李煥敬LI Huanjing
耿 斌1GENG Bin
王 爽2WANG Shuang
劉增山3LIU Zengshan
張大光1ZHANG Daguang
劉振旺1LIU Zhenwang
張 青1ZHANG Qing
注意缺陷多動(dòng)障礙患者大腦持續(xù)性注意障礙的血流灌注機(jī)制
李煥敬1LI Huanjing
耿 斌1GENG Bin
王 爽2WANG Shuang
劉增山3LIU Zengshan
張大光1ZHANG Daguang
劉振旺1LIU Zhenwang
張 青1ZHANG Qing
目的持續(xù)性注意障礙是注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)患者的常見癥狀。本研究采用血流灌注成像研究ADHD患者腦局部血流灌注(CBF)異常,揭示患者持續(xù)性注意障礙的神經(jīng)機(jī)制。資料與方法收集2013年6月-2015年9月解放軍第401醫(yī)院收治的16例ADHD患兒,20例正常兒童作為對(duì)照。采用GE 3.0T MRI儀進(jìn)行三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記(3D-ASL)掃描。掃描過程中連續(xù)完成4個(gè)持續(xù)注意反應(yīng)任務(wù)(SART)片段,總計(jì)20 min。采用SPM 8軟件對(duì)兩組受試者大腦單個(gè)體素的局部CBF值進(jìn)行逐一對(duì)比分析;并分別將局部CBF變化與SART任務(wù)反應(yīng)時(shí)間和目標(biāo)命中率進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果SART任務(wù)中ADHD患者額葉背外側(cè)與內(nèi)側(cè)、運(yùn)動(dòng)區(qū)等大腦前部區(qū)域CBF升高趨勢(shì)被抑制,而扣帶回后部、枕頂溝等大腦后部皮層CBF升高趨勢(shì)被進(jìn)一步激活(P<0.01);雙側(cè)背部額中回、中央前后回部位的CBF變化與SART任務(wù)反應(yīng)時(shí)間和目標(biāo)命中率均具有顯著相關(guān)性(背側(cè)額中回:r=0.745,P<0.001;r=0.591,P<0.001;r=-0.521,P<0.001,中央前后回:r=0.579,P<0.001)。結(jié)論ADHD患者執(zhí)行SART任務(wù)中,大腦前部與后部血流分配存在差異,并與行為指標(biāo)相關(guān),從而反映了其持續(xù)性注意障礙的神經(jīng)機(jī)制。
注意力缺陷障礙伴多動(dòng);磁共振成像;磁共振血管造影術(shù);腦血管造影術(shù);灌注成像;兒童
注意缺陷多動(dòng)障礙(attention-deficit/hyperactivity disorder,ADHD)表現(xiàn)為注意缺陷、沖動(dòng)、多動(dòng),患者對(duì)目標(biāo)任務(wù)缺乏持續(xù)關(guān)注能力,對(duì)注意偏差刺激缺乏有效的抑制控制能力[1]。持續(xù)性注意障礙是ADHD患者的常見癥狀,反映了人腦克服疲勞,長時(shí)間(15~20 min)維持住對(duì)不可預(yù)測(cè)目標(biāo)進(jìn)行反應(yīng)的注意準(zhǔn)備狀態(tài),是神經(jīng)活動(dòng)在較長時(shí)間內(nèi)緩慢變化的過程[2]。近年,采用動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling,ASL)技術(shù)的腦血流灌注(cerebral blood flow,CBF)成像為靜息與任務(wù)相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)提供了一種有效、無創(chuàng)的評(píng)價(jià)方法[3],對(duì)評(píng)估長時(shí)間內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)的緩慢變化具有較高的再測(cè)信度[4-5]。本研究采用3D-ASL技術(shù)對(duì)ADHD患者與正常被試在執(zhí)行持續(xù)性注意任務(wù)以及任務(wù)前后CBF緩慢變化的趨勢(shì)差異進(jìn)行對(duì)比分析,揭示ADHD持續(xù)性注意障礙的中樞機(jī)制,為ADHD患者臨床注意能力評(píng)估提供影像學(xué)依據(jù)。
1.1 研究對(duì)象 收集2013年6月-2015年9月在解放軍第401醫(yī)院心理門診與兒科門診證實(shí)的ADHD兒童患者19例(ADHD組),男11例、女8例,年齡9~14歲。同時(shí),招募20例正常兒童作為對(duì)照組,男10例、女10例,年齡9~16歲。所有被試均為右利手,韋氏智力測(cè)驗(yàn)IQ≥80分,無腦部重大病史,無癡呆、抑郁、精神分裂等其他精神疾病,頭部掃描數(shù)據(jù)CBF圖像與T1WI圖像經(jīng)2名影像科副主任醫(yī)師進(jìn)行診斷,排除有明顯肉眼可見偽影者。ADHD入組標(biāo)準(zhǔn)滿足美國《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版》關(guān)于兒童ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。試驗(yàn)前2 d停止服用哌甲酯等相關(guān)藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),試驗(yàn)前所有被試均簽署知情同意書。
1.2 試驗(yàn)過程 本研究采用持續(xù)注意反應(yīng)任務(wù)范式(sustained attention to response task,SART)。刺激包含目標(biāo)刺激與非目標(biāo)刺激:前者為五角星圖片、后者為方形圖片,前者出現(xiàn)頻率為后者的8倍。試驗(yàn)中先出現(xiàn)500 ms的刺激掩蔽后出現(xiàn)刺激圖片,持續(xù)300 ms,然后出現(xiàn)900 ms刺激掩蔽,被試按鍵反應(yīng)時(shí)間為1200 ms。整個(gè)試驗(yàn)持續(xù)20 min。試驗(yàn)中,記錄被試的正確按鍵命中率、錯(cuò)誤/漏按鍵次數(shù)、目標(biāo)反應(yīng)時(shí)間。分別在第0、5、10、15分鐘采集1個(gè)CBF圖像,作為CBF1-CBF4,并分別對(duì)應(yīng)每個(gè)時(shí)間片段內(nèi)血流灌注圖像。此外,分別于任務(wù)開始前后各掃描1個(gè)靜息態(tài)灌注圖像,計(jì)作CBF0和CBF5。3D-ASL掃描采用GE 3.0T MR,掃描參數(shù):TR 4632 ms,TE 10.5 ms,層厚 4 mm,視野(FOV)24 cm×24 cm,標(biāo)記后延遲時(shí)間 1525 ms,每個(gè)自旋臂包含512個(gè)采樣點(diǎn),共8個(gè)自旋臂。同時(shí)采集被試3D T1結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù),層數(shù)115,TR 11.1 ms,TE 4.9 ms,層厚1.4 mm,F(xiàn)OV 24 cm×24 cm,翻轉(zhuǎn)角20°。
1.3 數(shù)據(jù)處理 ASL掃描結(jié)束后,由2名影像科副主任醫(yī)師根據(jù)T1WI與CBF圖像質(zhì)量采用盲法對(duì)頭動(dòng)進(jìn)行評(píng)估。發(fā)現(xiàn)具有肉眼可見偽影的患者數(shù)據(jù)不納入數(shù)據(jù)處理。2名醫(yī)師經(jīng)評(píng)估得到一致診斷結(jié)果。有3例患者具有明顯頭動(dòng)偽影,需剔除。故最終ADHD組納入16例患者(男9例、女7例)。數(shù)據(jù)處理采用SPM8,以CBF0作為參考像,對(duì)CBF1—CBF5進(jìn)行頭動(dòng)校正,并對(duì)CBF圖像與3D像進(jìn)行配準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)化,重采樣為2 mm×2 mm×2 mm。以4 mm為平滑核進(jìn)行高斯平滑。對(duì)全腦均值與腦脊液、白質(zhì)信號(hào)等協(xié)變量進(jìn)行去除。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 為評(píng)估持續(xù)性注意任務(wù)前后ADHD患者CBF的異常變化,本研究采用2×2方差分析對(duì)組別(ADHD組比對(duì)照組)與時(shí)間(任務(wù)前比任務(wù)后)交互效應(yīng)進(jìn)行逐體素分析。對(duì)SART任務(wù)中CBF異常變化,采用2×4重復(fù)測(cè)量方差分析(組別×任務(wù)片段)。CBF統(tǒng)計(jì)均為基于體素的全腦水平分析(FDR校正,P<0.01,團(tuán)簇體積>1600 mm3)。感興趣區(qū)(ROI)分析中為揭示SART中CBF的變化,將方差分析中具有顯著交互效應(yīng)腦區(qū)提取為ROIs,并對(duì)4個(gè)任務(wù)片段中ROIs內(nèi)的CBF值進(jìn)行分析,采用SPSS 19.0軟件對(duì)任務(wù)片段CBF與相應(yīng)的行為指標(biāo)進(jìn)行Pearson相關(guān)分析,P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 SART行為學(xué)結(jié)果 如表1所示,兩組均表現(xiàn)出持續(xù)性注意疲勞效應(yīng)。時(shí)間因素在正確按鍵命中率[F(3,32)=41.82,P<0.001]、錯(cuò)誤/漏按鍵次數(shù)[F(3,32)=79.52,P<0.001]以及按鍵反應(yīng)時(shí)間[F(3,32)= 25.63,P<0.01]等指標(biāo)方面均具有顯著主效應(yīng)。正確按鍵命中率與錯(cuò)誤/漏按鍵次數(shù)在任務(wù)片段2(t=2.48,P<0.05)、3(t=3.35,P<0.01)、4(t=4.26,P<0.001)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在片段1上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.21,P>0.05)。按鍵反應(yīng)時(shí)間在4個(gè)片段中所表現(xiàn)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
2.2 神經(jīng)影像結(jié)果
2.2.1 持續(xù)性注意疲勞對(duì)大腦CBF的影響 圖1示ADHD組與對(duì)照組CBF0、CBF5分析結(jié)果。具有顯著交互效應(yīng)的腦區(qū)主要位于雙側(cè)中央后回、左側(cè)緣上回、背側(cè)前扣帶回、雙側(cè)背側(cè)額中回、左側(cè)枕頂溝區(qū)域、左側(cè)島葉、右側(cè)顳頂區(qū)、右側(cè)中央溝等區(qū)域。SART任務(wù)前上述區(qū)域兩組灌注圖像差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SART任務(wù)后雙側(cè)中央后回、左側(cè)緣上回、背側(cè)前扣帶回、左側(cè)枕頂溝區(qū)域、左側(cè)島葉區(qū)域灌注顯著低于對(duì)照組,而在雙側(cè)背側(cè)額中回、右側(cè)顳頂區(qū)、右側(cè)中央溝等區(qū)域顯著高于對(duì)照組。
表1 ADHD組與對(duì)照組SART比較(±s)
表1 ADHD組與對(duì)照組SART比較(±s)
分組 例數(shù) 項(xiàng)目 片段1 片段2 片段3 片段4對(duì)照組 20 正確按鍵命中率(%) 96.3±2.1 94.5±2.6 92.5±3.5 88.7±5.8錯(cuò)誤/漏按鍵次數(shù)(次) 2.4±1.9 3.7±2.4 6.2±3.7 9.7±4.1 ADHD組 16 目標(biāo)反應(yīng)時(shí)間(ms) 314.4±83.5 331.2±111.2 381.4±156.4 416.3±157.2正確按鍵命中率(%) 96.2±2.3 86.2±5.7 79.3±7.2 74.9±7.5錯(cuò)誤/漏按鍵次數(shù)(次) 3.3±2.2 11.4±6.1 17.4±9.8 25.4±12.4目標(biāo)反應(yīng)時(shí)間(ms) 359.9±93.4 372.2±142.5 435.1±189.5 458.6±189.8
2.2.2 SART任務(wù)中CBF1-CBF4變化 圖2示SART任務(wù)中ADHD 組與對(duì)照組CBF統(tǒng)計(jì)結(jié)果。在扣帶回后部、直回、左側(cè)角回、枕頂溝等大腦皮層后部區(qū)域組別與時(shí)間具有顯著正向交互效應(yīng)。隨著任務(wù)時(shí)間的遞增,ADHD組灌注增加幅度顯著增加,灌注升高的趨勢(shì)得到激活;而在雙側(cè)背側(cè)額中回、前額葉內(nèi)側(cè)、雙側(cè)中央前后回、雙側(cè)海馬等大腦前部區(qū)域呈顯著負(fù)向交互效應(yīng)。ADHD組灌注變化小于對(duì)照組,灌注升高的區(qū)域被抑制。見表2。
圖1 SART任務(wù)前后CBF顯著交互效應(yīng)腦區(qū)以及CBF比較
2.3 行為-影像相關(guān)分析結(jié)果 本研究將SART任務(wù)中具有顯著交互效應(yīng)的腦區(qū)CBF與行為指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果顯示雙側(cè)背部額中回CBF在片段3與4中與反應(yīng)時(shí)間呈顯著正相關(guān),在片段4中與目標(biāo)命中率呈顯著負(fù)相關(guān)。中央前后回灌注在片段3中與反應(yīng)時(shí)間呈正相關(guān)(圖3)。
本研究采用腦灌注成像方法對(duì)ADHD患者執(zhí)行持續(xù)性注意任務(wù)中的大腦CBF進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)ADHD患者在持續(xù)性任務(wù)前無異常CBF區(qū)域,而任務(wù)后表現(xiàn)出異常CBF圖像。在SART任務(wù)過程中,ADHD組患者大腦灌注在多個(gè)區(qū)域表現(xiàn)出異常的變化趨勢(shì),這些異常區(qū)域主要位于與持續(xù)性任務(wù)相關(guān)的前額葉背側(cè)、內(nèi)側(cè)、扣帶回前后部、中央運(yùn)動(dòng)與感覺區(qū)等。上述發(fā)現(xiàn)表明ADHD患者持續(xù)性注意能力障礙可能與腦力疲勞過程中部分腦區(qū)血流灌注的再分配異常有關(guān)。
圖2 SART任務(wù)中CBF顯著交互效應(yīng)腦區(qū)以及CBF變化趨勢(shì)
表2 SART任務(wù)中組間CBF1-CBF4顯著交互效應(yīng)腦區(qū)信息
圖3 SART行為指標(biāo)與CBF的相關(guān)性分析。A、B分別為第3個(gè)、第4個(gè)SART任務(wù)片段中背側(cè)額中回CBF與反應(yīng)時(shí)間的相關(guān)性,C為第3個(gè)SART任務(wù)片段中中央前后回CBF與反應(yīng)時(shí)間的相關(guān)性,D為第4個(gè)SART任務(wù)片段中背側(cè)額中回CBF與命中率的相關(guān)性
3.1 持續(xù)性注意任務(wù)前后血流灌注異常腦區(qū)分析 本研究中,20 min的持續(xù)性SART任務(wù)在兩組均引起注意疲勞。SART任務(wù)要求被試具有較高的持續(xù)性注意以及快速反應(yīng)能力,同時(shí)還具有較高的沖突加工能力。長時(shí)間的SART是一個(gè)注意資源消耗性任務(wù),極易引起腦力疲勞,表現(xiàn)為反應(yīng)時(shí)間不斷延長,脫靶率上升。通常正常人腦在大量注意資源消耗的同時(shí)會(huì)進(jìn)行認(rèn)知資源的調(diào)整與再分配,在功能影像上表現(xiàn)為相關(guān)腦區(qū)的激活程度以及分布范圍增加。Boksem等[7]和Naka-gawa等[8]發(fā)現(xiàn)腦力疲勞可引起注意網(wǎng)絡(luò)相關(guān)區(qū)域的反應(yīng),包括前額葉背外側(cè)、前扣帶回、頂下葉、顳頂聯(lián)合區(qū)以及丘腦等區(qū)域神經(jīng)活動(dòng)的改變。與Lim等[4]和Drummond等[9]的報(bào)道一致,本研究采用ASL技術(shù)對(duì)持續(xù)性注意任務(wù)后大腦灌注變化進(jìn)行觀察,也發(fā)現(xiàn)注意疲勞后,大腦血流灌注變化腦區(qū)主要集中在注意與運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū),尤其是扣帶回、島葉、枕中回、丘腦、額頂區(qū)CBF激活程度增加。已有研究證實(shí)額葉背外側(cè)、頂下葉、顳頂區(qū)等額頂區(qū)域支持人腦進(jìn)行持續(xù)性注意任務(wù)[10-11];而本研究中ADHD患者在背側(cè)額中回、右側(cè)顳頂區(qū)、右側(cè)中央溝附近區(qū)域局部灌注均出現(xiàn)下降,可能與持續(xù)注意能力障礙有關(guān)。
3.2 持續(xù)性注意任務(wù)中血流灌注異常腦區(qū)分析 在SART任務(wù)中,隨著疲勞水平上升,ADHD組表現(xiàn)出異常的CBF變化趨勢(shì),在命中率及脫靶率等行為指標(biāo)出現(xiàn)更高程度的下降,表明ADHD疾病對(duì)持續(xù)性注意疲勞的產(chǎn)生具有加劇作用。ADHD患者扣帶回后部、直回、左側(cè)角回、枕頂溝等大腦后部區(qū)域隨著SART的進(jìn)行,灌注升高的趨勢(shì)得到激活。近年,大量研究認(rèn)為ADHD患者喚醒缺陷是患者發(fā)生多動(dòng)以及注意障礙的根本原因[12-14]。Loo等[12]發(fā)現(xiàn)ADHD患者在靜息態(tài)下額頂區(qū)具有較低的α波功率譜,表明患者在靜息狀態(tài)具有較低的喚醒水平;而在持續(xù)性注意任務(wù)中,ADHD患者表現(xiàn)出較低的α波與β波功率譜,表明ADHD患者需要更高程度的皮層激活來維持持續(xù)性注意任務(wù)。Epstein等[13]發(fā)現(xiàn)ADHD患者在1年前后進(jìn)行持續(xù)性注意任務(wù)時(shí),額頂區(qū)持續(xù)高度激活;而對(duì)照組在1年前出現(xiàn)任務(wù)激活,1年后無高度任務(wù)激活,表明ADHD患者在執(zhí)行持續(xù)性注意任務(wù)中缺乏任務(wù)適應(yīng)性。額頂與運(yùn)動(dòng)區(qū)域CBF在持續(xù)性注意任務(wù)中上升通常反映了中樞的資源補(bǔ)償機(jī)制,通過更多的血流參與維持高強(qiáng)度神經(jīng)活動(dòng)以彌補(bǔ)逐漸下降的行為能力。ADHD患者雙側(cè)背側(cè)額中回、前額葉內(nèi)側(cè)、雙側(cè)中央前后回、雙側(cè)海馬等大腦前部區(qū)域在SART中灌注上升的趨勢(shì)受到一定抑制,表明ADHD患者的這種補(bǔ)償機(jī)制可能得到抑制,持續(xù)性注意相關(guān)腦區(qū)難以補(bǔ)償?shù)阶銐虻难?,從而造成注意狀態(tài)的維持能力出現(xiàn)下降。此外,相關(guān)分析顯示雙側(cè)背側(cè)額中回與雙側(cè)中央前后回SART任務(wù)中CBF與行為學(xué)指標(biāo)具有較高的相關(guān)性,表明這2個(gè)區(qū)域灌注異??赡芘c持續(xù)性注意行為異常有關(guān)。背外側(cè)額葉是執(zhí)行注意任務(wù)的核心腦區(qū),主要負(fù)責(zé)自上而下的執(zhí)行控制任務(wù),對(duì)目標(biāo)沖突信息進(jìn)行加工[15]。在本研究中,對(duì)按鍵信息與非按鍵信息進(jìn)行判斷決策很大程度上依賴于背外側(cè)額葉功能活動(dòng)。本研究發(fā)現(xiàn)在整個(gè)SART任務(wù)中,該區(qū)域相對(duì)于正常人均表現(xiàn)出低灌注,且代償性灌注升高的趨勢(shì)降低,從而造成ADHD患者在面對(duì)長時(shí)間的注意警覺任務(wù)中沒有足夠的認(rèn)知資源來維持行為活動(dòng),從而造成SART行為指標(biāo)下降。
總之,本研究通過對(duì)ADHD患者執(zhí)行持續(xù)性注意任務(wù)前后以及任務(wù)中大腦局部灌注變化的研究,發(fā)現(xiàn)ADHD患者在持續(xù)性注意大腦血流再分配機(jī)制與正常人群有顯著差異。這種異常的局部灌注變化與SART任務(wù)部分行為指標(biāo)具有顯著相關(guān)性,表明ADHD患者在執(zhí)行持續(xù)性注意任務(wù)中異常的血流再分配是其持續(xù)性注意障礙可能的神經(jīng)機(jī)制。由于3D-ASL成像時(shí)間分辨率較低,難以與基于血氧水平依賴(blood oxygen dependent level,BOLD)的功能磁共振成像一樣,與試驗(yàn)任務(wù)進(jìn)行廣義線性模型分析。在后續(xù)研究中,可開展BOLD與3D-ASL聯(lián)合成像研究,以深入探討ADHD患者持續(xù)性注意障礙的神經(jīng)活動(dòng)與血流灌注異常相關(guān)性。
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(本文編輯 聞 浩)
Mechanism of Cerebral Blood Flow of Sustained Attention Dysfunction in Patients with Attention-deficit Hyperactivity Disorder
PurposeSustained attention dysfunction is a common symptom of patient with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). To reveal the neural mechanism of the abnormality of sustained attention of patients with ADHD, the cerebral blood flow (CBF) abnormalities in patients were studied by perfusion imaging.Materials and MethodsSixteen children with ADHD and twenty normal controls treated at the 401st Hospital of PLA from June 2013 to September 2015 underwent 3D arterial spin labeling (3D-ASL) scanning with GE 3.0T MRI scanner. The participants were performed four continuous sections of sustained attention to response task (SART) for 20 minutes in the scanner. Using SPM 8 toolkit, the local CBF values of both groups were compared in a voxel-wise manner, and their correlations with response time and target accuracy of SART were analyzed.ResultsWhen performing the SART, the patients with ADHD showed significantly inhibited trend of increasing CBF in the anterior cortex like dorsal cortex, medial prefrontal cortex, and motor area; however, they presented enhanced trend of increasing CBF in the posterior cortex such as posterior cingulate cortex and parietooccipital sulcus (P<0.01); the change of CBF in the dorsal prefrontal cortex and that in the precentral and postcentral gyrus had significant correlation with response time of SART task and targeting ratio (dorsal prefrontal cortex: r=0.745, P<0.001; r=0.591, P<0.001; r=-0.521, P<0.001. Precentral and postcentral gyrus: r=0.579, P<0.001).ConclusionPatients with ADHD show different CBF redistribution between anterior and posterior cerebral cortex in performing SART, and the abnormal CBF shows significant correlations with behavioral metrics, which reflects the mechanism of sustained attention dysfunction of patients with ADHD.
Attention deficit disorder with hyperactivity; Magnetic resonance imaging; Magnetic resonance angiography; Cerebral angiography; Perfusion imaging; Child
1. 解放軍第401醫(yī)院嶗山分院放射科 山東青島 266102
2. 第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院放射科 重慶400037
3. 解放軍71901部隊(duì)航醫(yī)室 山東聊城252000
李煥敬
Department of Radiology, the Laoshan Branch of the 401st Hospital of People's Liberation
Army, Qingdao 266102, China
Address Correspondence to: LI Huanjing
E-mail: zhangzy1110@163.com
R749.94;R445.2
2016-09-04
修回日期:2016-11-21
中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志
2017年 第25卷 第3期:190-195
Chinese Journal of Medical Imaging
2017 Volume 25 (3): 190-195
10.3969/j.issn.1005-5185.2017.03.008