烏梅丸的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

丁曉潔+++董正平

[摘要] 烏梅丸是主治蛔厥和久利的經(jīng)典方劑，因其“寒熱并用、攻補(bǔ)兼施”的組方特點(diǎn)，臨床應(yīng)用非常廣泛，在許多疾病中均有良好的療效。實(shí)驗(yàn)研究表明，烏梅丸具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)、調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制細(xì)胞凋亡、修復(fù)黏膜屏障和抗氧化損傷等作用。通過回顧近十年烏梅丸的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，其實(shí)驗(yàn)研究領(lǐng)域主要集中在潰瘍性結(jié)腸炎、腫瘤及糖尿病領(lǐng)域。進(jìn)一步拓寬研究領(lǐng)域，闡明烏梅丸多中心、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，建立和評價“寒熱錯雜”病證結(jié)合動物模型應(yīng)是今后研究的重點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] 烏梅丸；潰瘍性結(jié)腸炎；腫瘤；糖尿??；實(shí)驗(yàn)研究；寒熱錯雜

[中圖分類號] R285 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）04（c）-0052-04

[Abstract] Plum pill is a classic formula of attending hatched jue and chronic diarrhea. It has wide range of clinical application and good curative effect in many diseases due to its formula characteristics of "combination of cold and heat， combination of tonification and purgation". Plum pill has effect of anti-inflammatory， immunoregulation， promoting gastrointestinal function recovery， modulating intestinal flora， inhibition of cell apoptosis， repairing the mucosal barrier and anti-oxidative damage. Plum pill was mainly researched in the field of ulcerative colitis， cancer and diabetes by reviewing the experimental study in nearly a decade. Further broadening the research field， clarifying plum pill multicenter， mechanism of action of multiple targets， establishing and evaluating of animal models combined disease and syndrome of intermingled heat and cold are the focus of future research.

[Key words] Plum Pill； Ulcerative Colitis； Cancer； Diabetes； Experimental Research； Intermingled heat and cold

烏梅丸出自張仲景的《傷寒論》338條：“蛔厥者，烏梅丸主之。又主久利”，本方由烏梅、干姜、黃連、黃柏、細(xì)辛、附子、蜀椒、當(dāng)歸、桂枝、人參10味藥組成。從功效上講，烏梅酸澀為君藥，有澀腸止瀉之功；蜀椒、細(xì)辛味辛性溫為臣藥，溫腎暖脾化濕；黃連、黃柏味苦性寒，清熱燥濕止瀉；附子、桂枝、干姜為辛熱之品助蜀椒、細(xì)辛溫腎暖脾；人參、當(dāng)歸味甘性溫，益氣補(bǔ)血為佐藥；炙甘草甘緩和中為使藥；從藥性上講，烏梅酸澀，蜀椒、細(xì)辛、附子、桂枝、干姜辛熱，黃連、黃柏苦寒，人參、當(dāng)歸、炙甘草甘溫。全方集酸苦甘辛于一體，辛開苦降，寒熱并用，攻補(bǔ)兼施，剛?cè)嵯酀?jì)，既能調(diào)和肝脾，又能調(diào)和寒熱虛實(shí)。

烏梅丸“寒熱并用、攻補(bǔ)兼施”的組方特點(diǎn)，與消化系統(tǒng)疾病及臨床疑難雜癥“寒熱錯雜、虛實(shí)夾雜”的病機(jī)特點(diǎn)十分吻合。其臨床應(yīng)用發(fā)展到今天，治療范圍已非常廣泛，除了蛔厥和久利以外，還被廣泛應(yīng)用于內(nèi)、外、婦、兒、五官科等各科，包括消化、呼吸、內(nèi)分泌、泌尿、神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病，且取得較好的療效。實(shí)驗(yàn)研究是探索中藥復(fù)方具體作用機(jī)制和靶點(diǎn)的有效途徑，隨著烏梅丸的臨床療效被認(rèn)可，其作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究也在逐步開展，并取得了一定的成果。本文對近十年烏梅丸的實(shí)驗(yàn)研究綜述如下：

1 潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是烏梅丸臨床治療較多的消化系統(tǒng)疾病。目前研究報道，烏梅丸治療UC的機(jī)理主要體現(xiàn)在抗炎、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)、調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制細(xì)胞凋亡、修復(fù)黏膜屏障、抗氧化損傷等方面。

1.1 抗炎

烏梅丸對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠細(xì)胞因子具有免疫調(diào)節(jié)作用[1]，可以上調(diào)抗炎細(xì)胞因子、下調(diào)促炎細(xì)胞因子，減輕炎癥損害、抑制腸道炎癥反應(yīng)[2-4]。烏梅丸可以降低結(jié)腸組織前列腺素E2（PGE2）含量，減輕細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)程度[5]。烏梅丸加減方可以通過下調(diào)前炎性細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α的含量，減輕炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而減少結(jié)腸組織中血小板活化因子（PAF）和P-選擇素表達(dá)下降，使腸黏膜的損傷減輕[6]。烏梅丸還能下調(diào)UC大鼠脾臟組織DOR mRNA、p-arrestin1 mRNA、BcL-2 mRNA以及蛋白表達(dá)，從而減輕結(jié)腸黏膜的炎性反應(yīng)[7-10]。烏梅丸及其拆方可顯著改善模型大鼠結(jié)腸組織炎癥程度，其中以全方組和寒熱并用組作用最明顯；全方組降低結(jié)腸組織TNF-α含量作用最強(qiáng)；全方組、寒熱并用組、溫?zé)峤M、補(bǔ)益組藥物可降低結(jié)腸組織PGE2含量；全方組、寒熱并用組、溫?zé)峤M藥物能顯著降低結(jié)腸組織PAF，效果相當(dāng)[10]。烏梅丸組、辛開苦降組對UC大鼠結(jié)腸黏膜炎癥有較好的緩解作用，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)炎性因子平衡，抑制TLR9/MyD88/NF-kBp65信號通路的異?；罨嘘P(guān)；辛開苦降、寒溫并施的配伍方式可能是烏梅丸治療UC的內(nèi)在機(jī)制之一[11]。

1.2 調(diào)節(jié)免疫

烏梅丸可以抑制NF-kBp65活性、降低結(jié)腸組織中STAT6的表達(dá)、抑制CD44的表達(dá)[12-14]。烏梅丸通過多種信號通路調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，發(fā)揮治療作用。烏梅丸加減方可能通過抑制IL-4/STAT6通路上的IL-4、STAT6的過高水平，增強(qiáng)SOCS1表達(dá)，抑制eotaxin的表達(dá)[15]。烏梅丸能抑制TLR4/NF-κB信號通路的傳導(dǎo)，對Notch信號通路也有調(diào)節(jié)作用，可降低大鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞Notch-1、Hes-1mRNA表達(dá)，升高M(jìn)ath-1mRNA表達(dá)，寒熱并用組藥物效果最明顯[16-18]。DOR-β-arrestin1-Bcl-2信號通路在UC的發(fā)病中也起到了重要作用，烏梅丸可能通過干預(yù)此信號通路發(fā)揮治療作用[19]。另外還可能通過抑制結(jié)腸黏膜組織IL-6/JAK/STAT3信號通路的異常活化治療潰瘍性結(jié)腸炎[20]。

1.3 促進(jìn)胃腸功能的恢復(fù)

烏梅丸全方組、寒熱并用組和溫?zé)峤M藥物能有效降低胃殘留率、升高小腸推進(jìn)率，有顯著的恢復(fù)胃腸功能的作用；收斂組則表現(xiàn)出相反作用[10]。烏梅丸能抑制腸黏膜VIP的表達(dá)，促進(jìn)SP表達(dá)，降低胃殘留率，提高小腸推進(jìn)率，且溫?zé)峤M藥物為該方促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)的主要藥物[21]。

1.4 調(diào)節(jié)腸道菌群

王佳林[22]發(fā)現(xiàn)烏梅丸加減聯(lián)合巴柳氮鈉可明顯改善UC患者的臨床癥狀，并能升高IL-4、乳酸菌和雙歧桿菌，降低IL-8、TNF-α和大腸埃希菌，且臨床療效優(yōu)于單純使用西藥。

1.5 抑制細(xì)胞凋亡

烏梅丸可能通過抑制Fas/FasL信號通路的激活，調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax基因表達(dá)，抑制結(jié)腸上皮細(xì)胞的過度凋亡，以大劑量組療效最佳[23-25]。

1.6 修復(fù)黏膜屏障

烏梅丸對動物炎性腸黏膜上皮細(xì)胞有修復(fù)作用[26]，可以修復(fù)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜屏障的作用，這種作用與劑量成正比關(guān)系，其機(jī)制可能與促進(jìn)杯狀細(xì)胞分泌MUC2和TFF3有關(guān)[27]。

1.7 抗氧化損傷

烏梅丸可以升高結(jié)腸黏膜組織SOD含量，降低MDA含量，減輕黏膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。烏梅丸組和辛開苦降組作用優(yōu)于辛開組、苦降組和補(bǔ)益組[28]。

2 腫瘤

烏梅丸用于腫瘤治療的臨床報道較少，實(shí)驗(yàn)研究更少，文獻(xiàn)報道其治療腫瘤的機(jī)制研究主要是抑制其增殖和轉(zhuǎn)移、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抗誘變、抗促癌及抗氧化等方面。

用烏梅丸化裁組成的胃萎靈膠囊能明顯提高小鼠肝臟GST活性和GSH含量，逆轉(zhuǎn)小鼠胃黏膜癌前病變，其作用機(jī)理可能與抗誘變、抗促癌及抗氧化作用有關(guān)[29]。此外，烏梅丸能夠顯著抑制人胃癌SGC-7910細(xì)胞的生長增殖，其作用機(jī)制可能與抑制基因survivin、C-mycmRNA和蛋白的表達(dá)有關(guān)[30-31]。無論是烏梅丸還是其拆方均可在一定程度上抑制乳腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能與調(diào)控Fas和FasL分子的表達(dá)有關(guān)[32]。加味烏梅丸有誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)移植性人胰腺癌細(xì)胞凋亡的作用[33]。

3 糖尿病及其并發(fā)癥

烏梅丸可以降低四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖小鼠空腹血糖含量[34]，但不能降低正常小鼠空腹血糖含量。其降血糖作用機(jī)理可能與促進(jìn)胰島β-細(xì)胞再生和功能恢復(fù)、刺激其分泌胰島素、增加外周組織對葡萄糖的利用等多方面因素有關(guān)，且方中黃連、黃柏藥物本身均具有較好的降血糖作用[35]。氨基酸代謝譜與糖尿病血糖高低之間存在相關(guān)性，糖尿病患者血清中生糖氨基酸降低，支鏈氨基酸升高，給予減味烏梅丸干預(yù)后患者血清中天冬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、酪氨酸、絲氨酸濃度都明顯升高，纈氨酸、異亮氨酸濃度降低，趨向于正常人值[36]。AMPK激活能改善2型糖尿病引起的代謝失衡。烏梅丸及其寒熱配伍可有效提高肝臟、骨骼肌、脂肪組織中AMPK的表達(dá)，但是寒性藥組和熱性藥組對AMPK的表達(dá)影響無顯著性差異[37]。糖尿病常并發(fā)植物神經(jīng)功能紊亂，引起胃張力缺乏，胃動力紊亂，導(dǎo)致胃潴留及胃輕癱。烏梅丸可以降低Hp陽性糖尿病胃癱患者血漿內(nèi)皮素、胃泌素水平[38]。

4 肝纖維化

烏梅丸有明顯延緩或阻止肝纖維化的作用。其機(jī)制是通過阻止Ⅰ、Ⅲ型膠原等的形成，明顯減少TGF-β1及其mRNA的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而抑制肝組織損傷，減輕炎性反應(yīng)，延緩或阻止纖維化的病理改變[39-42]。

5 哮喘

何豐華[43]通過動物實(shí)驗(yàn)研究加減烏梅丸治療激素依賴型哮喘（SDA）的療效機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在激素撤前，加減烏梅丸可以減輕大鼠呼吸急促、節(jié)律不齊等癥狀；在激素撤中和撤后，加減烏梅丸組呼吸道癥狀基本控制，四肢發(fā)涼，口鼻、眼眶及尾尖紫紺，毛發(fā)粗糙少澤，喜群臥不喜動等癥狀亦得到明顯改善。說明烏梅丸可調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫（NEI）網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，激素得以撤除，哮喘得以控制。另有研究表明[44]方中烏梅、人參具有抗過敏作用，能降低氣道高反應(yīng)性；附子、干姜、人參能夠興奮下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA），可對抗長期服用糖皮質(zhì)激素造成的副作用，從而有利于激素的撤減。

6 肛門瘙癢

黃文武等[45]采用肚周皮下游離術(shù)聯(lián)合烏梅丸熏洗治療42例肚門瘙癢患者，取得了較好的臨床療效，其作用機(jī)制可能與抑制患者術(shù)后肚周皮損中PAR-2的表達(dá)有關(guān)。

綜上所述，烏梅丸的實(shí)驗(yàn)研究取得了很大的進(jìn)展，從一定程度上闡明了烏梅丸具有多中心、多靶點(diǎn)治療疾病的機(jī)理[46]。但相對于臨床報道，烏梅丸的實(shí)驗(yàn)研究尚處于起步階段，主要集中在潰瘍性結(jié)腸炎、腫瘤以及糖尿病領(lǐng)域；所涉及的機(jī)制研究多為單個指標(biāo)的觀察，沒有形成一個完整的體系；辨證論治是中醫(yī)的特色，烏梅丸是治療寒熱錯雜證的經(jīng)典方劑，目前已有的動物實(shí)驗(yàn)研究報道大多沒有使用體現(xiàn)“寒熱錯雜”證候特點(diǎn)的病證結(jié)合的動物模型。因此，有必要在現(xiàn)有研究成果的基礎(chǔ)上，充分發(fā)揮多學(xué)科交叉的技術(shù)優(yōu)勢，并結(jié)合基因組學(xué)、代謝組學(xué)、差異蛋白質(zhì)組學(xué)等先進(jìn)研究方法，進(jìn)一步拓寬研究領(lǐng)域，深入闡明烏梅丸多中心、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制。此外，進(jìn)一步完善病證結(jié)合動物模型的制備和證型相關(guān)評價指標(biāo)，對于揭示“寒熱錯雜”理論的科學(xué)內(nèi)涵具有重要的意義。

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（收稿日期：2017-01-03 本文編輯：蘇 暢）