灸法治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析和Meta回歸

徒文靜 徐桂華 張?zhí)K閩 姜榮榮

摘要：系統(tǒng)評(píng)價(jià)灸法治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效及安全性，分析最佳灸法和灸具。檢索灸法治療潰瘍性結(jié)腸炎的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，對(duì)文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行Meta分析。并運(yùn)用Meta回歸進(jìn)一步比較并分析不同灸法、灸具對(duì)療效的影響。共納入19項(xiàng)研究，Meta分析結(jié)果顯示，灸法在有效率上優(yōu)于常規(guī)藥物治療[RR=1.27，（1.20，1.33），p<0.001]。Meta回歸結(jié)果顯示，不同灸法不能解釋干預(yù)療效差異。得出結(jié)論，灸法治療潰瘍性結(jié)腸炎優(yōu)于常規(guī)藥物治療。

關(guān)鍵詞：潰瘍性結(jié)腸炎；灸法；隨機(jī)對(duì)照研究；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析；Meta回歸

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）為炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）的常見類型，是一種病因不明的慢性非特異性腸道炎性疾病，歸屬于中醫(yī)學(xué)“久瀉”、“便血”、“腸澼”的范疇。近年來，我國(guó)UC新確診病例逐年上升，呈幾何倍增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)11.6/10萬[1]，居亞洲之首。和糖尿病、高血壓等常見慢性病一樣，UC遷延難愈，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉和粘液膿血便，復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[2]，長(zhǎng)期不愈可發(fā)展為結(jié)直腸腫瘤，癌變率是常人的2--3倍[3]，被WHO確定為現(xiàn)代難治病。該病不僅嚴(yán)重影響患者的生理健康，還可能導(dǎo)致消極情緒加重、活動(dòng)能力受損、社會(huì)功能退縮等一系列后果，嚴(yán)重影響患者的健康狀態(tài)和生活質(zhì)量[4]。文獻(xiàn)顯示，灸法能夠抑制腸道炎性反應(yīng)、促進(jìn)病變局部組織修復(fù)和功能改善，提高痛閾并調(diào)節(jié)中樞∕病變局部神經(jīng)介質(zhì)等疼痛相關(guān)物質(zhì)水平[5]，參與抑炎細(xì)胞因子和促炎細(xì)胞因子的調(diào)控[6]，從而能有效緩解患者臨床癥狀，促進(jìn)腸道粘膜修復(fù)。2011年，王德華等[7]運(yùn)用Meta分析進(jìn)行療效評(píng)估，結(jié)果顯示艾灸治療UC療效顯著，但由于入選研究樣本量小，文獻(xiàn)整體質(zhì)量較差，結(jié)果的可靠性有待商榷。另外，業(yè)內(nèi)一致認(rèn)可，灸法、灸材、灸量等均可影響灸法的臨床療效[8]，且不同的病證各有適宜的灸法，UC最佳灸法還有待進(jìn)一步研究和探討。鑒于此，本研究對(duì)灸法治療UC的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，運(yùn)用Meta分析的方法探討灸法治療本病的療效及安全性，運(yùn)用Meta回歸的方法分析灸材、灸法對(duì)UC臨床療效的影響，為灸法治療UC提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 研究資料與方法

1.1檢索策略

分別以英文檢索詞“moxibustion”+“inflaimmatorybowel disease“IBD"“ulcerative colitis"“random﹡”“randomized controlled trial”和中文檢索詞“灸”+“潰瘍性結(jié)腸炎”、“炎癥性腸病”及“隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)”，同時(shí)使用自由詞檢索和主題詞檢索，檢索PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese BiomedicalLiterature Database，CBM）、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）和萬方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，并通過文獻(xiàn)追溯和人工檢索的方法，收集國(guó)內(nèi)外關(guān)于灸法治療UC的隨機(jī)對(duì)照研究。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

考慮到證據(jù)強(qiáng)度，本研究?jī)H納入中英文的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究（Randomized Controlled Trial，RCT），并遵循以下原則（ PICO）。（1）P（Participants，研究對(duì)象）：研究對(duì)象為診斷明確的成年UC患者。（2）1（Interventions，干預(yù)措施）：實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施為單純灸法或灸法聯(lián)合常規(guī)藥物治療。（3）C（Comparison，對(duì)照組）：對(duì)照組為常規(guī)藥物治療對(duì)照或空白對(duì)照。（4）0（Outcomes，結(jié)局指標(biāo)）：結(jié)局指標(biāo)至少包含療效的評(píng)估。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）動(dòng)物研究、綜述類研究；（2）干預(yù)措施包含針刺、中藥灌腸等其他非藥物治療；（3）研究對(duì)象屬于不同中醫(yī)證型；（4）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)：即同一研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道的多項(xiàng)相似隨訪區(qū)間的結(jié)果，僅納入其中數(shù)據(jù)報(bào)道最全，文獻(xiàn)質(zhì)量最好的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)鑒和數(shù)據(jù)提取

由2名研究者按統(tǒng)一的資料提取表提取以下資料。（1）研究的基本情況：題目、作者、研究對(duì)象基本資料、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)措施、結(jié)局評(píng)價(jià)工具及評(píng)價(jià)時(shí)間；（2）灸法具體實(shí)施方式：灸具、灸材、灸法、灸量和穴位；（3）納入研究的方法學(xué)質(zhì)量：由2名研究者獨(dú)立運(yùn)用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)鑒，評(píng)鑒項(xiàng)目包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、退出和失訪、意向性分析和基線可比性6個(gè)項(xiàng)目；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的提?。禾崛∪拷Y(jié)局指標(biāo)。

1.4資料分析

采用Statall.l統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行資料分析。本研究采用Meta分析預(yù)測(cè)灸法對(duì)UC的總效應(yīng)量。同時(shí)，采用Meta回歸分析異質(zhì)性的來源和對(duì)結(jié)果影響的大小。最后，采用漏斗圖（Funnel plot）識(shí)別發(fā)表性偏倚，P<0.05表示發(fā)表偏倚具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2研究結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出1016篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到586篇，經(jīng)閱讀題目及摘要初篩出文獻(xiàn)篇122，進(jìn)一步閱讀全文獲得文獻(xiàn)53篇。參考納入標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)分析資料，剔除非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)12篇，重復(fù)發(fā)表4篇，實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施不符8篇，對(duì)照組干預(yù)措施不符6篇，干預(yù)對(duì)象包含多種中醫(yī)證型2篇，最終共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)19篇[9-27]。

2.2納入文獻(xiàn)一般情況

19項(xiàng)研究均來自中國(guó)，共納入U(xiǎn)C患者l253例，其中實(shí)驗(yàn)組624例，對(duì)照組629例。全部研究對(duì)照組采用常規(guī)藥物治療，干預(yù)組采用灸法或灸法聯(lián)合常規(guī)藥物治療。

2.3文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)鑒結(jié)果

根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)鑒。具體評(píng)價(jià)指標(biāo)和評(píng)價(jià)結(jié)果如表1所示。

2.4療效評(píng)價(jià)

2.4.1灸法的有效率

19項(xiàng)研究均報(bào)告了灸法治療的有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，I2=0%，P=0.525，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，灸法治療UC的療效優(yōu)于常規(guī)藥物治療[RR=1.27，（1.20，1.33），p<0.001]（見圖1）。

2.4.2不同灸法的療效比較

19項(xiàng)研究干預(yù)組措施均采用灸法，其中6項(xiàng)研究采用艾條直接灸[11-13.17.23.25]，7項(xiàng)研究采用隔物灸[10.14.18.19.22.24.27]，3項(xiàng)研究采用艾盒灸[9.20.26]，3項(xiàng)研究采用其他灸法，分別為雷火灸[15]、藥線點(diǎn)灸[16]和天灸[21]。Meta回歸分析結(jié)果顯示，干預(yù)組運(yùn)用艾灸治療或其他灸治療與干預(yù)療效差異無關(guān)[回歸系數(shù)=0.928 （0.800，1.076），p=0.304]，干預(yù)組運(yùn)用直接灸或隔物灸與干預(yù)療效差異無關(guān)[回歸系數(shù)=0.978 （0.848，1.128），p=0.744]。

臨床上根據(jù)隔襯物含水的多少，將隔物灸分為濕熱灸法和干熱灸法[8]。干熱灸法是以多種藥物加工制作成的干燥的藥豆、藥餅為隔襯物或艾炷、艾條直接熏灸治療部位的一種灸法；濕熱灸法是以新鮮的蒜泥、蒜片、姜末、姜片或濕潤(rùn)的藥膏、藥糊等藥物為隔襯物的一種隔物灸，其特點(diǎn)是艾熱呈濕熱狀態(tài)。Meta回歸分析結(jié)果顯示，干預(yù)組運(yùn)用干性灸或濕性灸干與干預(yù)療效差異無關(guān)[回歸系數(shù)=0.957 （0.858，1.068），p=0.415]。

2.4.3不良反應(yīng)

有4項(xiàng)研究提到了不良反應(yīng)[10.15.16.22]，其中1項(xiàng)研究[22]對(duì)照組出現(xiàn)了2例惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，經(jīng)處理后繼續(xù)堅(jiān)持治療。陳潔等[10]報(bào)告治療組在用藥期間2例患者出現(xiàn)惡心、白細(xì)胞減低情況，觀察組有3例患者出現(xiàn)惡心白細(xì)胞減低情況，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。何澤生等[15]報(bào)告雷火灸組出現(xiàn)惡心1例，對(duì)照組出現(xiàn)惡心4例，乏力2例，頭暈l例；張磊昌等[16]報(bào)告點(diǎn)灸組有l(wèi)例發(fā)生惡心，對(duì)照組6例出現(xiàn)不良反應(yīng)（3例惡心、2例乏力、l例頭暈），經(jīng)對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)。由此可見，灸法治療UC不良反應(yīng)較少，較其他療法優(yōu)勢(shì)明顯。

3討論

本研究共納入19項(xiàng)RCT研究，Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于UC患者而言，灸法的合并效應(yīng)量高于常規(guī)藥物治療，臨床總體療效優(yōu)于單純藥物治療，這與王德華等[7]的研究結(jié)論一致。因此，建議臨床醫(yī)生根據(jù)實(shí)際情況運(yùn)用灸法治療UC。盡管統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但納入的研究所用的灸法、灸材、灸量、灸時(shí)和取穴等不盡相同。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)，這些因素可能導(dǎo)致潛在的臨床和方法學(xué)異質(zhì)性。因此，研究組對(duì)灸法及灸材進(jìn)行了進(jìn)一步分析。Meta回歸顯示，灸法和灸材的不同并不能解釋臨床療效的差異，與趙天平等[28]、崔云華等[29]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果不一致，還有待進(jìn)一步深入探討。

灸法是祖國(guó)中醫(yī)學(xué)的重要組成，中醫(yī)學(xué)歷來講究辨證施治，恰與臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)方法存在一定的沖突。但隨著臨床艾灸臨床（Standards for Reporting Interventionsin Clinical Trials Of Moxibustion，STRICTOM）報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)的提出[30]，灸法RCT研究質(zhì)量有顯著提高。大部分研究報(bào)告了隨機(jī)化順序產(chǎn)生方式，詳細(xì)闡述實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組的具體干預(yù)措施等，但仍存在如下問題。（1）盲法的應(yīng)用：RCT研究運(yùn)用盲法可控制和避免研究中的測(cè)量偏倚，但如何實(shí)施盲法并保持盲態(tài)一直是困擾著中醫(yī)臨床研究的難題。隨著研究的深入，不少研究已重視并運(yùn)用虛擬灸具保障盲法的實(shí)施[31]，但本研究納入的19項(xiàng)研究均未使用盲法，可能導(dǎo)致結(jié)果的測(cè)量偏倚；（2）研究對(duì)象的納排標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不合理：所有納入研究均設(shè)有詳細(xì)的納排標(biāo)準(zhǔn)，但約1/3研究未定義疾病嚴(yán)重程度、病程等重要臨床指征，10項(xiàng)研究未提及UC的中醫(yī)證型，這都可能影響研究結(jié)果的報(bào)告；（3）缺乏受試者流動(dòng)資料：19項(xiàng)研究均未報(bào)告實(shí)驗(yàn)中受試者的納入過程及脫落情況。僅有4項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，但未做相關(guān)數(shù)據(jù)分析。因此，文獻(xiàn)質(zhì)量還有待進(jìn)一步提升。另外，本研究將文獻(xiàn)中的療效簡(jiǎn)單分為有效和無效，不能精確識(shí)別不同灸法治療中的療效差異。所納入研究樣本量較小，還有待開展多中心、大樣本的臨床對(duì)照研究，進(jìn)一步驗(yàn)證灸法在UC治療中的臨床效果。

[參考文獻(xiàn)]

[1]江學(xué)良，崔慧斐.對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見的解析[J].世界華人消化雜志，2008 （11）：1141-1143.

[2]石 卉，萬 軍，蘇斌斌，等潰瘍性結(jié)腸炎367例復(fù)發(fā)患者5年隨訪觀察[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90 （46）：3276-3278.

[3]DERIKX L A， SMITS L J，VAN VLIET S，et aI.Colorectalcancer risk in patients with lynch syndrome and inflammatorybowel disease[J].Clin Gastroenterol Hepatol， 2017， 15（3）：454-458.

[4]PANES J，DOMENECH E， AGUAS P M，et aI.Associationbetween disease activity and quality of life in ulcerative colitis：results from the CRONICA-UC study[J].J Gastroenterol.Hepatol， 2017， 32 （11）： 1818-1824.

[5]包春輝，吳璐一，吳煥淦，等艾灸抑制腸腑病內(nèi)臟痛的效應(yīng)及機(jī)制研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014 （2）：419-422.

[6]黃 艷，竇傳字，黃任佳，等從表觀遺傳修飾角度探討艾灸對(duì)炎癥性腸痛的調(diào)控機(jī)制[J].中國(guó)組織工程研究，2015 （2）：294-299

[7]王德華，羅永嵐，李暢.艾灸治療潰瘍性結(jié)腸炎療效的Meta分析[J].遼寧中醫(yī)雜志，2011（11）：2247-2248.

[8]賀成功，龍紅慧，蔡圣朝，等影響灸法治療效果的因素淺析[J]中醫(yī)學(xué)報(bào)，2015 （9）：1373-1376.

[9]楊周雨，張理順，李益筠，等隔藥餅灸治療脾虛濕蘊(yùn)證輕中度潰瘍性結(jié)腸炎臨床觀察[J]針灸臨床雜志，2016 （8）：56-58

[10]陳潔，劉軍，王文麗，等艾盒灸神閾佐治輕中度潰瘍性結(jié)腸炎（脾虛證）臨床觀察[J]新中醫(yī)，2016 （8）：71-73.

[11]劉 剛，周 莉，熊國(guó)衛(wèi)，等灸藥合治潰瘍性結(jié)腸炎25例臨床觀察[J].江蘇中醫(yī)藥，2016 （5）：66-67.

[12]宋宸宇，劉麗爽艾灸治療脾腎陽(yáng)虛型潰瘍性結(jié)腸炎30例臨床體會(huì)[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2015 （18）：98-99.

[13]魏麗萍，宋紅旗，葉道冰.治療脾腎陽(yáng)虛型潰瘍性結(jié)腸炎30例[J]中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2014 （15）：129-130.

[14]董萬青.隔藥餅灸治療脾腎陽(yáng)虛型潰瘍性結(jié)腸炎的臨床觀察[D]北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[15]何澤生，鐘世彪.雷火灸聯(lián)合柳氮磺吡啶治療輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎30例[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013 （6）：1051-1053

[16]張磊昌，張森，鐘武，等壯醫(yī)藥線點(diǎn)灸聯(lián)合柳氮磺吡啶治療輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎的隨機(jī)對(duì)照研究[J]針刺研究，2013 （5）：399-402.

[17]王秋芳溫和灸治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎臨床分析[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2013（9）：51-52.

[18]郭廣林，何景靜80例潰瘍性結(jié)腸炎采用膀胱經(jīng)取穴隔姜灸的治療分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013 （6）：600-601.

[19]張煥平隔藥餅灸治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎60例療效觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2012 （7）：79.

[20]陳德鳳，高 天，范曉嬌.潰瘍性結(jié)腸炎病人應(yīng)用盒灸的效果評(píng)價(jià)[J].護(hù)理研究，2011（ 34）：3151-3152.

[21]耿麗梅.天灸療法對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎緩解期的影響的臨床觀察[D].保定：河北大學(xué)，2011.

[22]徐彥龍，杜元灝，徐秀梅，等隔藥鋪灸治療慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎[J].中國(guó)針灸，2010 （4）：289-291.

[23]郭 翔，郭 菲.懸灸熱敏化腧穴療法治療潰瘍性結(jié)腸炎[J].中國(guó)民間療法，2010

[24]丁紅，王紅，張?zhí)?，等隔姜灸治療脾腎陽(yáng)虛型潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009 （6）：509-511.

[25]王 旭.溫和灸治療潰瘍性結(jié)腸炎脾腎陽(yáng)虛證的臨床研究[D].武漢：湖北中醫(yī)學(xué)院，2009.

[26]李海強(qiáng)，周 翼，張冬瓊，等艾箱灸神闕、上下巨虛穴治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎[J].針灸臨床雜志，2008 （9）：33-35.

[27]王松梅，李興國(guó)，張立群，等神闊隔藥灸療法治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床觀察[J].中國(guó)針灸，2006 （2）：97-99.

[28]趙天平，周 爽，秦秀娣不同灸法對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜黏蛋白調(diào)節(jié)作用的研究[J]中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010 （8）：1590-1594.

[29]崔云華，吳煥淦，周 爽，等不同灸法對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠調(diào)節(jié)機(jī)制的研究[C].北京：2011中國(guó)針灸學(xué)會(huì)年會(huì)，2011.

[30]CHENG C. FU S，ZHOU Q， et aI.Extending the CONSORTStatement to moxibustion[J].Journal of Integrative Medicine，2013 （1）：54-63.

[3I]ZHAO B X. CHEN H Y， SHEN X Y， et aI.Can moxibustion.an anclent treatment modality， be evaluated in a double-blindrandomized controlled trial？ -a narratie revie、v[J].Journal ofIntegrative Medicine，2014，12（3）：131-134.