丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療帕金森病有效性和安全性的Meta分析

王海姣 陳鄧 朱麗娜 譚戈 徐達(dá) 劉凌

·循證神經(jīng)病學(xué)·

丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療帕金森病有效性和安全性的Meta分析

王海姣 陳鄧 朱麗娜 譚戈 徐達(dá) 劉凌

目的評(píng)價(jià)丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療帕金森病的有效性和安全性。方法以subthalamic nucleus、deep brain stimulation、DBS、STN、Parkinson disease、random等英文檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索1980年1月1日-2016年10月1日美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫收錄的關(guān)于丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療帕金森病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，采用Jadad量表、Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)和Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和Meta分析。結(jié)果共獲得3245篇文獻(xiàn)，經(jīng)剔除重復(fù)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，最終納入6項(xiàng)高質(zhì)量（Jadad評(píng)分≥4分）臨床試驗(yàn)共958例帕金森病患者。Meta分析顯示：與單純藥物治療相比，丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療可以顯著降低帕金森病患者服藥（SMD=?0.570，95%CI：?0.710～?0.430；P=0.000）和未服藥（SMD=?1.170，95%CI：?1.500～?0.850；P=0.000）狀態(tài)下統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表第三部分（UPDRSⅢ）評(píng)分，以及UPDRSⅠ評(píng)分（SMD=?0.150，95%CI：?0.290～?0.010；P=0.030）和39項(xiàng)帕金森病調(diào)查表評(píng)分（SMD=?0.510，95%CI：?0.660～?0.370；P=0.000）；但增加嚴(yán)重不良事件（RD=0.140，95%CI：0.090～0.190；P=0.000）和構(gòu)音障礙不良事件（RD=0.070，95%CI：0.010～0.120；P=0.020）發(fā)生率，而減少運(yùn)動(dòng)障礙不良事件發(fā)生率（RR=0.450，95%CI：0.330～0.620；P=0.000）。結(jié)論丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療能夠顯著改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)功能、精神狀態(tài)和生活質(zhì)量，但術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重不良事件和構(gòu)音障礙不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。

帕金森??；丘腦底核；深部腦刺激法；藥物療法；Meta分析

帕金森病（PD）是常見于中老年人群的神經(jīng)變性病，以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常為主要臨床特征。除運(yùn)動(dòng)癥狀外，嗅覺減退、便秘、睡眠障礙和抑郁癥狀等非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS）也是其重要臨床特征，嚴(yán)重影響帕金森病患者生活質(zhì)量［1］。腦深部電刺激術(shù)（DBS）是一種通過影像學(xué)方法（CT或MRI）立體定位靶點(diǎn)，手術(shù)植入微電極并予以電刺激，從而改善運(yùn)動(dòng)癥狀和減少左旋多巴劑量的治療技術(shù)［2］，其刺激靶點(diǎn)主要是丘腦底核（STN）、蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）、丘腦腹中間核（Vim）和腳橋核（PPN），尤以丘腦底核是最常見的腦深部電刺激術(shù)靶點(diǎn)，而腳橋核尚未被美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，但已提議作為潛在刺激靶點(diǎn)改善帕金森病患者姿勢(shì)步態(tài)異常［3］。丘腦底核腦深部電刺激術(shù)對(duì)改善靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)癥狀療效顯著，已廣泛應(yīng)用于帕金森病中晚期治療［4］，但對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的療效尚不確定，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持［5］，且丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療后常見不良事件類型和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，本文旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療帕金森病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以探討其有效性和安全性。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

參照PRISMA原則，采用預(yù)先設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)檢索策略，分別以subthalamic nucleus、deep brain stimulation、DBS、STN、Parkinson disease、random等英文詞匯為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)（Pub Med）、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（EMBASE/SCOPUS）、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫收錄的關(guān)于丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療帕金森病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，同時(shí)查閱納入研究的參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充可能遺漏的相關(guān)臨床研究。檢索時(shí)間為1980年1月1日-2016年10月1日。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療帕金森病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。（2）研究對(duì)象：所納入的研究對(duì)象性別、年齡不限，均符合英國(guó)帕金森病學(xué)會(huì)腦庫帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（包含靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩中至少2項(xiàng)）［6］；有獨(dú)立能力并簽署知情同意書；排除繼發(fā)性帕金森綜合征、阿爾茨海默?。ˋD）、精神病、頭部手術(shù)史、嚴(yán)重肝腎功能障礙和嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良患者。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療帕金森病組（STN?DBS+BMT組），對(duì)照組為最佳藥物治療組（BMT組），藥物均為左旋多巴。（4）結(jié)局指標(biāo)：各項(xiàng)研究中均報(bào)道或4項(xiàng)及其以上研究報(bào)道的指標(biāo)，對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀、精神狀態(tài)和日常生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)；嚴(yán)重不良事件（SAE）：符合國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典（Med DRA）的定義，系臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天性畸形等事件；其他不良事件：各項(xiàng)研究中均報(bào)道或3項(xiàng)及以上研究報(bào)道的發(fā)生率超過1%的不良事件。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述和個(gè)案報(bào)道等。（2）研究對(duì)象的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)不明確或不合理。（3）失訪率過高或隨訪時(shí)間不符合研究設(shè)計(jì)。（4）干預(yù)措施雖是腦深部電刺激術(shù)，但刺激靶點(diǎn)不是丘腦底核或刺激靶點(diǎn)不詳?shù)难芯?。?）結(jié)局指標(biāo)不明確或?yàn)榉橇炕笜?biāo)如圖像等。

三、文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由兩位相互獨(dú)立的評(píng)價(jià)者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，分別對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。首先，通過閱讀文題和摘要，剔除重復(fù)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；其次，對(duì)可能納入的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文并交叉核對(duì)結(jié)果；最后，對(duì)存在異議的文獻(xiàn)，由兩位評(píng)價(jià)者共同討論協(xié)商，仍不能取得一致意見時(shí)，請(qǐng)第三位評(píng)價(jià)者進(jìn)一步評(píng)價(jià)。對(duì)資料存疑或資料缺失的文獻(xiàn)，通過與作者或通訊作者聯(lián)系，盡可能獲得確認(rèn)或補(bǔ)充。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取以下數(shù)據(jù)資料：（1）一般資料，包括文題、作者、來自國(guó)家或地區(qū)、發(fā)表日期等。（2）研究特征，包括研究對(duì)象的一般資料、各組基線可比性如患病時(shí)間、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間等。（3）結(jié)局指標(biāo)，療效指標(biāo)，采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表第三部分（UPDRSⅢ）［7］評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)功能，統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表第一部分（UPDRSⅠ）［7］評(píng)價(jià)精神狀態(tài)，39項(xiàng)帕金森病調(diào)查表（PDQ?39）［8］評(píng)價(jià)生活質(zhì)量（評(píng)分越高、生活質(zhì)量越差）；嚴(yán)重不良事件，符合國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典的定義；其他不良事件。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量參照J(rèn)adad量表［9］質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，如果一項(xiàng)試驗(yàn)經(jīng)過補(bǔ)充資料多次發(fā)表，則選擇資料最全的一次。（1）隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法：通過計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)分組序列或隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生的序列，2分；試驗(yàn)提及隨機(jī)分配，但文中未交待隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，1分；半隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)試驗(yàn)，采用交替分配病例的方法，如按照入院順序、出生日期單雙號(hào)，0分。（2）隨機(jī)化隱藏：由醫(yī)療中心或藥房控制分配方案、采用編號(hào)一致的容器、現(xiàn)場(chǎng)計(jì)算機(jī)控制、采用密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)師或受試者無法預(yù)知分配序列的方法，2分；僅表明采用隨機(jī)數(shù)字表法或其他隨機(jī)分配方案，1分；交替分配、系列號(hào)、系列編碼信封，以及任何不能阻止分組可預(yù)測(cè)性的措施或未采用隨機(jī)化隱藏，0分。（3）雙盲法：描述實(shí)施雙盲的具體方法并認(rèn)為是恰當(dāng)?shù)?，如采用完全一致的安慰劑?分；文獻(xiàn)僅提及雙盲但方法不恰當(dāng)，1分；文獻(xiàn)未提及盲法，0分。（4）退出與失訪：對(duì)退出與失訪病例數(shù)和退出理由進(jìn)行詳細(xì)描述，1分；未提及退出或失訪，0分?？傇u(píng)分為7分，評(píng)分≥4分者為高質(zhì)量文獻(xiàn)、評(píng)分＜4分者為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)偏倚參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.1［10］中的偏倚分析方法，分別對(duì)文獻(xiàn)的選擇偏倚、實(shí)施偏倚、失訪偏倚、選擇性報(bào)告等進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、分配隱藏方法、受試者、研究人員和結(jié)局測(cè)量者設(shè)盲情況、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)局報(bào)告及其他偏倚情況。如果一項(xiàng)研究上述7個(gè)方面中的1個(gè)或多個(gè)方面存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則該項(xiàng)研究判定為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；相反，如果一項(xiàng)研究上述7個(gè)方面均為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則判定為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；如果一項(xiàng)研究上述7個(gè)方面中1個(gè)或多個(gè)方面的偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚，則判定為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚。

五、統(tǒng)計(jì)分析方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以Mantel?Haensze（lM?H）模型計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），若結(jié)果中含零，則計(jì)算率差（RD）；計(jì)量資料采用倒方差法，以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示，效應(yīng)量的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。根據(jù)Higgins等［11］的方法，各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.100和I2≤50.000%，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析；當(dāng)P≤0.100和I2＞50.000%時(shí)，存在異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析。采用敏感性分析評(píng)價(jià)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，將固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型相互轉(zhuǎn)換，統(tǒng)計(jì)量值RD和RR變換為比值比（OR）、SMD變換為均數(shù)差（MD）重新計(jì)算95%CI，若轉(zhuǎn)換后的研究結(jié)論一致則表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，反之則不穩(wěn)定。

結(jié)果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)初步檢索共獲得相關(guān)英文文獻(xiàn)3245篇，閱讀文題和摘要，剔除重復(fù)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)3230篇，進(jìn)一步閱讀全文剔除文獻(xiàn)9篇，最終共納入6項(xiàng)質(zhì)量較高（Jadad評(píng)分≥4分）的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［12?19］共958例帕金森病患者，其中Deuschl等［14］和Witt等［17］報(bào)告的是同一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)編號(hào)：NCT00196911），Charles等［12］和Tramontana等［19］報(bào)告的是同一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)編號(hào)：NCT00282152）。文獻(xiàn)檢索流程參見圖1，所納入臨床試驗(yàn)的基線資料和質(zhì)量評(píng)價(jià)參見表1和圖2。

二、Meta分析結(jié)果

1.丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療帕金森病的有效性分析（1）運(yùn)動(dòng)功能：共計(jì)5項(xiàng)臨床試驗(yàn)［12?14，16，18］報(bào)道丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療前后UPDRSⅢ評(píng)分變化，以服藥（“開”期）和未服藥（“關(guān)”期）狀態(tài)下UPDRSⅢ評(píng)分為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)治療前后帕金森病患者運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中，在服藥狀態(tài)下，共計(jì)815例帕金森病患者完成UPDRSⅢ評(píng)分，各項(xiàng)研究之間無異質(zhì)性（P=0.160，I2=39.000%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析，結(jié)果顯示：在服藥狀態(tài)下，STN?DBS+BMT組與BMT組患者治療前后UPDRSⅢ評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=?0.570，95%CI：?0.710～?0.430，P=0.000；圖3a），提示丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療較單純藥物治療更能改善帕金森病患者服藥期間的運(yùn)動(dòng)功能；在未服藥狀態(tài)下，共計(jì)774例帕金森病患者完成UPDRSⅢ評(píng)分，各項(xiàng)研究之間有異質(zhì)性（P=0.004，I2=74.000%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析，結(jié)果顯示：在未服藥狀態(tài)下，STN?DBS+BMT組與BMT組患者治療前后UPDRSⅢ評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=?1.170，95%CI：?1.500～?0.850，P=0.000；圖3b），提示丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療較單純藥物治療更能改善帕金森病患者未服藥期間的運(yùn)動(dòng)功能。（2）精神狀態(tài)：有5項(xiàng)臨床試驗(yàn)［12?14，16，18］報(bào)道丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療前后UPDRSⅠ評(píng)分變化，共計(jì)827例帕金森病患者，以UPDRSⅠ評(píng)分為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)治療前后帕金森病患者精神狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，各項(xiàng)研究之間無異質(zhì)性（P=0.910，I2=0.000%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析，結(jié)果顯示：STN?DBS+BMT組與BMT組患者治療前后UPDRSⅠ評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=?0.150，95%CI：?0.290～?0.010，P=0.030；圖4），提示丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療較單純藥物治療更能改善帕金森病患者精神狀態(tài)。（3）日常生活質(zhì)量：有5項(xiàng)臨床試驗(yàn)［12，14?16，18］報(bào)道丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療前后PDQ?39評(píng)分變化，其中1項(xiàng)［15］提供的數(shù)據(jù)為中位數(shù)和四分位數(shù)間距，經(jīng)與原作者聯(lián)系仍未獲得均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，予剔除，最終納入4項(xiàng)試驗(yàn)［12，14，16，18］，共計(jì)709例帕金森病患者，以PDQ?39評(píng)分為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)治療前后帕金森患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，各項(xiàng)研究之間無異質(zhì)性（P=0.220，I2=32.000%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析，結(jié)果顯示：STN?DBS+BMT組與BMT組治療前后PDQ?39評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=?0.510，95%CI：?0.660～?0.370，P=0.000；圖5），提示丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療較單純藥物治療更能改善帕金森病患者生活質(zhì)量。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Flow chart of screening literatures.

2.丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療帕金森病的安全性分析（1）嚴(yán)重不良事件發(fā)生率：5項(xiàng)臨床試驗(yàn)［12?14，16，18］均報(bào)道丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療后嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，主要包括顱內(nèi)出血（0.5%）、自殺（1.3%～1.6%）、肺部感染（1.3%）等原因?qū)е碌乃劳?，植入部位感染?.0%～2.6%）、癲發(fā)作（1%）等手術(shù)相關(guān)不良事件，肢體靈活性下降（3.8%～4.0%）等藥物或帕金森病相關(guān)不良事件，各項(xiàng)研究之間無異質(zhì)性（P=0.110，I2= 47.000%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析，結(jié)果顯示：STN?DBS+BMT組與BMT組患者治療后嚴(yán)重不良事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RD= 0.140，95%CI：0.090～0.190，P=0.000；圖6），提示丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療較單純藥物治療發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更大。（2）抑郁不良事件發(fā)生率：有5項(xiàng)臨床試驗(yàn)［12?16］均報(bào)道丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療后抑郁不良事件發(fā)生率，各項(xiàng)研究之間無異質(zhì)性（P=0.150，I2= 41.000%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析，結(jié)果顯示：STN?DBS+BMT組與BMT組患者治療后抑郁不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RD= 0.020，95%CI：?0.040～0.080，P=0.570；圖7），提示丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療并不增加抑郁不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。（3）構(gòu)音障礙不良事件發(fā)生率：有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)［13?14，16］均報(bào)道丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療后構(gòu)音障礙不良事件發(fā)生率，各項(xiàng)研究之間有異質(zhì)性（P=0.120，I2=54.000%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析，結(jié)果顯示：STN?DBS+BMT組與BMT組患者治療后構(gòu)音障礙不良事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RD=0.070，95%CI：0.010～0.120，P=0.020；圖8），提示丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療可以增加構(gòu)音障礙不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。（4）運(yùn)動(dòng)障礙不良事件發(fā)生率：有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)［13?14，16］均報(bào)道丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療后運(yùn)動(dòng)障礙不良事件發(fā)生率，各項(xiàng)研究之間有異質(zhì)性（P=0.330，I2=10.000%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析，其結(jié)果顯示：STN?DBS+BMT組與BMT組患者治療后運(yùn)動(dòng)障礙不良事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.450，95%CI：0.330～0.620，P=0.000；圖9）。提示丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療可以減少運(yùn)動(dòng)障礙不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。（5）其他不良事件發(fā)生率：3項(xiàng)試驗(yàn)［13?14，16］共同報(bào)道的不良事件為皮下血腫（RD= 0.020，95%CI：?0.010～0.040；P=0.190）、認(rèn)知功能障礙（RD=0.020，95%CI：?0.010～0.040；P=0.150）、精神障礙（RD=?0.020，95%CI：?0.090～0.040；P= 0.500）、睡眠障礙（RD=0.020，95%CI：?0.040～0.080；P=0.490）和步態(tài)障礙（RD=0.020，95%CI：?0.030～0.070；P=0.480），其發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療并不增加皮下血腫、認(rèn)知功能障礙、精神障礙、睡眠障礙和步態(tài)障礙等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 所納入6項(xiàng)臨床試驗(yàn)的基線資料和質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1.Baseline materials and quality assessment of 6 included clinical trials

圖2 文獻(xiàn)偏倚圖Figure 2 Risk of bias.

圖3 STN?DBS+BMT組與BMT組患者治療前后UPDRSⅢ評(píng)分比較的森林圖3a“開”期3b“關(guān)”期Figure 3 Forest plot for comparison of UPDRSⅢscore before and after treatment between STN?DBS+BMT group and BMT group."On" phase(Panel 3a)."Off"phase(Panel 3b).

圖4 STN?DBS+BMT組與BMT組患者治療前后UPDRSⅠ評(píng)分比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of UPDRSⅠscore before and after treatment between STN?DBS+BMT group and BMT group.

三、敏感性分析

將丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療帕金森病的有效性和安全性評(píng)價(jià)結(jié)果中固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型相互轉(zhuǎn)換、RD值和RR值與OR值變換或SMD值與MD值變換，精神障礙不良事件發(fā)生率于轉(zhuǎn)換模型后研究結(jié)論改變，提示精神障礙不良事件發(fā)生率的Meta分析結(jié)果不穩(wěn)定，解釋該結(jié)果時(shí)需謹(jǐn)慎，其他研究結(jié)論均一致，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定（表2）。

討論

本研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療帕金森病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，探討其有效性和安全性，Meta分析結(jié)果顯示，丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療可以顯著改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量，與既往研究相一致［20?21］，而與文獻(xiàn)報(bào)道的丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療帕金森病神經(jīng)精神癥狀結(jié)果存有較大差異［5］，其中抑郁是最常見的帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀之一［22］：有文獻(xiàn)報(bào)道，丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療可以改善抑郁癥狀［23］，但也可能無影響甚至加重抑郁癥狀［22］；研究顯示，丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療可以改善沖動(dòng)控制障礙及相關(guān)疾病，但也可能無影響或惡化，甚至引起沖動(dòng)控制障礙［24］。然而，本Meta分析顯示丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療可以改善帕金森病患者精神狀態(tài)，且敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)定、可靠，故尚待更多的證據(jù)驗(yàn)證。

圖5 STN?DBS+BMT組與BMT組患者治療前后PDQ?39評(píng)分比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of PDQ?39 score before and after treatment between STN?DBS+BMT group and BMT group.

圖6 STN?DBS+BMT組與BMT組患者治療后嚴(yán)重不良事件發(fā)生率比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of the incidence rate of severe adverse events after treatment between STN?DBS+BMT group and BMT group.

圖7 STN?DBS+BMT組與BMT組患者治療后抑郁不良事件發(fā)生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of the incidence rate of depression after treatment between STN?DBS+BMT group and BMT group.

本Meta分析以UPDRSⅢ量表評(píng)價(jià)未服藥狀態(tài)下丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療對(duì)帕金森病患者運(yùn)動(dòng)功能的療效，各項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性，其異質(zhì)性來源可能是各項(xiàng)研究的納入對(duì)象患病時(shí)間存在明顯差異，Charles等［12］的研究對(duì)象均為早期帕金森病患者，Schuepbach等［16］的研究對(duì)象均為伴早期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的帕金森病患者，而其他臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象是晚期帕金森病患者，但是所納入的文獻(xiàn)較少不足以進(jìn)行亞組分析。此外，Okun等［13］的STN?DBS+BMT組的干預(yù)措施是采用恒定電流刺激，BMT組也進(jìn)行腦深部電刺激術(shù)但是術(shù)后3個(gè)月內(nèi)并不給予電刺激，而其他臨床試驗(yàn)STN?DBS+ BMT組的干預(yù)措施均采用恒定電壓刺激，且BMT組未進(jìn)行腦深部電刺激術(shù)，這有可能給研究結(jié)果帶來一定的異質(zhì)性。

圖8 STN?DBS+BMT組與BMT組患者治療后構(gòu)音障礙不良事件發(fā)生率比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of the incidence rate of dysarthria after treatment between STN?DBS+BMT group and BMT group.

圖9 STN?DBS+BMT組與BMT組患者治療后運(yùn)動(dòng)障礙不良事件發(fā)生率比較的森林圖Figure 9 Forest plot for comparison of the incidence rate of dyskinesia after treatment between STN?DBS+BMT group and BMT group.

本Meta分析結(jié)果顯示，STN?DBS+BMT組較BMT組發(fā)生嚴(yán)重不良事件和構(gòu)音障礙不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)主要包括顱內(nèi)出血（0.5%）、自殺（1.3%～1.6%）、肺部感染（1.3%）等原因?qū)е碌乃劳觯踩氩课桓腥荆?.0%～2.6%）、癲發(fā)作（1%）等手術(shù)相關(guān)不良事件，以及肢體靈活性下降（3.8%～4.0%）等藥物或帕金森病相關(guān)不良事件，其中顱內(nèi)出血發(fā)生率遠(yuǎn)低于既往隨訪研究［25?29］，且自殺發(fā)生率亦低于文獻(xiàn)報(bào)道［30］。觀察性研究和病例報(bào)告提示腦深部電刺激術(shù)可以增加自殺風(fēng)險(xiǎn)［30?32］，而一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果不支持腦深部電刺激術(shù)與自殺之間存在直接聯(lián)系［33］，因此尚待更多的證據(jù)驗(yàn)證。有文獻(xiàn)報(bào)道，丘腦底核腦深部電刺激術(shù)可以加重構(gòu)音障礙［28?29，34?35］，其原因可能是手術(shù)過度刺激靶點(diǎn)橫斷面附近的皮質(zhì)脊髓束［29］。除上述不良事件外，本Meta分析納入的個(gè)別研究報(bào)道的常見不良事件，包括跌倒（8.9%）［13］、體重改變（12%）［16］、疼痛（15%）［16］等，與一些隊(duì)列研究所報(bào)道的不良事件相似［25?29，32，36?37］，但不同的隨訪時(shí)間導(dǎo)致不良事件發(fā)生率存在差異。Williams等［18］僅報(bào)告嚴(yán)重不良事件，并未報(bào)告其他不良事件，故該隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)在研究不良事件時(shí)存在一定的局限性。

本Meta分析所納入對(duì)象的基線資料存在患病時(shí)間、病情嚴(yán)重程度不同，以及隨訪時(shí)間和各醫(yī)療中心急診條件不同，均可造成研究結(jié)果的偏倚；所納入的臨床試驗(yàn)根據(jù)隨機(jī)對(duì)照原則，對(duì)照組最好是進(jìn)行假手術(shù)，但是因?yàn)榧偈中g(shù)違背道德倫理學(xué)要求，故納入的6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［12?16，18］對(duì)照組干預(yù)措施均為最佳藥物治療，因此難以做到對(duì)患者和研究人員的雙盲，故均未采用雙盲，這可能給研究結(jié)果帶來一定的偏倚，將在以后的研究中改進(jìn)設(shè)計(jì)方法。

表2 效應(yīng)模型相互轉(zhuǎn)換和統(tǒng)計(jì)量值變換后的敏感性分析Table 2.Sensitivity analysis of interconversion between fixed effects model and random effects model,and exchange of statistical values

目前關(guān)于丘腦底核腦深部電刺激術(shù)治療早期帕金森病和帕金森病早期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的研究較少，尚待更多高質(zhì)量大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證，目前美國(guó)食品與藥品管理局已批準(zhǔn)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（試驗(yàn)編號(hào)：IDE#G050016）用于評(píng)價(jià)腦深部電刺激術(shù)治療早期帕金森病的有效性，而且另一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)編號(hào)：NCT01922388）正在招募中，旨在證明早期進(jìn)行丘腦底核腦深部電刺激術(shù)對(duì)伴運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的帕金森病患者更有利。

結(jié)論

與單純藥物治療相比，丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療能夠顯著改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)功能、精神狀態(tài)和生活質(zhì)量，但術(shù)后嚴(yán)重不良事件和構(gòu)音障礙不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。因此，術(shù)前應(yīng)詳細(xì)告知患者術(shù)后可能發(fā)生的不良事件，權(quán)衡利弊考慮手術(shù)，并在術(shù)后注意預(yù)防和及時(shí)處理不良事件。

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Efficacy and safety of subthalamic nucleus deep brain stimulation combined with drug therapy for treating Parkinson's disease:a Meta?analysis

WANG Hai?jiao,CHEN Deng,ZHU Li?na,TAN Ge,XU Da,LIU Ling
Department of Neurology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,Sichuan,China Corresponding author:LIU Ling(Email:zjllxx1968@163.com)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of subthalamic nucleus deep brain stimulation(STN?DBS)combined with drug therapy for treating Parkinson's disease(PD).MethodsRetrieve relevant randomized controlled trials(RCTs)from online databases(January 1,1980-October 1, 2016)as PubMed,EBMASE/SCOPUS and Cochrane Library with key words:subthalamic nucleus,deep brain stimulation,DBS,STN,Parkinson disease,random.Selection of studies was performed according to pre?designed inclusion and exclusion criteria.Quality of studies was evaluated by using Jadad Scale and Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions.All data were pooled by Rev Man 5.2 software for Meta?analysis.ResultsThe research enrolled 3245 articles,from which 6 studies with Jadad score≥4 were chosen after excluding duplicates and those not meeting the inclusion criteria.A total of 958 PD patients were included.Meta?analysis showed that comparing with best medical treatment(BMT),STN?DBS combined with drug therapy significantly reduced the scores of Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)Ⅲin the"on"phase(SMD=?0.570,95%CI:?0.710-?0.430;P=0.000)and in the"off"phase (SMD=?1.170,95%CI:?1.500-?0.850;P=0.000),UPDRSⅠscore(SMD=?0.150,95%CI:?0.290-?0.010;P=0.030),and 39?Item Parkinson's Disease Questionnaire(PDQ?39)score(SMD=?0.510,95%CI:?0.660-?0.370;P=0.000).But it can increase the occurrence of severe adverse events(RD=0.140,95%CI:0.090-0.190;P=0.000)and dysarthria(RD=0.070,95%CI:0.010-0.120;P=0.020),while decrease the occurrence of dyskinesia(RR=0.450,95%CI:0.330-0.620;P=0.000).ConclusionsSubthalamic nucleus deep brain stimulation combined with drug therapy could greatly improve motor function,mental status and quality of life of PD patients,however,clinicians should pay more attention to the increased risk of severe adverse events and dysarthria after operation.

Parkinson disease;Subthalamic nucleus;Deep brain stimulation;Drug therapy; Meta?analysis

2016?12?28）

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.02.006

610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

劉凌（Email：zjllxx1968@163.com）