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    锝[99Tc]—亞甲基雙膦酸鹽治療糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的臨床療效觀察

    2017-04-29 00:00:00關(guān)飛鄒霓陳美璞
    健康前沿 2017年12期

    摘要:目的觀察锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽(云克)治療糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松癥(GIOP)患者的半年臨床療效及安全性。方法將50例糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨質(zhì)疏松癥隨機(jī)分成2組,治療組26例,對照組24例,2組均應(yīng)用碳酸鈣0.75g/bid口服,阿法骨化醇0.25ug/qd口服。治療組加锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽(20mg),加入生理鹽水100ml靜脈滴注,10天一個療程,觀察期內(nèi)應(yīng)用3個療程。各組用藥前后分別檢測骨密度(BMD)、血鈣、血磷、血清25-(OH)D,同時比較2組疼痛評分。結(jié)果治療組治療后骨密度、疼痛評分較治療前均明顯改善(P<0.05),治療后血清25-(OH)D較治療前明顯升高(P<0.05),對照組治療前后無明顯變化(P>0.05)。治療組骨密度、疼痛評分及血清25-(OH)D較對照組明顯改善(P<0.05)。二組治療前后血鈣、磷變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。安全性方面二組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽是治療糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨質(zhì)疏松癥安全有效的藥物。

    關(guān)鍵詞:锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽;骨質(zhì)疏松癥;糖皮質(zhì)激素;骨密度;骨痛

    糖皮質(zhì)激素(GC)具有強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制特性,故其在自身免疫性疾病中被廣泛應(yīng)用,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌炎/皮肌炎、血管炎等往往應(yīng)用劑量較大,特別是有嚴(yán)重臟器損害時,可能需要激素沖擊治療。骨質(zhì)疏松是糖皮質(zhì)激素最常見的不良反應(yīng)之一,嚴(yán)重者可致椎體、肋骨和髖部等部位骨折,極大地影響患者的生活質(zhì)量。因此糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨質(zhì)疏松(GIOP)也越來越得到學(xué)者們的重視。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是以骨強(qiáng)度(骨密度和骨質(zhì)量)下降和骨折風(fēng)險增高為特征的骨骼系統(tǒng)疾病。病人臨床主要表現(xiàn)為腰背疼痛、身長縮短、駝背和骨折并發(fā)癥。骨質(zhì)疏松癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類,繼發(fā)性由影響骨代謝的任何疾病和(或)藥物所致,其中藥物以糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)最常見。2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)推出的GIOP診治共識[1]和2013年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病分會提出的我國GIOP診治的專家共識[2],為GIOP的預(yù)防和早期治療提供了更合理的診治依據(jù)。雙磷酸鹽是近30多年發(fā)展起來的一類防治骨質(zhì)疏松藥物。锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽是一種新型的抗骨質(zhì)疏松藥物,國內(nèi)研究多基于女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者,對GIOP鮮有報(bào)道。本文旨在觀察锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽治療GIOP的臨床療效及安全性。

    1 資料與方法

    1.1臨床資料

    選擇我院2016年6月-2017年6期間收治的50例GIOP病人為研究對象,診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)》,其中男19例,女31例,年齡16-50歲,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者13例,系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者20例,系統(tǒng)性血管炎5例,多發(fā)性肌炎3例,混合性結(jié)締組織病7例,系統(tǒng)性硬化癥2例。均有長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素病史和腰背痛史。納入標(biāo)準(zhǔn):上述患者使用糖皮質(zhì)激素治療3月以上,強(qiáng)的松劑量≥7.5mg/d,根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的標(biāo)準(zhǔn)診斷骨量減少和骨質(zhì)疏松。排除標(biāo)準(zhǔn):絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥幾有嚴(yán)重腎功能損害、有代謝性骨病、特發(fā)性高血鈣、低鈣血癥、妊娠及哺乳期女性、骨折急性期(3個月內(nèi))、癌癥活動期、正在服用降鈣素及雙膦酸鹽的患者不能入選。所選對象均簽署知情同意書。且本試驗(yàn)為隨機(jī)、單盲、組間相互對照臨床試驗(yàn)。

    1.2治療方法

    治療組靜脈滴注锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽20mg(云克A劑5ml,B劑5mg),加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注,1次/日,10天為一個療程;每月一個療程,連續(xù)3月。治療組及對照組每日口服迪巧0.75g,每日2次,阿法骨化醇0.25ug,每日1次,連服6個月。

    1.3 觀察指標(biāo)

    1.3.1骨痛臨床癥狀:將患者骨痛癥狀進(jìn)行量化(由同一醫(yī)師評定),采用語言描述評分法[3](verbal rating scale,VRS)評價治療前后的骨痛癥狀,即患者描述自身所感受的疼痛狀態(tài),依據(jù)文獻(xiàn)將疼痛分為4級,1級為不痛或同感不易察覺,評0分;2級為有明確痛感但不影響日常生活,評1分;3級為疼痛明顯尚可忍受,評2分;4級為疼痛難以忍受,評3分。療效標(biāo)準(zhǔn)為治療前后患者疼痛評分分?jǐn)?shù)值減少≥2分為顯效,減少1分為有效,分?jǐn)?shù)無變化或增加為無效。

    1.3.2骨密度測定:采用美國GE的雙能 X線骨密度儀,測量腰椎2-4、股骨頸及大轉(zhuǎn)子的骨密度。

    1.3.3骨代謝標(biāo)志物:采用羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測治療前后患者的25-(OH)D水平。

    1.3.4生化指標(biāo):治療前后患者均測定血常規(guī)、肝腎功、血鈣磷。

    1.3.5不良反應(yīng):觀察輸液過程中及輸液后即刻有無過敏等不良反應(yīng),患者離院后電話隨訪治療后出現(xiàn)的副反應(yīng)及持續(xù)時間。

    1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( )表示,采用t檢驗(yàn),P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1臨床癥狀改善情況

    治療組治療前疼痛評分為2.63±0.23,治療6個月后為0.86±0.32,疼痛明顯緩解(P<0.05)。對照組治療前疼痛評分為2.52±0.24,治療6個月后為2.44±0.25,疼痛無明顯緩解(P>0.05)。

    2.2骨密度變化

    治療組治療6個月后骨密度明顯增加(P<0.05),對照組治療6個月后骨密度略有增加,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療6個月后治療組骨密度明顯高于對照組(P<0.05),見表1.

    2.3骨代謝標(biāo)志物變化(見表2)

    2.4生化指標(biāo)變化(見表3)

    2.5不良反應(yīng)

    治療組所有患者在輸液過程中及輸液后均沒有發(fā)生發(fā)熱、過敏、胃腸道不適等不良反應(yīng)。

    3 討論

    糖皮質(zhì)激素是臨床常用藥物,尤其是自身免疫性疾病,常需要大劑量長療程應(yīng)用,而激素對骨密度的影響與使用時間相關(guān)[4]。任何劑量的糖皮質(zhì)激素均可加速骨質(zhì)丟失和增加骨折風(fēng)險,糖皮質(zhì)激素治療初始的3個月骨密度下降迅速,6個月可達(dá)高峰,并可發(fā)生GIOP性骨折。GIOP的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜,主要包括:①影響鈣穩(wěn)態(tài):GC通過抑制小腸對鈣、磷的吸收幾增加腎臟尿鈣排泄,引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),進(jìn)而促使破骨細(xì)胞的活化、導(dǎo)致骨丟失。②抑制骨形成:長期使用GC可刺激破骨細(xì)胞活化、抑制成骨細(xì)胞增殖、Ⅰ型膠原和非膠原蛋白質(zhì)合成,促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡。③對性激素的影響:GC通過減少雌激素及睪酮的合成引起骨質(zhì)疏松。④其他:GC引起的肌萎縮幾肌力下降是導(dǎo)致患者骨折的危險因素。GIOP可導(dǎo)致腰背痛甚至骨折等,嚴(yán)重威脅患者的身心健康,給社會帶來巨大負(fù)擔(dān)。因此探索既安全又有效的藥物,重視GC治療前的骨折危險因素評估尤為重要。

    目前公認(rèn)鈣劑與維生素D制劑為防治GIOP的基礎(chǔ)補(bǔ)充藥物,雙膦酸鹽為一線用藥。雙膦酸鹽通過與骨骼中羥磷灰石結(jié)晶結(jié)合,抑制結(jié)晶吸收、聚集和骨形成,同時促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡,從而治療骨質(zhì)疏松。多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí),雙膦酸鹽可顯著提高服用GC患者腰椎及股骨近端骨量,并降低椎體骨折發(fā)生率[5]。锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽是一種新型的抗骨質(zhì)疏松藥物。锝元素是人工合成的微量元素,容易得到和失去電子,而清除體內(nèi)自由基,減少自由基損害機(jī)體的組織和細(xì)胞。锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽使锝元素和亞甲基雙膦酸螯合,對骨組織有良好的靶向性,進(jìn)入體內(nèi)后被骨生成區(qū)和帶有炎癥的骨關(guān)節(jié)和軟骨迅速攝取、蓄積,參與骨代謝,調(diào)節(jié)骨生成因子水平,保護(hù)骨基質(zhì),為促進(jìn)成骨、修復(fù)骨組織提供了條件[6]。锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽在血液中半排期為0.52h,血液中30%-40%迅速分布并最終貯存在骨骼內(nèi),半排期可6-9個月,終端骨半排期在1年以上,對骨代謝調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。

    本組50例GIOP患者經(jīng)锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽聯(lián)合碳酸鈣及阿法骨化醇治療6個月,患者腰椎、股骨頸、大轉(zhuǎn)子骨密度比治療前明顯增加,對照組治療前后骨密度略有增加,治療6個月后治療組骨密度明顯高于對照組。另外,锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽治療6個月后,治療組患者骨痛明顯好轉(zhuǎn),而對照組無明顯變化,提示其對于患者疼痛有效。而且,治療組在治療前后患者血清25-(OH)D水平明顯升高,而對照組無明顯變化。統(tǒng)計(jì)的治療前后BMD及骨代謝指標(biāo)變化與張萌萌、Fleurence RL、Wimalawansa SJ、Hochberg M等國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道一致。[3] [7-9]本結(jié)果還顯示,治療前和治療后化驗(yàn)血尿常規(guī)、肝腎功、血鈣磷均無明顯變化,并且治療過程中及治療后均未出現(xiàn)不良反應(yīng),人群對該藥耐受性好。與李茂良等中國專利說明書論述的藥物作用相同[10]。

    綜上所述,锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥患者具有緩解骨痛、增加骨密度、提高生活質(zhì)量、減少骨折發(fā)生率的作用,是一種安全有效的藥物。但該組資料是小樣本試驗(yàn),觀察時間短,锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽在治療GIOP中骨密度動態(tài)變化,有待大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

    參考文獻(xiàn):

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    [2] 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會,糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松診治的專家共識,中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2013,6:363-368

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