胃腸道腫瘤免疫逃逸①

周兆才

(中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所/中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，細(xì)胞生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200031)

·專家述評·

胃腸道腫瘤免疫逃逸①

周兆才

(中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所/中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，細(xì)胞生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200031)

周兆才(1976年-)，博士，研究員，1999年本科畢業(yè)于青島大學(xué)。1999～2004年在中國科技大學(xué)碩博連讀，獲博士學(xué)位。2004～2009年先后在美國布蘭迪斯大學(xué)和賓州大學(xué)從事博士后研究。2009年中國科學(xué)院“百人計劃”引進(jìn)回國，任中科院上海生化與細(xì)胞所研究員，細(xì)胞生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究組長。2014年中科院百人計劃終期評估獲優(yōu)秀，并被授予杰出青年科技創(chuàng)新人才稱號。2015年兼任上?？萍即髮W(xué)特聘教授。2016年作為骨干人才加入中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心。主要從事腫瘤發(fā)生及免疫應(yīng)答的分子細(xì)胞信號機(jī)制研究，做出了一系列重要發(fā)現(xiàn)，發(fā)展了多個新的診療標(biāo)識物及藥物前體，迄今在Cancer Cell、Nat Immunol、Nat Commun、EMBO J、PNAS等國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文50余篇。目前擔(dān)任Frontiers in Immunology及Cell Stress編輯。

全球癌癥患者和死亡病例呈急劇增加態(tài)勢，而中國新增癌癥病例高居全球首位。傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放射治療等方法很難從根本上治愈癌癥。揭示癌癥發(fā)病機(jī)制和發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的一場重要挑戰(zhàn)。近年來，癌癥研究的一個概念性突破是發(fā)現(xiàn)了慢性炎癥可誘導(dǎo)和促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[1]。大量臨床與基礎(chǔ)研究證明，炎癥特別是慢性炎癥在多種腫瘤，尤其是消化道腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起決定性的作用。譬如，幽門螺桿菌相關(guān)胃癌、結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌等為炎癥誘導(dǎo)腫瘤提供了重要證據(jù)[2,3]。針對PD-1/PD-L1、TNF、IL-6、STAT3、NF-κB等炎性分子的靶向藥物已在動物模型中獲得了成功，并且一些藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段或用于臨床抗腫瘤治療[4,5]。盡管人們對于炎-癌轉(zhuǎn)化過程中免疫監(jiān)控與逃逸機(jī)制的理解仍然處于探索階段，但毋庸置疑的是除了細(xì)胞自身癌變之外，與之相伴的免疫應(yīng)答和免疫逃逸是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中極為重要的一面。

1 免疫逃逸

免疫穩(wěn)態(tài)是機(jī)體內(nèi)一套受到嚴(yán)密調(diào)控的生理檢查與平衡體系，其具備的多重防御功能可以對抗外來病原(如細(xì)菌和病毒)的入侵和自身抗原(如癌細(xì)胞)的擴(kuò)增。過去的十幾年間，人們已經(jīng)認(rèn)識到免疫系統(tǒng)在腫瘤形成過程中具有多重復(fù)雜作用，炎癥和免疫逃逸被認(rèn)為是癌癥的又一新標(biāo)志：針對腫瘤抗原的免疫反應(yīng)能夠抑制腫瘤，形成免疫監(jiān)控；而腫瘤可以在其炎性微環(huán)境中通過多種機(jī)制突破免疫監(jiān)控，產(chǎn)生免疫逃逸[6]。在正常情況下，機(jī)體可以通過天然免疫和獲得性免疫對突變癌細(xì)胞進(jìn)行識別和殺傷，并最終在其形成腫瘤之前將其清除，即機(jī)體免疫監(jiān)視(Immune surveillance)。然而，癌變細(xì)胞在某些情況下能通過多種機(jī)制逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，在體內(nèi)迅速增殖形成腫瘤，即腫瘤免疫逃逸(Tumor escape)。腫瘤的免疫逃逸，根本上來說主要是腫瘤抗原性的減弱或缺失和(或)免疫系統(tǒng)對腫瘤抗原應(yīng)答的減弱或缺失。

2 腫瘤微環(huán)境

自十九世紀(jì)初Rudolf Virchow發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中淋巴細(xì)胞的浸潤以來，大量臨床與基礎(chǔ)研究已經(jīng)證明慢性炎癥可誘導(dǎo)和促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。腫瘤微環(huán)境表現(xiàn)出不同于正常組織微環(huán)境的特征性的免疫細(xì)胞類群以及胞外基質(zhì)的異常重塑[7-11]。炎-癌轉(zhuǎn)化及惡性腫瘤發(fā)展過程中，免疫細(xì)胞向炎癥、腫瘤部位的遷移是炎性微環(huán)境重塑的關(guān)鍵事件[12-14]。一方面，炎-癌轉(zhuǎn)化及惡性腫瘤發(fā)展過程中炎性微環(huán)境的動態(tài)改變和重塑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性增殖和遷移[7,8]；誘導(dǎo)癌變重編程[15,16]。例如，炎性微環(huán)境中Wnt信號通路能夠被激活，從而誘導(dǎo)胃腸道腫瘤干細(xì)胞的重編程和腫瘤轉(zhuǎn)移[17,18]。另一方面，炎性微環(huán)境免疫細(xì)胞、胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子協(xié)同作用形成免疫耐受微環(huán)境，減弱免疫監(jiān)視功能，導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸[7,8]，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。隨著腫瘤免疫逃逸研究的深入，人們已經(jīng)認(rèn)識到腫瘤發(fā)生發(fā)展在很大程度上依賴于其特定微環(huán)境中的各種不同類型的免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等，以及免疫活性分子如PD-1/PD-L1等。腫瘤免疫逃逸是腫瘤炎-癌轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵，同時也是腫瘤預(yù)防和治療的重要突破口。通過靶向干預(yù)，可以使得癌癥病人的免疫系統(tǒng)能夠更準(zhǔn)確、更有效地殺死腫瘤細(xì)胞。

腫瘤的免疫逃逸依賴于組織器官區(qū)域免疫特性的改變導(dǎo)致免疫抑制與耐受微環(huán)境的形成。越來越多的證據(jù)表明，組織器官區(qū)域免疫穩(wěn)態(tài)的失調(diào)與腫瘤發(fā)生發(fā)展密不可分；反過來，腫瘤也能夠改變組織器官的區(qū)域免疫特性以促進(jìn)自身發(fā)展。實(shí)際上，腫瘤發(fā)生發(fā)展過程與慢性炎癥和多種免疫細(xì)胞的活性失調(diào)密切相關(guān)[19-21]。腫瘤就像一個包含多種類型細(xì)胞的準(zhǔn)器官，其中的癌細(xì)胞、癌癥干細(xì)胞(Cancer stem cell，CSCs)、間質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cell，MSCs)、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞等之間存在復(fù)雜的相互作用與調(diào)控。作為腫瘤基質(zhì)的兩類重要組分，巨噬細(xì)胞和MSCs通過調(diào)節(jié)炎性微環(huán)境，在炎癥到癌癥的進(jìn)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[22-24]。

3 胃腸道區(qū)域免疫

胃腸道在人體組織器官中具有獨(dú)特屬性，其與外來物質(zhì)之間的頻繁深度接觸，決定了它們不同于其他組織器官的區(qū)域免疫結(jié)構(gòu)與特性。例如，腸道區(qū)域免疫系統(tǒng)是由高度器官化的腸相關(guān)淋巴組織(Gut-associated lymphoid tissues，GALTs)以及分散在固有層和腸上皮間的效應(yīng)淋巴細(xì)胞等兩部分組成的防御系統(tǒng)。通常情況下新生兒出生時胃腸道往往是無菌的，免疫系統(tǒng)幾乎沒有發(fā)育，但隨著接觸菌群的增加，特別是腸道菌群的建立，刺激機(jī)體產(chǎn)生大量的淋巴細(xì)胞和淋巴組織，促進(jìn)包括GALTs在內(nèi)的全身免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟，涉及抗原特異性的T細(xì)胞和B細(xì)胞、分化的漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell，DC)以及嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞。GALTs發(fā)育成熟的結(jié)果是對腸道正常菌群的耐受和對病原菌的免疫反應(yīng)。由于宿主基因易感性，腸道黏膜屏障功能減弱，就會導(dǎo)致黏膜對腸道菌群的超敏反應(yīng)，引起免疫反應(yīng)紊亂，導(dǎo)致慢性持續(xù)性的炎癥，如腸道易激綜合征(Irritable bowel syndrome，IBS)和炎性腸病(Inflamm-atory bowel disease,IBD)，并與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[25，26]。

近年來，科學(xué)家對胃腸道腫瘤免疫逃逸微環(huán)境的深入研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和揭示了多種促進(jìn)腫瘤發(fā)展、具有負(fù)向調(diào)控功能的免疫細(xì)胞亞群和免疫抑制因子。例如，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophage,TAM)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、新近發(fā)現(xiàn)骨髓來源抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cell,MDSC)以及Th17細(xì)胞等都廣泛參與了免疫抑制與耐受炎性微環(huán)境的形成。這些關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞亞群來源各異，功能不同，它們之間密切互作，并進(jìn)一步與腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境中的其他細(xì)胞構(gòu)成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。

4 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞大致上可以通過TLR、RLR等受體識別病原并對其進(jìn)行吞噬和瓦解；同時分泌細(xì)胞因子和趨化因子招募其他免疫細(xì)胞，精確協(xié)調(diào)有效的病原清除反應(yīng)[27]。骨髓和脾臟來源的單核細(xì)胞大致上可以分化為兩類不同類型的巨噬細(xì)胞：M1和M2。M1型是由經(jīng)典模式激活，具有“殺傷”表型(高表達(dá)IL-12和IL-23)，其主要功能是吞噬作用，即響應(yīng)細(xì)菌和Th1細(xì)胞因子的刺激，分泌IL-1β和IL-6等促炎因子，清除病原。而M2型是由非經(jīng)典模式激活，具有“治愈”表型(低表達(dá)IL-12和IL-23)，其主要功能是免疫調(diào)控以及響應(yīng)Th2細(xì)胞因子的營養(yǎng)活動，促進(jìn)傷口愈合及組織再生。

TAM可以改變組織器官的區(qū)域免疫特性，使其有利于促進(jìn)腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[28]。TAMs在腫瘤總體中約占50%，其主要效應(yīng)包括免疫調(diào)控與逃逸、新血管生成、腫瘤干細(xì)胞活化、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、基質(zhì)重塑以及代謝模式改變等。目前認(rèn)為，大部分TAM屬于M2類巨噬細(xì)胞，且絕大多數(shù)情況下，高密度TAM與癌癥患者的低存活率和不良預(yù)后相關(guān)。一方面，TAM可以表達(dá)介導(dǎo)免疫抑制的因子，并通過釋放營養(yǎng)因子和有利于侵襲的酶來促進(jìn)腫瘤生長。例如，TAM釋放IL-10和TGF-β可促成組織器官區(qū)域性免疫抑制，與晚期腫瘤發(fā)展密切相關(guān)；而其分泌的CCL18可以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[29]。另一方面，TAM在血管生成方面發(fā)揮重要功能，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。TAM具有復(fù)雜異源性，與之有關(guān)的分子機(jī)制及蛋白質(zhì)機(jī)器都有待闡明。當(dāng)前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，M2巨噬細(xì)胞參與腫瘤發(fā)展的方式類似于傷口愈合的過程。傷口愈合過程包含了幾個具有精確時序的程式化階段：止血、發(fā)炎、增殖和重構(gòu)。創(chuàng)傷引發(fā)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞流動并促成新血管生成。這一過程與腫瘤發(fā)生具有相似性。腫瘤形成可以看作是從“自然愈合”衍生而來：干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤干細(xì)胞；巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為TAM。腫瘤干細(xì)胞與巨噬細(xì)胞TAM化之間的潛在聯(lián)系十分關(guān)鍵，但具體機(jī)制并不清楚。因此，腫瘤也被認(rèn)為是“永不愈合的傷口”或是“發(fā)育不停的組織”。然而目前，調(diào)控巨噬細(xì)胞招募及M1-M2表型轉(zhuǎn)化的細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)仍有待揭示與完善，涉及巨噬細(xì)胞TAM化以及TAM發(fā)揮功能的關(guān)鍵蛋白質(zhì)機(jī)器仍有待闡明。

CSCs相關(guān)的炎癥在改變腫瘤微環(huán)境的區(qū)域免疫特性中具有至關(guān)重要的作用[30]。目前，CSCs來源并不清楚，但組織特異性干細(xì)胞可能是其潛在前體。由于癌細(xì)胞或CSCs低氧特性，可通過TGF-β、CCR2及HIF等復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生重要影響，將TAMs主動招募到腫瘤微環(huán)境中并進(jìn)一步激活，從而改變組織器官的區(qū)域免疫特性，使其有利于腫瘤發(fā)展[31]。在此過程中，MSCs發(fā)揮重要功能。而M1到M2的巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化往往是一個與腫瘤相關(guān)的區(qū)域性事件，并且隨著腫瘤發(fā)展變得愈加頻繁。近來研究表明脾臟巨噬細(xì)胞與這一過程有關(guān)，最有可能是TAMs的前體[32]。事實(shí)上，脾臟巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和血液循環(huán)單核細(xì)胞激活在腫瘤外周都有明顯發(fā)生?；钚訡SCs似乎能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1到M2的轉(zhuǎn)化，通過釋放VEGF誘導(dǎo)生成新血管系統(tǒng)，并通過組織修復(fù)通路建立CSC保護(hù)性小生態(tài)環(huán)境(Niche)[33]。近來，TAMs和CSCs之間的某種聯(lián)系得到了實(shí)驗(yàn)支持：TAMs釋放EGF-VIII激活STAT3、Hedgehog等CSC相關(guān)信號通路，從而導(dǎo)致CSC的抗藥性和成瘤能力顯著升高。TAMs分泌的IL-17能夠促進(jìn)CSCs的自我更新。此外，神經(jīng)膠質(zhì)和腦巨噬細(xì)胞可分泌大量TGF-β，介導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的侵襲特性等功能。換言之，CSCs與TAMs之間的復(fù)雜互作可以改變CSCs功能。

由Steven Paget首先提出的有關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移的“種子與土壤”假說認(rèn)為，轉(zhuǎn)移前小生態(tài)環(huán)境(pre-metastatic niche)就像土壤，必須經(jīng)過改造演化，變得適合腫瘤細(xì)胞(種子)的嫁接與增殖。而土壤的改造往往包含了炎癥這一腫瘤促發(fā)標(biāo)識[7]。一方面，對傷口愈合和組織再生等一系列生理過程至關(guān)重要的細(xì)胞融合現(xiàn)象，很可能也參與了腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞可以與TAMs形成雜合體而獲得極高的遷移能力，在遠(yuǎn)端啟動腫瘤轉(zhuǎn)移過程。實(shí)驗(yàn)可以觀察到M2巨噬細(xì)胞與MCF7等癌細(xì)胞形成的雜合體表現(xiàn)出部分CSCs特征，具有增強(qiáng)的遷移、侵襲和成瘤能力。另一方面，CSCs活化之后形成球狀體，進(jìn)入血液和淋巴循環(huán)系統(tǒng)。包含CSCs的球狀體從原發(fā)腫瘤位點(diǎn)遷移出來，并在條件有利的小生態(tài)環(huán)境中啟動轉(zhuǎn)移性生長。而發(fā)炎病變修復(fù)相關(guān)的巨噬細(xì)胞可以吸引CSCs，并為其創(chuàng)造合適的小生態(tài)環(huán)境。TAMs與CSCs之間相互作用，M2巨噬細(xì)胞到TAMs的轉(zhuǎn)化，可以進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和生長。

除了直接影響癌細(xì)胞及癌癥干細(xì)胞之外，巨噬細(xì)胞也可以通過炎性因子改變上皮細(xì)胞內(nèi)的原癌分子信號網(wǎng)絡(luò)，從而影響腫瘤生成。此外，巨噬細(xì)胞還可以通過NF-κB和TGF-β等信號通路激活腫瘤微環(huán)境中的間質(zhì)干細(xì)胞MSCs，使其分泌炎性因子的水平增加，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移[34]。反之，MSCs可以招募巨噬細(xì)胞改變腫瘤微環(huán)境的炎性特征。在分子水平上，巨噬細(xì)胞的招募與激活方式受到CCL2與TGF-β信號通路的復(fù)雜調(diào)控。而作為單核吞噬細(xì)胞系的一種主要生長因子以及化學(xué)引誘物，集落刺激因子1(CSF-1)可以幫助招募巨噬細(xì)胞到腫瘤位點(diǎn)并促使腫瘤惡化。而CSF-1的中和抗體能夠抑制TAMs招募，提高抗癌藥物療效，降低乳腺癌進(jìn)展與轉(zhuǎn)移程度。新近研究表明，驅(qū)動M1和M2型巨噬細(xì)胞激活的細(xì)胞信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有所不同：干擾素及TLR信號下游STAT1驅(qū)動M1極化；而IL-4及IL-13信號下游STAT6直接促進(jìn)M2極化[35，36]。此外， miR-155、miR-125和miR-29等小RNA與NF-κB、TLR、IRF和TGF-β等信號通路交互作用，參與調(diào)控M2激活。最新研究表明，HBV可以通過促進(jìn)M2類型巨噬細(xì)胞激活而破壞肝臟區(qū)域免疫穩(wěn)態(tài)，引發(fā)肝炎、肝臟衰竭等疾病[37]。TAMs產(chǎn)生CCL17和CCL22等各種趨化因子優(yōu)先吸引不具有細(xì)胞毒性功能的T細(xì)胞亞群。TAMs表明marker包括CD68(M1，M2巨噬細(xì)胞通用標(biāo)記物)、CD163和CD206等。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，TAMs第二類MHC表型由強(qiáng)到弱的過渡與腫瘤發(fā)展密切相關(guān)。因此，TAMs具有復(fù)雜異源性和異質(zhì)性，與之有關(guān)的分子機(jī)制及重要細(xì)節(jié)都有待闡明。

5 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)

Treg具有免疫抑制功能，可以抑制抗腫瘤免疫，對于腫瘤的免疫逃逸十分關(guān)鍵。隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展，其微環(huán)境中的Treg數(shù)量增多。這些Treg不但分泌免疫抑制性細(xì)胞因子如TGF-β和IL-10，而且其高表達(dá)的CD25(IL-2受體)可以大量結(jié)合IL-2，而從抑制效應(yīng)T細(xì)胞的存活與增殖，促進(jìn)其凋亡；同時抑制樹突狀細(xì)胞的激活。腫瘤微環(huán)境中Treg的存在與癌癥的不良預(yù)后存在相關(guān)性。實(shí)際上，一些重要的免疫檢查點(diǎn)分子如CTLA-4和PD-L1等在Treg和腫瘤細(xì)胞中都有很高的表達(dá)。這些免疫檢查點(diǎn)分子介導(dǎo)的信號通路可導(dǎo)致T細(xì)胞耐受或枯竭，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。Treg是腫瘤免疫逃逸過程中的被研究得最為深入的免疫細(xì)胞之一。作為T細(xì)胞的一個亞群，Treg在生理條件下抑制自身免疫反應(yīng)。而在病理條件下，Treg往往被腫瘤“劫持”，用于促成免疫耐受或逃逸。Treg的比例隨著腫瘤發(fā)展而增加。眾多研究都已肯定了Treg在腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用。事實(shí)上，在小鼠繼承性移植免疫治療模型中，Treg的植入足以抵消免疫治療所產(chǎn)生的任何抗腫瘤效果。目前，人們已發(fā)現(xiàn)若干共刺激分子、細(xì)胞因子、趨化因子等在Treg的分化成熟及免疫抑制功能中發(fā)揮重要功能。然而，Treg在腫瘤免疫逃逸過程中被誘導(dǎo)并招募到腫瘤微環(huán)境中的精確機(jī)制及關(guān)鍵蛋白質(zhì)機(jī)器仍不清楚。

6 髓系抑制細(xì)胞(MDSC)

MDSC是一個骨髓來源的處于未分化成熟狀態(tài)的異質(zhì)細(xì)胞群體，包含早期骨髓祖細(xì)胞、幼稚粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等。MDSC能夠調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Treg、T細(xì)胞等各類免疫細(xì)胞的功能。MDSC通常抑制免疫細(xì)胞激活，甚至誘導(dǎo)其凋亡。例如，MDSC既能夠抑制自然殺傷細(xì)胞和NKT細(xì)胞的細(xì)胞毒性，又能夠抑制CD4+和CD8+細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。在腫瘤微環(huán)境中，MDSC可以響應(yīng)一系列因子，并通過多種機(jī)制抑制其中免疫細(xì)胞的活性。MDSC是由促炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)的，在感染和炎癥病理條件下的數(shù)量增多。臨床分析表明，MDSC在早期和晚期癌癥病人中均有明顯增加，且與癌癥臨床分期與惡性轉(zhuǎn)移相關(guān)。腫瘤組織中的MDSC高度浸潤與癌癥不良預(yù)后以及治療耐受相關(guān)。MDSC介導(dǎo)的免疫抑制已成為腫瘤發(fā)展的一個主要標(biāo)志。MDSC可以同時抑制抗腫瘤天然免疫與適應(yīng)性免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移。其機(jī)制涉及耗盡營養(yǎng)、產(chǎn)生氧化壓力，干擾淋巴細(xì)胞遷移、激活Treg，甚至限制腫瘤抗原數(shù)量等。與TAM和Treg類似，MDSC在腫瘤微環(huán)境中的富集主要也是由于某些腫瘤來源的因子所致。在小鼠模型中，去除MDSC可以顯著抑制腫瘤生長[38]。盡管人們對MDSC在許多腫瘤中功能作用的探究才剛剛開始，但有足夠證據(jù)表明這類細(xì)胞是腫瘤免疫逃逸過程中形成免疫耐受的一個主要驅(qū)動力。

7 結(jié)語

胃腸道腫瘤發(fā)生發(fā)展與慢性炎癥尤為相關(guān)，其免疫逃逸與以上幾類關(guān)鍵調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞的功能失調(diào)密切相關(guān)。然而，目前相關(guān)的分子細(xì)胞信號機(jī)制仍有待剖析。例如，Hippo、Wnt和TGF-β信號通路及網(wǎng)絡(luò)在胃腸道腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中十分重要[39]。同時，這些信號通路在免疫調(diào)控中也發(fā)揮十分重要的功能[39-45]，但它們在調(diào)控胃腸道區(qū)域免疫特性及腫瘤免疫逃逸中如何影響巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及髓系抑制細(xì)胞功能轉(zhuǎn)化等尚不清楚。

綜上所述，針對免疫系統(tǒng)的抗腫瘤策略的真正實(shí)施高度依賴于人類對腫瘤免疫逃逸機(jī)制的深刻認(rèn)識。國際上關(guān)于腫瘤免疫逃逸的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究方興未艾，特別是對于TAM、Treg和MDSC等關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞影響腫瘤細(xì)胞，調(diào)控抗原呈遞、識別、殺傷性T細(xì)胞功能機(jī)理的研究正在不斷深入，相關(guān)的免疫治療靶標(biāo)與藥物研發(fā)也展開了激烈競爭。盡管人們已經(jīng)認(rèn)識到在腫瘤免疫逃逸過程中，TAM、Treg和MDSC在腫瘤微環(huán)境中的存在可以促進(jìn)免疫抑制與耐受，但在炎癌轉(zhuǎn)化以及免疫逃逸過程中，這些重要免疫細(xì)胞如何分化發(fā)育、遷移積累到腫瘤微環(huán)境中并發(fā)揮免疫抑制功能等還相當(dāng)模糊。特別是其中涉及哪些關(guān)鍵生物大分子復(fù)合體，以及它們的組成、功能、結(jié)構(gòu)、作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控機(jī)制等更是不得而知。

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[收稿2016-12-27]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.001

①本文受國家自然科學(xué)基金(No.31270808,31470736,91442125)和中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)專項(XDB19000000)資助。

R392

A

1000-484X(2017)05-0641-05