ABT-263中間體羧酸片段合成研究

申煥玲， 周?chē)?guó)春

(南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院， 南京210009)

ABT-263中間體羧酸片段合成研究

申煥玲， 周?chē)?guó)春

(南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院， 南京210009)

報(bào)道了Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263(1)中間體羧酸片段即4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(2)的合成方法。首先4,4-二甲基環(huán)己酮與三溴化磷和N,N-二甲基甲酰胺反應(yīng)生成第一個(gè)中間體化合物2-溴-5,5-二甲基環(huán)己基-1-烯甲醛(3)，經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，還原、鹵代、胺化，最后經(jīng)水解、酸化得到目標(biāo)產(chǎn)物(2)。經(jīng)過(guò)6步反應(yīng)，使用廉價(jià)易得的原料和試劑，反應(yīng)條件溫和，后處理方便，純化方法簡(jiǎn)單，總產(chǎn)率達(dá)到48.0%，明顯高于現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道產(chǎn)率，適合大規(guī)模生產(chǎn)。各步反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)1H NMR確認(rèn)。

ABT-263；羧酸片段；合成

引言

細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡是通過(guò)消除損壞和老化的細(xì)胞而保持機(jī)體正常的發(fā)育和組織的完整性[1-3]。在這個(gè)調(diào)節(jié)過(guò)程中的任何改變都將引發(fā)包括癌癥在內(nèi)的一系列疾病。Bcl-2家族蛋白是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡信號(hào)中發(fā)揮重要作用[4-6]。因此，將Bcl-2家族蛋白作為潛在的治療藥物靶點(diǎn)成為現(xiàn)今抗癌藥物研究的熱點(diǎn)，進(jìn)而研發(fā)出一類(lèi)前景較好的抗癌化合物[7-8](圖1)。Wang[9-15]課題組報(bào)道了一系列化合物，如棉子酚[9]、TW-37[10]、TM-1206[12]等；René Grée[16-18]課題組也報(bào)道了一些化合物，如三唑衍生物[16]等；雅培制藥(Abbott Laboratories)[19-21]報(bào)道了ABT-737[19]、ABT-263[20-21](1)等活性化合物。雖然這些化合物都存在口服生物利用度低，給藥困難等問(wèn)題，但研究表明ABT-263口服生物利用度高于同類(lèi)型的其他活性化合物，因此受到了廣泛的關(guān)注。

圖1以Bcl-2家族蛋白為藥物靶點(diǎn)的重要分子

ABT-263的逆合成分析[20](圖2)顯示化合物(1)由羧酸部分化合物(2)和苯磺酰胺部分兩個(gè)中間體縮合而成，本文的研究目的是改進(jìn)ABT-263羧酸部分化合物(2)的合成方法。自化合物(2)被報(bào)道以來(lái)，近幾年合成方法主要有雅培和藥明康德兩條合成路線。在雅培制藥公司合成化合物(2)的過(guò)程中[20]，還原胺化產(chǎn)率只有38.0%，并且使用了毒性較大的氰基硼氫化鈉，總收率只達(dá)到了14.0%，而且大多中間產(chǎn)物分離純化困難。藥明康德公司的合成路線[22]，由于溶劑殘留特別是水份對(duì)下一步鹵代反應(yīng)會(huì)有較明顯的不良影響，而醛和醇的沸點(diǎn)都較低(實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在油泵真空干燥時(shí)醛和醇在5小時(shí)內(nèi)分別減重85.4%和70.2%左右)，因此在大規(guī)模生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)品的干燥可能比較困難；另外，該工藝中胺烷基化和偶聯(lián)反應(yīng)的總收率只有62.0%，而且偶聯(lián)反應(yīng)需要三種混合溶劑，雖然使用貴金屬催化劑的偶聯(lián)反應(yīng)放在后面合成階段，成本上較為合理，但胺的偶聯(lián)中用到了大量的較貴的碘化鈉(3.04eq)，這樣也使成本上升。與雅培制藥公司工藝相比雖然產(chǎn)率提高了，但是仍然有較多不足之處。

圖2ABT-263逆合成分析

綜合以上兩條合成路線[20-22]，本文提出以4,4-二甲基環(huán)己酮為原料，與三溴化磷和N,N-二甲基甲酰胺反應(yīng)合成化合物(3)，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單處理的化合物(3)(前一步的溶劑殘留對(duì)下一步反應(yīng)幾乎沒(méi)有影響)可以直接進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后進(jìn)行醛還原、烯丙位伯醇氯代、胺烷基化，最后酯水解和酸化得到終產(chǎn)物(2)(圖3)。

圖3化合物(2)的合成路線

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1試劑與儀器

DZF-6050真空干燥器(上海一恒科學(xué)儀器有限公司)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE-5299，DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司)；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(瑞士Bruker公司)；Agilent LS/MS型高分辨質(zhì)譜議(HRMS)(美國(guó)Agilent公司)。

4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(8)按照文獻(xiàn)[23]方法合成；4,4-二甲基環(huán)己酮(試劑級(jí)，安微濟(jì)達(dá)化工有限公司)；四三苯基磷鈀(試劑級(jí)，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司)；三溴化磷、哌嗪、4-氟苯甲酸乙酯、4-氯苯硼酸(試劑級(jí)，基麗化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司)；N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、1,4-二氧六環(huán)、石油醚(分析純，西隴化工股份有限公司)；其他無(wú)機(jī)試劑均為分析純，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司。

1.2合成

1.2.14-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(8)的合成

稱取哌嗪12.29 g(142.7 mmol)和K2CO313.15 g(95.14 mmol)置于250 mL的三口燒瓶中，N2保護(hù)，加入150 mL二甲基亞砜。預(yù)冷，緩慢加入4-氟苯甲酸乙酯8.0 g(47.57 mmol)。滴加完畢后，升溫至120 ℃。攪拌6 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)無(wú)原料，結(jié)束反應(yīng)。冷卻至室溫，將體系緩慢加入到冷水中，乙酸乙酯萃取多次，依次用蒸餾水、飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌兩次，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得化合物(8)[23]10.48 g，產(chǎn)率為94.1%。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO):δ7.77(d,J=9.1 Hz,2H,4,6-H),6.95(d,J=9.1 Hz,2H,1,3-H),4.23(q,J=7.1 Hz,2H,17-H),3.19～3.22(m,4H,8,12-H),2.79～2.81(m,4H,9,11-H),1.28(t,J=7.1 Hz,3H,16-H)。無(wú)需純化，直接投下一步。

1.2.22-溴-5,5-二甲基環(huán)己基-1-烯甲醛(3)的合成

N2保護(hù)，0 ℃下，將20.20 mL三溴化磷(216.34 mmol)緩慢滴加到150 mL無(wú)水二氯甲烷和18.80 mL無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(246.18 mmol)的混合溶液中，滴加完畢后，體系慢慢恢復(fù)至室溫，并在此溫度下攪拌0.5 h。再次冷卻至0 ℃，將4,4-二甲基環(huán)己酮9.40 g(74.60 mmol)的80 mL無(wú)水無(wú)氧二氯甲烷溶液緩慢滴入到上述體系中，滴加完畢后，慢慢恢復(fù)至室溫，此時(shí)加上尾氣吸收處理裝置，并攪拌過(guò)夜。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)無(wú)原料，結(jié)束反應(yīng)。將反應(yīng)液緩慢倒入到冰冷的飽和NaHCO3水溶液中，石油醚萃取，后處理方式與1.2.1相同。濃縮后得黃色油狀液體化合物(3)[20-22]10.47 g，產(chǎn)率65.0%。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.01(s,1H,10-H),2.73～2.76(m,2H,2-H),2.07(s,2H,5-H),1.51(t,J=6.5 Hz,2H,1-H),0.93(s,6H,7,8-H)。無(wú)需純化，直接投下一步。

1.2.32-對(duì)氯苯基-5,5-二甲基環(huán)己基-1-烯甲醛(4)的合成

N2保護(hù)，0 ℃下， 將干燥后的3 10.47 g(48.47 mmol)的145 mL 1,4-二氧六環(huán)溶液緩慢加入到4-氯苯硼酸7.58 g(48.47 mmol)與四三苯基磷鈀151 mg (0.13 mmol)的混合物中，滴加完畢，升溫至100 ℃，小心分批加入145 mL K2CO313.38 g(96.94 mmol)水溶液，繼續(xù)攪拌2 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)無(wú)原料，結(jié)束反應(yīng)。體系冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取，后處理方式與1.2.1相同。過(guò)濾，濾液濃縮后用硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得黃色油狀液體化合物(4)[24]10.34 g，產(chǎn)率86.0%。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ9.49(s,1H,16-H),7.36(d,J=8.5 Hz,2H,12,14-H),7.16(d,J=8.5 Hz,2H,11,15-H),2.52～2.56(m,2H,2-H),2.14(s,2H,5-H),1.53(t,J=6.4 Hz,2H,1-H),0.99(s,6H,7,8-H)。

1.2.4(2-對(duì)氯苯基-5,5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲醇(5)的合成

0 ℃下，將化合物(4)10.34 g(41.69 mmol)溶于125 mL甲醇中，加入硼氫化鈉1.90 g(50.03 mmol)。保持0 ℃，攪拌2 h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)無(wú)原料，結(jié)束反應(yīng)，將體系緩慢倒入冰水中，攪拌0.5 h，乙酸乙酯萃取，后處理方式與1.2.1相同。濃縮后得淡黃色油狀液體化合物(5)[22,25-26]10.42 g，產(chǎn)率100%。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO):δ7.36(d,J=8.4 Hz,2H,12,14-H),7.21(d,J=8.4 Hz,2H,11,15-H),4.52(t,J=5.3 Hz,1H,17-H),3.68(d,J=5.2 Hz,2H,10-H),2.23(t,J=5.9 Hz,2H,2-H),1.98(s,2H,5-H),1.41(t,J=6.4 Hz,2H,1-H),0.95(s,6H,7,8-H)。無(wú)需純化，直接投下一步。

1.2.5(2-對(duì)氯苯基-5,5-二甲基環(huán)己基-1-烯)氯甲烷(6)的合成

0 ℃下，將化合物(5) 10.42 g(41.68 mmol)溶于125 mL無(wú)水二氯甲烷，然后快速稱量并加入五氯化磷4.33 g(20.84 mmol)。攪拌4 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)無(wú)原料，結(jié)束反應(yīng)。將體系緩慢倒入冰水中，攪拌至澄清透明，乙酸乙酯萃取，后處理方式與1.2.1相同。濃縮后得無(wú)色液體化合物(6)[22,26]10.52 g，產(chǎn)率為94.2%。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.32 (d,J=8.39 Hz,2H,12,14-H),7.16(d,J=8.39 Hz,2H,11,15-H),3.88(s,2H,10-H),2.30(t,J=6.38 Hz,2H,2-H),2.05(s,2H,5-H),1.48(t,J=6.46 Hz,2H,1-H),1.00(s,6H,7,8-H)。無(wú)需純化，直接投下一步。

1.2.64-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(7)的合成

常溫下，將化合物(6)10.52 g(39.25 mmol)、化合物(8)9.185 g(39.25 mmol)溶于118 mLN,N-二甲基甲酰胺，緩慢加入三乙胺13.68 mL(98.12 mmol)，升溫至80 ℃。攪拌3 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)無(wú)原料，結(jié)束反應(yīng)。將體系緩慢倒入冰水中，攪拌至澄清透明，乙酸乙酯萃取，后處理方式與1.2.1相同。濃縮后得白色固體化合物(7)[22,26]17.56 g，產(chǎn)率96.0%。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.89(d,J=9.0 Hz,2H,25,27-H),7.28(d,J=1.7 Hz,2H,12,14-H),7.00(d,J=8.4 Hz,2H,11,15-H),6.81(d,J=9.0 Hz,2H,24,28-H),4.32(q,J=7.1 Hz,2H,33-H),3.25～3.27(m,4H, 19,21-H),2.80(s,2H,10-H),2.34～2.37(m,4H,18,22-H),2.26(t,J=5.3 Hz,2H,2-H),2.02(s,2H,5-H),1.47(t,J=6.5 Hz,2H,1-H),1.36(t,J=7.1 Hz,3H,32-H),0.99(s,6H,7,8-H)。無(wú)需純化，直接投下一步。

1.2.74-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(2)的合成

將化合物(7)17.56 g(37.68 mmol)溶于435 mL 1,4-二氧六環(huán)。預(yù)冷，緩慢將87 mL 1N氫氧化鋰水溶液滴加至上述體系，升溫至100 ℃。攪拌24 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)無(wú)原料，結(jié)束反應(yīng)。體系冷卻至室溫，減壓蒸餾除去1,4-二氧六環(huán)，析出大量白色固體，重新溶于水，1N鹽酸調(diào)節(jié)pH≈6。抽濾得濾餅，并用蒸餾水洗滌，于30 ℃真空干燥8 h，得白色固體純品化合物(2)[20]15.70 g，產(chǎn)率95.1%。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO):δ12.25(s,1H,31-H),7.73(d,J=8.7 Hz,2H,25,27-H),7.37(d,J=8.2 Hz,2H,12,14-H),7.12(d,J=8.2 Hz,2H,11,15-H),6.90(d,J=8.8 Hz,2H,24,28-H),3.21～3.24(m,4H,19,21-H),2.74(s,2H,10-H),2.25～2.28(m,4H,18,22-H),2.20～2.24(m,2H,2-H),1.99(s,2H,5-H),1.43(t,J=6.1 Hz,2H,1-H),0.97(s,6H,7,8-H)。HR-ESI-MSm/z:439.2147 C26H32N2O2Cl{[M+H]+}。

2結(jié)果與討論

與雅培制藥工藝相比[20-21]，無(wú)需純化，就可將還原胺化由原來(lái)的38.0%提高到90.4%，從而提高了總產(chǎn)率。

與藥明康德相比[22]，(1)將Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)放到第二步，不僅克服醛和醇的低沸點(diǎn)且難干燥問(wèn)題，而且使Suzuki偶聯(lián)活性增加，重金屬催化劑從原來(lái)的5.0%當(dāng)量[24]降低到了2.7‰當(dāng)量，并且使用常規(guī)反應(yīng)溶劑；(2)從4.6當(dāng)量三溴化磷[22]改成0.5當(dāng)量的五氯化磷，總磷量降低了；(3)在鹵代反應(yīng)中用氯代代替了原來(lái)的溴代，由于處于烯丙位的氯代物穩(wěn)定性大于溴代物，降低了烯丙位鹵代物的分解副反應(yīng)使得氯代物收率提高(氯代物94.2%，溴代物86.0%)；(4)氯代物與胺反應(yīng)時(shí)不需要NaI或其他活化劑的存在下，就可以直接發(fā)生胺烷基化反應(yīng)；同樣由于氯代物的穩(wěn)定性降低了副反應(yīng)，胺烷基化產(chǎn)率由溴代物的70.0%[22]提高到了氯代物的96.0%。

3結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，本文合成路線反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，反應(yīng)溶劑常規(guī)易得，僅需一步純化，總產(chǎn)率就可達(dá)到48.0%，具有操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)。

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Synthesis of ABT-263 Intermediate Carboxylic Acid

SHENHuanling,ZHOUGuochun

(School of Pharmaceutical Sciences, Nanjing Tech University, Nanjing 210009, China)

As the key intermediate of an oral Bcl-2 family protein inhibitor ABT-263 (1), the synthetic method for 4-(4-((2-(4-chlorophenyl)-5,5-di-methylcyclohex-1-enyl)methyl) piperazin-1-yl) benzoic acid (2) was reported. It was the reaction of 4,4-dimethylcyclohexanone with phosphorus tribromide andN,N-dimethylformamide to form the first intermediate 2-bromo-5,5-dimethyl-cyclohex-1-ene carbaldehyde (3); and then after the reactions of Suzuki coupling, reduction, halogenation, amidation, hydrolysis and acidification to afford (2). It was prepared in 47% total yield by six steps, significantly higher than the reported yield. The synthesis with simple and mild conditions, convenient workup procedure is suitable for large scale production. The structures of all products were confirmed by1H NMR.

ABT-263; carboxylic acid fragment; synthesis

2016-11-18

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30973621)

申煥玲(1989-)，女，河北邯鄲人，碩士生，主要從事藥物化學(xué)方面的研究，(E-mail)shenhuanling@njtech.edu.cn; 周?chē)?guó)春(1964-)，男，江蘇儀征人，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事藥物化學(xué)方面的研究，(E-mail)gczhou@njtech.edu.cn

1673-1549(2017)02-0011-05

10.11863/j.suse.2017.02.03

TQ463+.4

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