老年人原發(fā)性IgA腎病臨床病理及預后分析

劉林林 王娟 朱林波 鄭建楠 姚麗 王力寧

·論著·

老年人原發(fā)性IgA腎病臨床病理及預后分析

劉林林 王娟 朱林波 鄭建楠 姚麗 王力寧

目的 本研究擬比較老年人與非老年人原發(fā)性IgA腎病臨床病理及預后的差異，探討老年人原發(fā)性IgA腎病臨床及病理特點。方法 選擇2009年1月至2016年12月在中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎內科住院并進行腎活檢確診為原發(fā)性IgA腎病的患者157例，其中年齡≥60歲患者77例設為觀察組，年齡為14～59歲患者80例設為對照組。收集入選患者的臨床及病理資料，組間均數比較采用Mann-Whitney U檢驗。結果 與對照組相比，觀察組IgA腎病患者的高血壓發(fā)生率和尿蛋白定量水平更高[高血壓：77.92%比36.25%，P<0.001；24h尿蛋白定量：(3.08±2.92) g/d比(2.03±1.91) g/d，P=0.009]，而估算的腎小球濾過率、血紅蛋白、血清白蛋白水平更低[估算的腎小球濾過率：(58.73±28.29) ml·min-1·(1.73 m2)-1比 (86.02±36.68) ml·min-1·(1.73 m2)-1,P<0.001；血紅蛋白：(122.18±18.79) g/L 比 (130.41±21.27) g/L,P=0.011；血清白蛋白：(32.75±7.89) g/L 比 (37.26±6.41) g/L，P<0.001]。病理損害方面，觀察組球性硬化和各種程度硬化的腎小球比例低于對照組患者(球性硬化：0.17±0.17 比 0.25±0.26，P=0.014；各種硬化：0.18±0.18 比 0.30±0.29，P=0.003)，腎小管間質損害更重(以T0/T1,2比例表示，0.75/1.29,P<0.001)，新月體形成的小球比例和腎小動脈硬化發(fā)生率更高(新月體：0.11±0.23 比 0.05±0.05，P=0.049；腎小動脈硬化：87.01% 比 37.5%，P<0.001)。隨訪期間觀察組終末期腎臟病發(fā)生率更高(15.09% 比 3.39%，P=0.045)。結論 與非老年人原發(fā)性IgA腎病患者相比，老年人原發(fā)性IgA腎病患者臨床表現、小管間質損害和腎小動脈硬化更重，腎臟預后更差。

老年；IgA腎??；臨床病理；終末期腎臟??；預后

原發(fā)性IgA腎病是目前全世界范圍內最常見的原發(fā)性腎小球腎炎之一[1]，該病主要的病理特征為系膜細胞增生和系膜基質增多，免疫病理表現為IgA(主要是糖基化異常的IgA1多聚體)伴或不伴補體C3沉積于系膜區(qū)。原發(fā)性IgA腎病可見于任何年齡段的患者，但主要是20～40歲的青壯年；該病起病隱匿，預后不佳，臨床表現多種多樣，可以表現為單純血尿，也可表現為腎病綜合征，甚至出現快速進展的腎功能不全。最近的研究報道證實約50%的原發(fā)性IgA腎病患者30年內可進展為終末期腎臟疾病(end stage renal disease, ESRD)[2]。

近年來，隨著人口老齡化的不斷進展以及腎活檢技術的廣泛應用，老年原發(fā)性IgA腎病患者在全部原發(fā)性IgA腎病患者中所占的比例不斷增高[3]，已經成為原發(fā)性IgA腎病中不可忽視的一個群體。目前人們對于此類患者的臨床病理特點認識尚不足。本研究選擇中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院近7年確診的老年原發(fā)性IgA腎病患者，并隨機選擇同時期確診的非老年成人原發(fā)性IgA腎病患者，比較兩者臨床病理及預后之間的差異，探討老年人原發(fā)性IgA腎病的臨床病理及預后特點，以期為評估和診治老年原發(fā)性IgA腎病患者提供更多的思路和線索。

資料與方法

一、研究對象與分組

選擇2009年1月至2016年12月在中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎內科住院并進行腎活檢確診為原發(fā)性IgA腎病的患者157例，其中年齡≥60歲患者77例設為觀察組，年齡為14～59歲患者80例設為對照組。納入標準：①經腎活檢確診為原發(fā)性IgA腎病；②年齡≥14歲；③臨床及病理資料完整。排出標準：排除所有繼發(fā)性IgA腎病，包括過敏性紫癜、銀屑病、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、肝病等。

二、方法

1.臨床及病理資料的收集 收集所有入選患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、是否有慢性扁桃體炎病史、是否曾經出現過肉眼血尿、是否合并高血壓、血常規(guī)、血清白蛋白、血紅蛋白、血清低密度脂蛋白膽固醇、血清三酰甘油、血清尿酸、24h尿蛋白定量、通過慢性腎臟病流行病學合作研究(CKD-EPI)公式[4]估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、免疫抑制劑及腎素-血管緊張素-醛固酮系統拮抗劑(renin angiotensin aldosterone system inhibitors, RASI)的使用情況、隨訪時間(以月計算)以及ESRD的發(fā)生情況等。

腎活檢的組織標本需保證光鏡標本腎小球數不少于8個，腎組織標本均行光鏡和免疫熒光檢測。病理評估由兩位病理醫(yī)師分別獨立完成，采用Lee分級法[5]和牛津分級法[6]進行綜合評估。根據Lee分級的程度進一步分為輕中度(LeeⅠ/Ⅱ/Ⅲ)和重度(LeeⅣ/Ⅴ)兩類，按照牛津分級對入選患者系膜增生(M)、內皮增生(E)、節(jié)段硬化(S)以及小管-間質損害分別評估。此外，還收集腎小球球性硬化的比例、存在各種硬化總腎小球比例(包括球性硬化、節(jié)段硬化、不全硬化)、有新月體形成的腎小球比例以及是否存在腎小動脈硬化(包括管壁增厚或玻璃樣變性)。

2.相關定義 本研究的終點事件定義為隨訪期間內發(fā)生ESRD或死亡。ESRD的具體定義為eGFR<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1或開始接受腎臟替代治療(腹膜透析、血液透析或腎移植手術)。高血壓定義為成人靜息條件下收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，或者需長期應用降壓藥以維持正常水平的血壓。

三、統計學處理

采用SPSS 16.0軟件進行統計分析，正態(tài)分布的連續(xù)性變量以均數±標準差表示，分類變量以頻數表示；組間均數比較采用Mann-Whitney U檢驗，分類變量比較采用χ2檢驗，相關性分析采用Pearson檢驗；P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、臨床基本情況比較

觀察組和對照組原發(fā)性IgA腎病患者在性別比例、慢性扁桃體炎病史、肉眼血尿病史、低密度脂蛋白膽固醇水平、三酰甘油水平、血尿酸水平以及RASI和免疫抑制劑的使用率方面比較，均無明顯的統計學差異(P>0.05)。觀察組患者高血壓的發(fā)生率和24h尿蛋白定量高于對照組，而eGFR水平、血紅蛋白以及血清白蛋白水平低于對照組,2組間的差異具有統計學意義(P<0.05)。(表1)

表1 2組患者的臨床特征比較

注：eGFR單位為ml·min-1·(1.73 m2)-1；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇

二、腎臟病理特征比較

2組患者按照Lee氏分級標準，輕中度(Lee分級Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ)與重度損害(Lee分級Ⅳ/Ⅴ)的患者比例沒有明顯差異(P=0.225)；按照牛津分級，2組患者的系膜增生、內皮增生、節(jié)段硬化損傷的程度亦沒有統計學差異，但觀察組患者腎小管間質損害比對照組患者嚴重(以T0/T1,2比例表示，P<0.05)。(表2)

表2 2組患者的病理特征比較

注：M為系膜增生，E為內皮增生，S為節(jié)段硬化，T為小管-間質損害

此外，觀察組患者出現球性硬化和各種程度硬化的腎小球比例低于對照組患者(P<0.05)，但伴有新月體形成的腎小球比例高于對照組(P<0.05)。2組患者發(fā)生球囊黏連的腎小球比例沒有明顯差異，觀察組患者腎小動脈硬化發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。

三、預后

為比較觀察組與對照組的臨床預后情況，本研究進一步選取2組患者中隨訪時間1年以上或1年內即發(fā)生終點事件，且臨床病理及隨訪資料完整者，比較2組患者終點事件(即ESRD或死亡)的發(fā)生率。53例觀察組患者和59例對照組患者被納入預后的比較分析，觀察組平均隨訪時間(46.65±24.06)個月，對照組平均隨訪時間(41.46±24.09)個月，2組比較無統計學差異(P>0.05)。53例觀察組患者中有8例發(fā)生ESRD(發(fā)生率15.09%)，59例非老年人患者中有2例發(fā)生ESRD(發(fā)生率3.39%)，2組ESRD發(fā)生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。本研究中所有研究對象在隨訪期間無死亡事件發(fā)生。

討 論

人口老齡化是全世界人口現狀的一項重要課題，2012年中國60歲及以上的老年人口數量已經達到1.94億，老齡化水平達到14.3%，預計2025年以前，中國高齡老年人口將始終保持平均每年100萬的增長態(tài)勢。衰老不僅是人體的生理性改變，同時也是許多慢性疾病發(fā)生、發(fā)展及預后的高危因素。腎臟是衰老最快的臟器之一，腎臟的衰老能夠加劇慢性腎臟病的發(fā)生、發(fā)展。有研究顯示，老年人群的慢性腎臟病發(fā)病率是年輕人群的3～13倍，目前已經成為全球性的公共健康問題[7-8]。

原發(fā)性IgA腎病是終末期腎臟疾病最常見的原因，可在任何年齡發(fā)病，但患病人群以中青年為主。根據既往報道，20世紀90年代的數據顯示僅有2.3%的原發(fā)性IgA腎病患者年齡在50歲以上[9]，但目前這一人群比例已經增加至18.3%[3]。該種現象可能與全球人口老齡化有關，也可能與老年人腎活檢的接受度提高有關。實際上，原發(fā)性IgA腎病的診斷必須依靠腎臟病理，而老年人常合并高血壓、糖尿病以及心腦血管疾病等情況，因此輕度尿異常的老年患者通常不會選擇腎活檢，甚至老年患者尿液檢查也不如年輕患者規(guī)律積極，這些均可能導致老年原發(fā)性IgA腎病患者的漏診，使老年患者原發(fā)性IgA腎病的實際患病率高于文獻所報道。

老年原發(fā)性IgA腎病患者比例不斷增加，但目前年齡對于原發(fā)性IgA腎病的疾病進展及預后的影響尚未完全明確。一項薈萃分析顯示老年可能是原發(fā)性IgA腎病進展至ESRD的危險因素，特別是在亞洲人群當中[10]。也有一些研究探討了老年原發(fā)性IgA腎病的特點，但結論不盡相同[11-13]。老年原發(fā)性IgA腎病的臨床病理及預后特點已成為目前的研究熱點，明確此類患者的特點對于改善其預后具有重要的意義。

本研究回顧性分析77例老年原發(fā)性IgA腎病患者及隨機選擇的同時期80例非老年人原發(fā)性IgA腎病患者的臨床及病理資料，結果顯示老年原發(fā)性IgA腎病患者的高血壓發(fā)生率和尿蛋白定量水平高于非老年原發(fā)性IgA患者，而eGFR水平、血紅蛋白以及血白蛋白水平低于非老年原發(fā)性IgA患者；老年原發(fā)性IgA腎病患者新月體形成、小管-間質損害以及腎小動脈硬化比對照組嚴重；老年患者發(fā)生ESRD風險更高，腎臟預后更差。老年原發(fā)性IgA腎病患者的這些特點可能主要與腎臟本身結構和功能的衰老有關。隨著年齡的增長，腎臟血流量減少，腎臟血管的順應性下降，系統或腎臟的局部炎癥反應增強以及腎臟本身的代償能力下降[14]。此外，老年原發(fā)性IgA腎病患者合并癥較多，例如高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥等，這些合并癥本身就是原發(fā)性IgA腎病進展的危險因素，可能加速原發(fā)性IgA腎病的進展，導致其預后不良[15-17]。但是本研究并未發(fā)現觀察組和對照組之間血脂和血清尿酸水平存在明顯差異，這與之前的一些研究并不一致，可能與入選患者的個體差異有關。值得注意的是，老年人原發(fā)性IgA腎病的治療不僅應考慮原發(fā)性IgA腎病本身，還應考慮老年患者的合并癥。

新近有研究發(fā)現DNA損傷和端粒功能下降可以導致衰老細胞分泌蛋白LL37，該現象為原發(fā)性IgA腎病進展過程中所特有，同時與中性粒細胞的功能有關[18-19]。研究者進一步篩查差異基因發(fā)現，3個重要的衰老基因(即PLAU、JUN和FOS)與DNA損傷、端粒功能下降導致的衰老、中性粒細胞功能以及原發(fā)性IgA腎病有關，因此他們推測DNA損傷和端粒功能下降可能在原發(fā)性IgA腎病中發(fā)揮重要的作用，而中性粒細胞也是原發(fā)性IgA腎病中的重要作用因子。這些研究進一步證實了衰老與原發(fā)性IgA腎病之間的關系，同時這些標記物形成的機制網絡可能在原發(fā)性IgA腎病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，并可望成為未來重要的治療靶點[20]。

本研究中，與對照組相比，觀察組原發(fā)性IgA腎病患者腎小球球性硬化及各種硬化的腎小球比例均更低，這是否意味著老年原發(fā)性IgA腎病患者腎小球的免疫炎癥反應較輕尚不可知。關于這一問題，既往研究也報道不一[11-13]，研究結果的差異也可能與統計方法、納入研究對象的差異有關。然而，這一結果似乎與觀察組患者臨床表現更重(如蛋白尿量更大、eGFR更低、預后更差)的現象不符。事實上，慢性腎臟病患者的臨床表現及預后不僅與腎小球的病變有關，也與小管間質的損害密切相關。本研究中，觀察組患者腎小管間質病變比對照組患者更嚴重，也許能夠解釋老年原發(fā)性IgA腎病患者臨床表現更為嚴重的原因。

此外，本研究也存在一些局限性。首先，本研究是一項回顧性、小樣本量的單中心研究，并且排除失訪患者后進行預后數據的分析，可能造成研究偏倚，影響本研究結論的可靠性；其次，盡管患者的Lee分級在組間沒有統計學差異，但本研究中2組患者的組間差異無法完全排除由原發(fā)性IgA腎病不同階段的病理損害所導致。因此，本研究的結論需要未來高質量、大樣本、多中心的研究加以驗證。

總之，與非老年原發(fā)性IgA腎病患者相比，老年原發(fā)性IgA腎病患者臨床表現更重，小管間質和腎小動脈硬化更重，腎臟預后更差。因此，應積極對待老年原發(fā)性IgA腎病患者，爭取做到早診斷、早治療、積極干預合并癥，以期改善此類患者的長期預后。

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Clinicopathologic and prognostic analyses in elderly patients with primary IgA nephropathy

LIULin-lin,WANGJuan,ZHULin-bo,ZHENGJian-nan,YAOLi,WANGLi-ning.

DepartmentofNephrology,theFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China

WANGLi-ning,E-mail:lfn540@126.com

Objective To compare the differences in clinicopathologic characteristics and prognosis between elderly and non-elderly patients with IgA nephropathy, and to explore the clinical and pathological characteristics of elderly patients with IgA nephropathy.Methods One hundred and fifty-seven patients with primary IgA nephropathy diagnosed by renal biopsy in the First Affiliated Hospital of China Medical University between January 2009 and December 2016 were enrolled in this study. Seventy-seven patients at the age of 60 years old and above were included as the elderly group, and 80 patients at the age between 14 and 59 were included as the control group. The clinical and pathological data of the included patients were collected, and comparison of the means between the groups was performed using Mann-Whitney U test.Results The elderly group had a higher incidence of hypertension and higher levels of urinary protein excretion (hypertension: 77.92% vs. 36.25%,P<0.001; urinary protein excretion: 3.08±2.92 g/day vs. 2.03±1.91 g/day,P=0.009), lower levels of estimated glomerular filtration rates (eGFR), hemoglobin, serum albumin (eGFR: 58.73±28.29 ml·min-1·(1.73 m2)-1vs. 86.02±36.68 ml·min-1·(1.73 m2)-1,P<0.001; hemoglobin: 122.18±18.79 g/L vs. 130.41±21.27 g/L,P=0.011; serum albumin: 32.75±7.89 g/L vs. 37.26±6.41 g/L,P<0.001) than in the non-elderly group. On the pathological lesions, the elderly group had lower ratio of global and all categories of glomerulosclerosis (global sclerosis: 0.17±0.17 vs. 0.25±0.26,P=0.014; all categories of glomerulosclerosis: 0.18±0.18 vs. 0.30±0.29,P=0.003), more severe tubular-interstitial injury (expressed as the ratio of T0/T1,2) (0.75 vs. 1.29,P<0.001), a higher ratio of the glomeruli with crescents formation and a higher incidence of renal arteriole sclerosis (crescents formation: 0.11±0.23 vs. 0.05±0.05,P=0.049; arteriole sclerosis: 87.01% vs. 37.5%,P<0.001) than in the non-elderly group. During the period of follow-up, the elderly group had a higher incidence of end-stage renal disease than in the non-elderly group (15.09% vs. 3.39%,P=0.045).Conclusions The elderly patients with IgA nephropathy had more severe clinical manifestations, tubular-interstitial injury and renal arteriole sclerosis, and poorer renal prognosis in the non-elderly patients.

Elderly; IgA nephropathy; Clinicopathologic characteristics; End-stage renal disease; Prognosis

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.04.002

國家自然科學基金資助(No.81370870)；國家自然科學基金青年項目(No.81500525)；遼寧省自然基金(No.2014021046)

110001 沈陽，中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎內科

王力寧，E-mail：lfn540@126.com

2017-01-12

2017-03-15)