小劑量沙利度胺聯(lián)合VED化療方案治療老年初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果

林志娟+駱宜茗

[摘要]目的 探討小劑量沙利度胺聯(lián)合VED化療方案治療老年初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果。方法 選取2011年7月～2016年6月我院收治的82例老年初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者作為研究對象，隨機分為試驗組和對照組，各41例。對照組采用標準VED方案實施化療，試驗組采用小劑量沙利度胺聯(lián)合標準劑量VED化療方案治療，比較兩組的治療總有效率、不良反應發(fā)生率以及治療后的Karnofsky評分、血紅蛋白指數(shù)、骨髓漿細胞數(shù)、血M蛋白情況。結(jié)果 試驗組的總有效率為85.37%，顯著高于對照組的63.41%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。試驗組治療后的骨髓漿細胞數(shù)量和血清M蛋白顯著低于對照組，Karnofsky分數(shù)和血紅蛋白顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。試驗組的便秘和輕度嗜睡發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；其余的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。經(jīng)治療后，患者的輕度嗜睡與便秘癥狀得到顯著緩解，未對治療造成影響。結(jié)論 對于老年初治多發(fā)性骨髓瘤患者，使用小劑量沙利度胺聯(lián)合化療方案的治療方案安全有效，患者耐受性佳，具有很好的臨床可行性，值得進一步推廣應用。

[關鍵詞]多發(fā)性骨髓瘤；藥物治療；化療；沙利度胺；效果比較

[中圖分類號] R738.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）12（c）-0063-04

Clinical effect of low dose Thalidomide combined with VED chemotherapy in the treatment of elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma

LIN Zhi-juan LUO Yi-ming

Department of Hematology，the First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen 361003，China

[Abstract]Objective To explore the clinical effect of low dose Thalidomide combined with VED chemotherapy in the treatment of elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma.Methods 82 elderly patients with newly multiple myeloma in our hospital from July 2011 to June 2016 were selected and randomly divided into the experimental group and the control group，41 cases in each group.The control group was treated with standard VED regimen chemotherapy，the experimental group was treated with low-dose Thalidomide combined with standard dose chemotherapy of VED.The total effective rate，the incidence rate of adverse reaction，Karnofsky score after treatment，hemoglobin index，bone marrow plasma cell count，and serum M protein were compared between the two groups.Results The total effective rate of the experimental group was 85.37%，which was higher than 63.41% of the control group，with significant difference （P<0.05）.The number of bone marrow plasma cells and serum M protein after treatment in the experimental group was lower than that in the control group，the Karnofsky score and hemoglobin after treatment in the experimental group was higher than that in the control group，with significant difference （P<0.05）.The incidence rate of constipation and mild sleepiness in the experimental group was higher than that in the control group，with significant difference （P<0.05）.There was no significant difference in the incidence rate of the rest adverse reactions between the two groups （P>0.05）.After treatment，the patient′s symptoms of mild sleepiness and constipation were significantly alleviated，which did not affect the treatment.Conclusion For elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma，the application of low dose Thalidomide combined with chemotherapy is safe and effective，were well tolerated，with good clinical feasibility，it is worthy of further promotion and application.

[Key words]Multiple myeloma；Drug therapy；Chemotherapy；Thalidomide；Effect comparison

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）為常見的漿細胞異常增生惡性腫瘤。在20世紀60年代，臨床上使用環(huán)磷酰胺以及美法侖等藥物治療MM，取得了相對顯著的效果。隨著我國醫(yī)學技術的不斷進展，聯(lián)合化療術最大程度地延長了MM患者的生存期間，但值得說明的是，此法難以達到完全治愈的效果。沙利度胺在治療MM方面與化學治療機制不同，其在治療該疾病方面有一定效果。對于MM患者，使用小劑量沙利度胺聯(lián)合VED化療方案加以治療，可取得滿意效果。為了證實該理論的公允性，結(jié)合實際情況，本研究選擇我院收治的老年初治MM患者作為研究對象，聯(lián)合使用沙利度胺進行治療，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2011年7月～2016年6月我院收治的82例老年初治MM患者作為研究對象，均符合中國MM診治指南（2015年修訂）的臨床診斷標準[1]。采用SEBIA HYDRASYS PN1210電泳儀行行免疫蛋白電泳明確骨髓瘤分型檢查，對MM患者進行分型分類，其中IgG型52例，IgA型24例，輕鏈型6例。通過Durie-Salmon分期將入選患者進行臨床分期，其中ⅡA期8例，ⅡB期7例，ⅢA期53例，ⅢB期14例。

將入選患者隨機分為試驗組與對照組，各41例。對照組中，男性25例，女性16例；年齡為65.4～75.6歲，平均（67.9±3.8）歲；化療中位數(shù)療程為5.2次。觀察組中，男性23例，女性18例；年齡為67.2～76.3歲，平均（68.2±3.9）歲；化療中位數(shù)療程為5.3次。兩組的性別、臨床分期、接受化療療程數(shù)、M蛋白分型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。所有入選患者均自愿接受檢查并簽署知情同意書。

1.2方法

兩組均使用巴德普通型號4FR的PICC導管完成靜脈注射。對照組采用標準VED化療方案，具體為：1～4 d靜脈滴注表阿霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字 H19990280），15 mg/（m2·d）；1～4 d靜脈注射長春地辛（揚州制藥有限公司，國藥準字 H20045184），1 mg/d；在1～4、9～12 以及17～20 d口服地塞米松（蚌埠泰格藥業(yè)有限公司，國藥準字 H34021988），40 mg/d。以此為基準，試驗組加用沙利度胺（常州制藥廠有限公司，國藥準字 H32026129）進行治療，初始劑量為50 mg/d，在此之后每周增加50 mg，依照患者的疾病情況，最大劑量為150～200 mg/d，持續(xù)服用3～6個月。試驗組同時口服拜阿司匹林100 mg，1次/d，以預防血栓風險。所有入選患者均將28 d視為1個療程，連續(xù)治療至少3個療程，治療結(jié)束時評價治療效果及整個治療過程中發(fā)生的所有不良反應。

1.3觀察指標

①記錄兩組的臨床治療效果。②比較兩組治療后的Karnofsky評分（其用于評價患者活動狀態(tài)情況，若Karnofsky評分<40分，則證實不能耐受化療，分數(shù)越高，說明患者耐受化療程度越高）、血紅蛋白指數(shù)、骨髓漿細胞數(shù)（采用顯微鏡OLYMPUS CX31，在顯微鏡下明確骨髓漿細胞數(shù)目）、血M蛋白水平。③記錄兩組的不良反應情況。

1.4療效判定標準

依照中國MM診治指南（2015年修訂）制訂的關于MM臨床治療標準，對患者的臨床治療效果進行評價[1]，詳細分為完全緩解（CR）[包括嚴格意義的CR（sCR）]、免疫表型CR（ICR）、分子學CR（MCR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、微小緩解（MR）、病情穩(wěn)定（SD）與疾病進展（PD）。由于微小緩解患者的標準包含在病情穩(wěn)定標準中，故本研究將患者的臨床治療效果分為CR、VGPR、PR、SD及PD。定義本研究的臨床有效率（ORR）為（CR+VGPR+PR）/小組人數(shù)×100.00%。

不良反應情況依照WHO抗癌藥物副作用情況，加以全面判定。

1.5統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床治療效果的比較

試驗組的總有效率為85.37%，顯著高于對照組的63.41%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組治療后相關指標的比較

試驗組治療后的骨髓漿細胞數(shù)量和血清M蛋白顯著低于對照組，Karnofsky分數(shù)和血紅蛋白顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組不良反應發(fā)生率的比較

試驗組的便秘和輕度嗜睡發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。其余的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表3）。經(jīng)治療后，患者的輕度嗜睡與便秘癥狀得到顯著緩解，未對治療造成影響。本研究在試驗組中加用拜阿司匹林無不良血栓事件，整個治療過程中，患者無深靜脈血栓事件發(fā)生。

3討論

MM為惡性漿細胞病的一種，其腫瘤細胞為骨髓中的單克隆漿細胞[2]。這些惡性漿細胞克隆性增生，可以破壞骨質(zhì)，導致單克隆免疫球蛋白增多及堵塞腎小管，進而發(fā)生骨痛、貧血、高黏滯血癥、腎功能損傷及高鈣血癥等多樣的臨床表現(xiàn)[3]。由于單克隆免疫球蛋白增多，導致正常免疫球蛋白的生成受抑，因此易出現(xiàn)各種細菌性感染。MM的年發(fā)病率估計為（2～3）/10萬，男女比例為1.6∶1[4]。MM多發(fā)于老年人，中位發(fā)病年齡為70歲，僅有<15%的MM患者在60歲前發(fā)病[5]，在40歲之前發(fā)病的患者僅有2%[6]。目前，我國已經(jīng)進入老齡化社會，該疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)出了逐年上升的趨勢[7]。MM為全身性疾病，采用包含環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類藥物、激素等藥物的聯(lián)合化療方案，是目前臨床上治療老年MM患者的主要手段[8]。通過使用這種方式，近期有效率可以達到60%～70%[9]，但值得說明的是，既往聯(lián)合治療法緩解率較低，患者極易出現(xiàn)耐藥復發(fā)[3]。硼替佐米、來那度胺等新型藥物的面世大大提高了本病的治療緩解率，但由于上述藥物費用昂貴，結(jié)合中國國情相當一部分患者尚無應用上述新型藥物的經(jīng)濟基礎[10]。

沙利度胺是谷氨酸衍生物的一種，具有抑制新生血管生長及調(diào)節(jié)免疫的作用[11]。20世紀末該藥物首次用于MM的治療中，取得了相對顯著的臨床效果，同時費用經(jīng)濟[12]，這在一定程度上證實常規(guī)劑量使用沙利度胺在治療MM方面可以取得良好成效，同時能夠有效節(jié)約治療成本。從作用機制上來看，沙利度胺一方面可全面抑制血管新生，并對黏附分子的表達加以調(diào)整，提升患者的自身免疫力[13]；另一方面，沙利度胺可以降低CD4+T淋巴細胞的數(shù)目，同時刺激CD8+T淋巴細胞增殖，從而降低CD4細胞及CD8細胞比率，促進CD8+T細胞對腫瘤細胞的識別殺傷作用，抑制骨髓瘤細胞增殖。從本次試驗的相關研究結(jié)果中可以看出，在化療基礎上小劑量使用該藥物，可以起到協(xié)同與降低不良反應的效果[14]。迄今為止，醫(yī)學界對于沙利度胺治療MM的最佳劑量尚存在爭議。國際上通行的標準劑量為600～800 mg/d，但易出現(xiàn)神經(jīng)毒性、血栓事件等不良反應[15]。由于本案例為老年患者，耐受性差，因此選擇小劑量沙利度胺聯(lián)合化療的治療方案，可是臨床有效率達到了85.37%。此外，患者的M蛋白和骨髓漿細胞數(shù)量也顯著下降，這在一定程度上證實，該藥物有著逆轉(zhuǎn)骨髓瘤細胞耐藥的效果。沙利度胺的不良反應主要是深度靜脈血栓、嗜睡、便秘與周圍神經(jīng)病變等，且上述不良反應的發(fā)生率與沙利度胺劑量呈正比。經(jīng)調(diào)整劑量后，試驗組無明顯不良反應，也未出現(xiàn)嚴重的骨髓抑制現(xiàn)象，與此同時其Karnofsky評分、血紅蛋白指數(shù)顯著上升，在一定程度上改善了患者生活質(zhì)量。

綜上所述，對于老年初治MM患者，使用小劑量沙利度胺聯(lián)合VED化療方案加以治療，不良反應小，臨床效果好，患者耐受性佳，費用經(jīng)濟，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1]中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）[J]中華內(nèi)科雜志，2015，54（12）：1066-1070.

[2]周志剛，陳亞峰，張云平，等.低劑量沙利度胺聯(lián)合化療治療老年多發(fā)性骨髓瘤的療效觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22（11）：197-198.

[3]劉宇，武操，史克倩.四種治療多發(fā)性骨髓瘤方案的療效評價[J].中國新藥與臨床雜志，2014，33（10）：756-759.

[4]王貴鋒.沙利度胺聯(lián)合MP及VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤42例[J].中國醫(yī)藥導報，2010，7（28）：59-60.

[5]周章軍，陳建才，王新珠，等.沙利度胺聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤療效觀察[J].中國醫(yī)師進修雜志，2007，30（19）：54-55.

[6]趙偉鵬，于泳，張翼鷟.多發(fā)性骨髓瘤化療后維持治療藥物的應用進展[J].山東醫(yī)藥，2015，55（7）：90-92.

[7]王洪真.沙利度胺聯(lián)合VAD化療方案對多發(fā)性骨髓瘤臨床療效的系統(tǒng)評價[J].中國醫(yī)藥導報，2012，9（30）：41-44.

[8]吳燕明，丁剛，丁厚明.沙利度胺聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察[J].蚌埠醫(yī)學院學報，2006，31（5）：497-498.

[9]叢琳，肖靜，張文娟，等.沙利度胺、帕米膦酸二鈉聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤的療效觀察[J].世界臨床藥物，2009， 30（9）：542-545.

[10]何群，陳曙平，祝焱，等.沙利度胺聯(lián)合化療治療難治性多發(fā)性骨髓瘤16例[J].實用醫(yī)學雜志，2007，23（8）：1234-1235.

[11]翟欣輝，王一，連小贇，等.小劑量沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤臨床觀察及對VEGF及MVD的影響[J].陜西醫(yī)學雜志，2012，41（2）：216-218.

[12]丁曉慶，趙鵬，孫海燕，等.中藥、化療配合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤回顧性療效分析[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2011，33（4）：297-300.

[13]劉俊茹，李娟，趙瑩，等.含沙利度胺的聯(lián)合化療方案與沙利度胺單藥對復發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤的療效比較[J].中國實用內(nèi)科雜志，2009，29（12）：1115-1117.

[14]陳莉莉，王友群，江文華，等.沙利度胺聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2005，25（8）：755-756.

[15]劉傳才，陳文習.沙利度胺聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察[J].醫(yī)學綜述，2014，20（17）：3226-3227.