-220.

[9] 秦正龍，冷 檢，馮長君.密蒙花揮發(fā)油成分的定量結(jié)構(gòu)與色譜保留關(guān)系研究[J].湖北農(nóng)業(yè)科學(xué)，2015，54（3）：674-675.

[10] 簡嫦娥，秦正龍，馮長君.木香花揮發(fā)油組分的定量結(jié)構(gòu)-保留相關(guān)性[J].湖北農(nóng)業(yè)科學(xué)，2016，55（11）：2882-2884.

[11] FENG C J，YANG W H. Linear QSAR regression models for the prediction of bioconcentration factors of chloroanilines in fish by density functional theory[J].Chinese J Struct Chem，2014，33（6）：830-834.

[12] DOLEZAL R，SOUKUP O，MALINAK D，et al. Towards understanding the mechanism of action of antibacterial N-alkyl-3-hydroxypyridinium salts：Biological activities，molecular modeling and QSAR studies[J].European Journal of Medicinal Chemistry，2016，121（4）：699-711.

[13] HAWKINS D M，BASAK S C，MILLS D. Assessing model fit by cross-validation[J].J Chem Inf Comput Sci，2003，43（2）：579-586.

[14] 劉 東，章文軍，許 祿.手性羥酸和氨基酸類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究[J].化學(xué)學(xué)報(bào)，2009，67（2）：145-150.

[15] WEI D B，ZHANG A Q，WU C D，et al. Progressive study and robustness test of QSAR model based on quantum chemical parameters for predicting BCF of selected poly-chlorinated organic compounds[J].Chemosphere，2001，44（6）：1421-1428.