抑郁癥后扣帶回亞區(qū)間有效連接異常的研究

張 靜ZHANG Jing

趙書俊1ZHAO Shujun

聶彬彬2,3NIE Binbin

劉 華2,3LIU Hua

劉哲寧4LIU Zhening單保慈2,3SHAN Baoci

抑郁癥后扣帶回亞區(qū)間有效連接異常的研究

張 靜1,2,3ZHANG Jing

趙書俊1ZHAO Shujun

聶彬彬2,3NIE Binbin

劉 華2,3LIU Hua

劉哲寧4LIU Zhening單保慈2,3SHAN Baoci

目的通過分析抑郁癥患者后扣帶回內(nèi)部區(qū)域的有效連接，探討抑郁癥患者后扣帶回功能異常的機制及其與抑郁癥臨床特征的關系。資料與方法采用光譜動態(tài)因果模型（spDCM），對23 例重度抑郁癥患者和36 例正常對照的后扣帶回內(nèi)部區(qū)域BA23、BA29、BA30和BA31分別進行靜息態(tài)下功能磁共振成像（fMRI）數(shù)據(jù)的有效連接分析。結果兩組BA30自連接的連接強度值差異有統(tǒng)計學意義（t=2.53，P＜0.05）。抑郁癥組BA23對BA31存在異常激活，BA30對BA23存在異常抑制；與正常對照組比較，抑郁癥組BA23、BA30的自連接以及BA23與BA29、BA29與BA31、BA30與BA31雙向連接和BA23到BA31、BA30到BA23、BA30到BA29單向連接在進行a＜0.05 Hz參數(shù)值校正后存在差異。結論抑郁癥患者后扣帶回內(nèi)部區(qū)域間存在有效連接環(huán)路節(jié)點和連接異常。

抑郁癥；磁共振成像；扣帶回

抑郁癥是一種以情緒低落、思維緩慢和意志活動減退為主要臨床特征并伴隨著一定認知功能損害的精神疾病，對人類健康生活構成嚴重威脅[1-2]。后扣帶回（posterior cingulate cortex，PCC）屬于大腦邊緣系統(tǒng)區(qū)域，包含4個亞區(qū)：Brodmann area（BA）23、BA29、BA30和BA31[3]。既往研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者PCC存在異常。潘夢潔等[4]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者嚴重程度與PCC局部腦區(qū)自發(fā)活動的時間同步性相關。Yang等[5]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者PCC的灰質(zhì)體積較正常人增加。多數(shù)研究基于功能磁共振成像（fMRI）數(shù)據(jù)，通過探討患者的PCC與大腦其他腦區(qū)的功能連接關系[6]，尤其是與腦功能默認網(wǎng)絡中的區(qū)域的功能連接，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的PCC中有明顯的功能連接異常[7-13]，但這些研究尚未明確闡明抑郁癥患者PCC功能異常機制。

PCC內(nèi)部亞區(qū)在認知功能上具有不同的作用，其分工和協(xié)作完成PCC的功能任務[14]。推測抑郁癥患者的PCC異常原因之一是源于PCC內(nèi)部亞區(qū)功能上或亞區(qū)間協(xié)作方式上出現(xiàn)異常。既往有關抑郁癥患者PCC的研究基本上均將PCC作為一個整體研究對象，PCC內(nèi)部亞區(qū)對抑郁癥患者的影響尚不清楚。有效連接詮釋一個神經(jīng)元系統(tǒng)對另一個神經(jīng)元系統(tǒng)的影響[15]；運用有效連接方法既可以描述PCC內(nèi)部亞區(qū)功能的相關性，也可以探知亞區(qū)間的信息流向。本研究應用有效連接方法——光譜動態(tài)因果模型（spectral dynamic causal model，spDCM）[16-17]，基于fMRI分析靜息態(tài)下PCC內(nèi)部亞區(qū)間的關系，探討PCC內(nèi)部區(qū)域活動影響重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）患者PCC功能異常的機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2012年5月－2013年12月中南大學湘雅二醫(yī)院診斷的MDD患者30例，其中男18 例，女12 例；2010年3月－2013年11月采集的正常對照（healthy controls，HC）38例，其中男17 例，女21例；所有受試者均簽署知情同意書。MDD患者納入標準：①右利手；②家屬及患者知情同意；③符合中國精神障礙診斷與分類標準第3版（CCMD-3）及美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4 版（DSM-IV）MDD診斷標準；④ 24項漢密爾頓郁量表（HDRS24）評分≥21分，病情嚴重；⑤未經(jīng)任何抗精神病藥物、抗抑郁藥物、心境穩(wěn)定劑、電休克治療；⑥無MDD外的其他精神疾??；⑦無藥物濫用或依賴史。HC組納入標準：①右利手；②無任何精神病史和家族病史。MDD組有效病例23例，平均年齡（28.0±7.5）歲；HC組有效病例36例， 平均年齡（24.9±6.2）歲。兩組年齡差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 儀器與方法 采用Philips 3.0T超導型MR儀，對每個受試者進行常規(guī)結構像掃描，確認無腦部結構異常和其他腦疾病。T1結構像掃描參數(shù)：180 層，TR 7.53 ms， TE 3.70 ms，層厚2 mm，層間1 mm，間距0 mm，圖像分辨率1 mm×1 mm×1 mm，矩陣256×200，視野（FOV）256 mm×256 mm。采用GRE-EPI進行靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)采集，掃描期間受試者處于清醒、平躺、閉眼、平靜呼吸狀態(tài)，并且盡量不進行任何思維活動，掃描參數(shù)：TR 2 s，TE 30 ms，翻轉角90°，隔層順序掃描36 層，層厚4 mm，層間4 mm，掃描間距0 mm，圖像分辨率1.67 mm×1.67 mm×4 mm，矩陣64×64，F(xiàn)OV 144 mm×144 mm，每個受試者采集250幅功能圖像。

1.3 數(shù)據(jù)預處理 采用軟件SPM12（6906更新版）和REST1.8基于MATLAB 2011b平臺進行數(shù)據(jù)預處理。刪除每個受試者fMRI數(shù)據(jù)的前2幅圖像，消除磁飽和效應的影響。利用SPM12對剩下的fMRI圖像進行：①時間校正；②頭動校正，剔除頭動校正參數(shù)絕對值大于1.5 mm或1.5°的受試者，并得到每個受試者的頭動校正參數(shù)和平均功能圖像；③空間標準化，將每個受試者的T1像和平均功能圖像進行配準，然后將配準后的T1圖像進行分割，得到腦灰質(zhì)圖像和形變參數(shù)矩陣圖像y_T1，采用標準化寫入y_T1圖像，分別將fMRI 圖像和T1分割灰質(zhì)圖像標準化到蒙特利爾神經(jīng)學研究所（MNI）空間；④空間平滑，半高寬（FWHM）取6 mm。然后采用REST 1.8軟件對數(shù)據(jù)進行去線性漂移和頻段為0.01～0.08 Hz的帶通濾波處理。

1.4 PCC亞區(qū)感興趣區(qū)（ROI）提取 靜息態(tài)fMRI的信號頻段的低頻性和區(qū)域信號波動值差異不大， PCC亞區(qū)形體小且具不規(guī)則性，使用目前普遍應用的sphere模型不能完整地提取靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)的ROI信號，本研究選擇解剖結構掩模圖像方法提取ROI。利用軟件Wfu_pickatlas提取PCC的4個亞區(qū)BA23、BA29、BA30、BA31的解剖結構掩模圖像（圖1）。采用SPM12軟件，將這4個掩模圖像重采樣到預處理后的fMRI數(shù)據(jù)空間，并用顯示工具（display）對所有受試者標準化后的圖像數(shù)據(jù)和重采樣后的mask進行匹配檢查，剔除區(qū)域跨界的受試者。此外，利用REST軟件完成每個受試者標準化后的腦灰質(zhì)圖像，轉換為腦灰質(zhì)掩模圖像。

圖1 spDCM全模型預設圖。左邊為PCC的4個亞區(qū)BA23、BA29、BA30和BA31的掩模圖像地圖集，淺綠色對應BA23，深綠色對應BA31，深藍色對應BA29，紫色對應BA30；中間為spDCM全模型耦合連接矩陣，1代表正交的兩個區(qū)域設定為連接；右邊為全模型耦合連接，23、29、30和31分別代表BA23、BA29、BA30和BA31，雙向箭頭表示箭頭兩端區(qū)域互相連接

利用SPM12中的一般線性模型對預處理后的數(shù)據(jù)進行逐像素分析，并將頭動校正參數(shù)作協(xié)變量去除；采用VOI工具分別設計每個受試者的BA23、BA29、BA30和BA31掩模圖像與灰質(zhì)解剖結構掩模圖像相與，去除白質(zhì)和腦脊液的影響，提取計算后的mask內(nèi)所有體素的fMRI信號的主成分一階特征值對應的時間序列信號，并計算每個mask對應受試者腦區(qū)的混合效應信號（低頻、心跳、漂移等信號）來調(diào)整提取后時間序列信號。ROI的體素見表1。

表1 MDD組和HC組提取的ROI平均體素（±s）

表1 MDD組和HC組提取的ROI平均體素（±s）

分組 BA23 BA29 BA30 BA31 MDD（n=23） 119.73±1.71 38.69±1.77 194.34±1.92 520.78±7.06 HC（n=36） 117.42±3.49 36.47±1.87 187.64±3.72 494.86±11.94

1.5 spDCM 靜息態(tài)的腦區(qū)活動無特定的任務刺激并處在低頻信號段，本研究選擇全模型環(huán)路設計，即把所有的腦區(qū)均當作信號輸入和輸出腦區(qū)（圖1）。采用SPM12軟件，分別對兩組受試者進行spDCM建模、模型估計和模型優(yōu)化，得到優(yōu)化后的spDCM有效連接模型；然后采用貝葉斯參數(shù)平均（Bayesian parameter averaging，BPA）方法[18]分別計算MDD組和HC組的平均有效連接模型，并用MDD組平均有效連接模型減去HC組平均有效連接模型，連接強度進行a＜0.05 Hz參數(shù)值校正，得到兩組平均有效連接模型差的有效連接。

圖2 spDCM模型有效連接結果。MDD組優(yōu)化后平均有效連接（A）；HC組優(yōu)化后平均有效連接（B）；MDD組對比HC組的有效連接差異（C）；連接值進行a＜0.05 Hz校正；紅色箭頭是正連接，表示箭頭起始端腦區(qū)對指向端腦區(qū)的激活，藍色箭頭是負連接，表示箭頭起始端腦區(qū)施加指向端的抑制作用；23、29、30和31分別代表腦區(qū)BA23、BA29、BA30和BA31

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0軟件，分別對MDD組和HC組的年齡進行雙樣本t檢驗。MDD組和HC組所有被試完成spDCM模型優(yōu)化后，對兩組所有被試的模型連接強度值進行雙樣本t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PCC亞區(qū)spDCM有效連接的連接節(jié)點處的差異MDD組優(yōu)化后spDCM模型連接強度值與HC組優(yōu)化后的連接強度值分析結果顯示，兩組模型中BA30到BA30的有效連接的自連接強度值差異有統(tǒng)計學意義（t=2.53，P＜0.05）。

2.2 PCC亞區(qū)spDCM有效連接的連接方向上的差異采用BPA方法分別求取MDD組和HC組的平均有效連接模型（圖2A、B）：MDD組單向連接BA23對BA31有激活作用，而HC組中BA23到BA31不存在連接；HC組BA30對BA23的激活作用到MDD組中轉變?yōu)锽A30對BA23的抑制作用。MDD組平均有效連接模型減去HC組平均有效連接模型（圖2）：BA23、BA30的自身連接以及BA23與BA29、BA29與BA31、BA30與BA31雙向連接和BA23到BA31、BA30到BA23、BA30到BA29單向連接在a＜0.05 Hz校正后存在差異。

3 討論

本研究運用基于fMRI的spDCM方法研究靜息態(tài)下PCC內(nèi)部亞區(qū)的有效連接來探討MDD患者PCC功能異常的機制。結果顯示，相對于HC組，抑郁癥患者PCC內(nèi)部區(qū)域間的有效連接的連接節(jié)點和連接方向均出現(xiàn)異常。

有效連接節(jié)點的異常表現(xiàn)在區(qū)域作用強度發(fā)生變化。統(tǒng)計分析顯示，MDD組與HC組BA30自身的連接強度差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組模型平均有效連接差異結果顯示，MDD組的BA30自身作用較HC組強度增加，表明抑郁癥患者PCC內(nèi)部區(qū)域間有效連接網(wǎng)絡中，BA30自身調(diào)控作用發(fā)生異常且作用頻率強度增大。既往研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者PCC局部腦區(qū)的神經(jīng)元之間在時間上出現(xiàn)同步性紊亂[4]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)BA30區(qū)緊密聯(lián)系視覺皮層區(qū)，參與空間信息攝入、學習和記憶[3,19]，BA30區(qū)域異常會導致視覺空間、學習和記憶等空間認知功能障礙[20]，推測BA30區(qū)損害將會導致抑郁癥患者PCC功能異常。

抑郁癥患者PCC異常還表現(xiàn)為其內(nèi)部區(qū)域間的有效連接方向上的異常。MDD組和HC組平均有效連接模型中顯示，MDD組BA23對BA31具有激活作用；而在HC中，BA23到BA31沒有施加任何作用。MDD組和HC組平均連接模型差異有效連接顯示，MDD組BA23到BA29、BA31到BA29、BA31到BA30的連接方向上的作用較HC組增強。而MDD組在BA29到BA23、BA29到 BA31、BA30到 BA23、BA30到BA29、BA30到BA31、BA23到BA23連接方向上的作用較HC組減弱。MDD組中有效連接方向上發(fā)生改變，致使抑郁癥患者PCC內(nèi)部亞區(qū)間有效連接環(huán)路出現(xiàn)紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，BA23在情緒、知覺等認知功能上具有一定的作用[21]；BA31屬于PCC與頂葉區(qū)過渡區(qū)，參與空間注意和運動意圖功能[22]；BA29和海馬區(qū)高度相關，參與空間記憶的形成和存取[3]。上述區(qū)域攜帶自身特有的功能，通過有效連接網(wǎng)絡協(xié)作完成PCC的功能任務。一旦PCC內(nèi)部區(qū)域出現(xiàn)異常或者損害，將會導致這些區(qū)域間的有效連接網(wǎng)絡環(huán)路出現(xiàn)紊亂，致使PCC功能異常。

總之，本研究通過spDCM有效連接分析發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者PCC內(nèi)部亞區(qū)間有效連接異常，這可能導致PCC內(nèi)部區(qū)域不能正常協(xié)作完成PCC的功能。這些功能任務執(zhí)行錯誤不僅影響PCC本身功能，甚至有可能影響PCC與外部區(qū)域連接網(wǎng)絡所涉及的功能，從而使得抑郁癥患者PCC功能異常。

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（本文編輯 饒亞嵐）

Aberrant Effective Connectivity of Subregions of Posterior Cingulate Cortex in Depressive Disorder

PurposeTo explore the role of posterior cingulate cortex (PCC) dysfunction in the pathogenesis of depression and its relationship with the clinical features of depression by analyzing the effective connection among the inner areas of PCC of patients in depression.Materials and MethodsThe spectral dynamic causal model (spDCM) was used to analyze the resting state functional magnetic resonance imaging (fMRI) data from the PCC inner areas Brodmann area (BA) 23, BA29, BA30, BA31 in the major depressive disorder group (MDD, n=23) and healthy control group (HC, n=36).ResultsCompared with HC group, the strength of BA30 self-connection of MDD group existed significant difference (t=2.53, P＜0.05). In MDD group, the connection of BA23 toward BA31 had abnormal activation, and the abnormal inhibition occurred in BA23 toward BA30; compared with HC group and after a＜0.05 Hz correction, there were significant differences in the bi-directional connections for BA23 and BA31, BA39 and BA31, BA30 and BA31, and in the unidirectional connections for BA23 to BA31, BA30 to BA23, BA30 to BA29 in MDD group.ConclusionThe effective connection and connective nodes and edges in the inner areas of PCC in the depression disorder patients were abnormal.

Depressive disorder; Magnetic resonance imaging; Gyrus cinguli

1. 鄭州大學物理工程學院 河南鄭州450001

2. 中國科學院高能物理研究所核技術應用研究中心 北京 100049

3. 北京市射線成像技術與裝備工程技術研究中心 北京 100049

4. 中南大學湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所 湖南長沙 410011

單保慈

Key Laboratory of Nuclear Analysis Techniques, Institute of High Energy Physics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China; Beijing Engineering Research Center of Radiographic Techniques and Equipment, Beijing 100049, China

Address Correspondence to: SHAN Baoci

E-mail: shanbc@ihep.ac.cn

國家重點基礎研究發(fā)展計劃（973計劃）

（2013CB835100）。

R445.2；R749

2016-12-22

修回日期： 2017-01-14

中國醫(yī)學影像學雜志

2017年 第25卷 第3期：178-181

Chinese Journal of Medical Imaging

2017 Volume 25 (3): 178-181

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.03.005