帕利哌酮治療精神分裂癥的血藥濃度與臨床療效研究

孫文文，程宇琪，陳嫻瑜，許秀峰，白 燕

帕利哌酮治療精神分裂癥的血藥濃度與臨床療效研究

孫文文，程宇琪，陳嫻瑜，許秀峰，白 燕

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 精神科，云南 昆明 650032）

目的 探討帕利哌酮治療精神分裂癥的血藥濃度與劑量、臨床療效及副反應(yīng)的關(guān)系。方法 采用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法分別于治療后1、2及4周末檢測(cè)精神分裂癥患者體內(nèi)帕利哌酮血藥濃度；于基線期、治療后1、2及4周末采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)定療效，治療時(shí)出現(xiàn)的癥狀量表（TESS）評(píng)定副反應(yīng)；于基線期和治療后4周末行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖及泌乳素檢查。結(jié)果 治療后1、2及4周末的服藥劑量分別為（7.24±1.50），（8.89±1.29）和（9.63±1.77），與相應(yīng)時(shí)間的血藥濃度（18.64±7.93），（25.44±10.71）和（27.65±13.89）呈正相關(guān)（P＜0.05）；帕利哌酮血藥濃度（30.91±17.99）與女性患者的血清泌乳素（117.9±50.66）相關(guān)（P＜0.05）；未發(fā)現(xiàn)帕利哌酮血藥濃度與PANSS減分率、TESS量表以及體重增加值相關(guān)（P＞0.05）；有效組與無(wú)效組間、出現(xiàn)錐外系反應(yīng)組患者與未出現(xiàn)錐外系反應(yīng)組間血藥濃度比較差異皆均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 帕利哌酮的血藥濃度可能與服藥劑量呈非線性正相關(guān)；帕利哌酮的血藥濃度與女性患者的血清泌乳素水平呈正相關(guān)。

精神分裂癥；治療藥物監(jiān)測(cè)；帕利哌酮；血藥濃度；臨床療效

Keywords:schizophrenia;therapeutic drug monitoring(TDM);Paliperidone;plasma concentration;clinical efficacy

帕利哌酮主要通過(guò)阻斷5-羥色胺2A（5-HT2A）受體和多巴胺D2（DA2）受體發(fā)揮藥理作用[1]，它有獨(dú)特的滲透性控釋口服給藥系統(tǒng)（OROS）緩釋技術(shù)[2]，使藥物在24 h內(nèi)持續(xù)釋放，保持穩(wěn)定的血漿濃度，持續(xù)作用于病灶，有效降低血藥濃度波動(dòng)造成的各種不良反應(yīng)。隨著治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）研究的興起，血藥濃度監(jiān)測(cè)已應(yīng)用于多種精神科藥物[3-5]。帕利哌酮是最近幾年上市的新型抗精神病藥物，目前國(guó)外關(guān)于帕利哌酮血藥濃度的研究尚少，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)研究。本研究擬通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)、開(kāi)放性臨床觀察方法，探討帕利哌酮血藥濃度與劑量、臨床療效及不良反應(yīng)的關(guān)系，為帕利哌酮個(gè)體化治療方案的選擇，降低其不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的依從性，以及在臨床上的應(yīng)用提供進(jìn)一步資料。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

共入組35例精神分裂癥患者，均來(lái)自昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科就醫(yī)的住院患者和門(mén)診患者。其中，男性15例，女性20例，平均年齡（27.26± 10.44）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版（DSM-IV）關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）總評(píng)分≥60分；③年齡18～60歲，性別不限，漢族；④總病程為1月以上、5年以下，首發(fā)或復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者；⑤6周內(nèi)未使用過(guò)長(zhǎng)效抗精神病藥物或者停用抗精神病藥物1周；⑥經(jīng)患者和其監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等實(shí)驗(yàn)室檢查有明顯異常；②伴有嚴(yán)重或不穩(wěn)定的心、肝、腎和內(nèi)分泌等軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其他精神障礙者，繼發(fā)于其他軀體疾病者；③有酒精或精神活性物質(zhì)濫用者；④有強(qiáng)烈自殺、攻擊傾向者；⑤對(duì)帕利哌酮有過(guò)敏史；⑥妊娠或哺乳期女性，有可能在試驗(yàn)期間懷孕的女性；⑦無(wú)人監(jiān)護(hù)，不能遵醫(yī)囑服藥者。

1.2 研究方法

1.2.1 給藥方法 本研究采用開(kāi)放性臨床觀察方法，共計(jì)觀察4周。入組患者于試驗(yàn)基線日口服帕利哌酮緩釋片（商品名：芮達(dá)）。初始劑量為6mg/d，1周內(nèi)加至9～12 mg/d，第2周根據(jù)患者病情及其耐受情況進(jìn)行調(diào)整，以個(gè)體最適合劑量為維持治療，不合用其他抗精神病藥物。治療過(guò)程中，可適當(dāng)給予艾司唑侖、鹽酸苯海索片、普萘洛爾改善睡眠、錐體外系癥狀及心律增快等副反應(yīng)。

1.2.2 臨床觀察及療效評(píng)定 入組患者分別于基線期、1、2及4周末進(jìn)行一般資料記錄及PANSS量表、治療時(shí)出現(xiàn)的癥狀量表（TESS）評(píng)定；分別于基線期和第4周末檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖及泌乳素水平。以PANSS總分及各因子分的評(píng)分及減分率來(lái)判斷臨床療效：PANSS減分率≥75%為臨床痊愈，PANSS減分率50%～74%為顯著進(jìn)步，PANSS減分率25%～49%為好轉(zhuǎn)，PANSS減分率＜25%為無(wú)效；早期有效指標(biāo)：治療后1周末PANSS減分率≥25%；顯效率=顯著進(jìn)步+痊愈，即PANSS減分率≥50%。

1.2.3 血藥濃度監(jiān)測(cè) 于治療后1、2及4周末早晨空腹抽取靜脈血，EDTA抗凝，3 000 r/min離心10 min后，采用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定血藥濃度。

1.2.4 儀器與試劑 儀器為超快速液相色譜儀，配有LC-20AD XR高壓泵、SIL-20AXR自動(dòng)進(jìn)樣器、CTO-20AC柱溫箱（島津，日本）；API 3200TM三重四級(jí)桿串聯(lián)質(zhì)譜儀，配有電噴霧離子源（ESI）（AB SCIEX，美國(guó)）；AL104-IC型電子分析天平（梅特勒-托利多，瑞士）；Simplicity純水儀（Millipore，美國(guó)）；Eppendorf 5804R低溫高速離心機(jī)（Eppendorf，德國(guó)）；XH-B型旋渦混合器（姜堰市康健醫(yī)療器具有限公司）。試劑為帕利哌酮對(duì)照品（大連美侖，批號(hào)：L-2302，純度99.9%）；格列苯脲（Glibenclamide）（Alfa Aesar，批號(hào)：10099682，純度：＞99.9%）；乙腈和甲酸為色譜純；水為自制超純水；其余試劑為分析純，譜圖見(jiàn)圖1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)資料用非參數(shù)檢驗(yàn)；相關(guān)性分析正態(tài)分布用Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)資料用Spearman相關(guān)分析；多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的比較用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。所有完成1周以上治療的患者資料都視情況納入統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 帕利哌酮色譜圖

2 結(jié)果

2.1 治療各階段血藥濃度

入組35例患者中，完成治療后1周末血藥濃度測(cè)定34例，完成治療后2周末血藥濃度測(cè)定28例，完成治療后4周末血藥濃度測(cè)定24例。

將每周測(cè)的血藥濃度值分別進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示2與4周末血藥濃度值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.482，P＞0.05）。提示帕利哌酮的血藥濃度在治療2周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)（見(jiàn)圖2）。濃度與劑量之比（C/D）最低為1.04 ng/（ml·mg），最高為8.31 ng/（ml· mg），相差7.9倍。平均血藥濃度C/D為（2.76±1.13）ng/（ml·mg）。

圖2 帕利哌酮治療1、2及4周末的平均血藥濃度

2.2 血藥濃度與藥物劑量

入組35例患者中，把治療后1、2及4周末服藥劑量與其相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)測(cè)的血藥濃度值進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)治療各階段的服藥劑量與血藥濃度呈正相關(guān)性（r1=0.432，r2=0.405，r3=0.531，P＜0.05），見(jiàn)表1。在完成4周試驗(yàn)的24例患者中也進(jìn)行同樣的比較分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅治療后4周末的服藥劑量與血藥濃度呈正相關(guān)性（r=0.582，P＜0.05）。

表1 入組35例患者服藥劑量與血藥濃度的相關(guān)性分析（x±s）

2.3 血藥濃度與臨床療效

2.3.1 血藥濃度與PANSS減分率的關(guān)系 入組的35例患者中，治療后1、2及4周末PANSS減分率分別與其相應(yīng)時(shí)點(diǎn)測(cè)定的血藥濃度進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有明顯相關(guān)性（r1=-0.092，r2=-0.256，r3=-0.063，P＞0.05），見(jiàn)表2。在完成實(shí)驗(yàn)的24例患者中，進(jìn)行同樣的分析，結(jié)果亦未發(fā)現(xiàn)血藥濃度與PANSS減分率之間有相關(guān)性。

2.3.2 有效組與無(wú)效組血藥濃度比較 根據(jù)治療后1周末PANSS總分減分率≥25%為早期起效，將患者分為早期起效組和早期無(wú)效組，運(yùn)用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，比較各階段兩者間的血藥濃度差異，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)兩組間有差異（F=0.355，P＞0.05），見(jiàn)表3、4。

2.4 血藥濃度與副反應(yīng)

2.4.1 血藥濃度與治療副反應(yīng)量表（TESS）關(guān)系 35例入組患者中，治療后1、2及4周末帕利哌酮血藥濃度分別與相應(yīng)時(shí)點(diǎn)的 TESS值進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)性（r1=0.207，r2=0.068，r3= 0.042，P＞0.05），見(jiàn)表5。在完成實(shí)驗(yàn)的24例患者中，進(jìn)行同樣分析，結(jié)果亦未發(fā)現(xiàn)血藥濃度與TESS有相關(guān)性。

表2 入組35例患者治療各階段血藥濃度與PANSS總分、SAPS、SANS、PSY減分率的關(guān)系 （x±s）

表3 早期起效組與早期未起效組在各階段的血藥濃度（x±s）

表4 早期起效組與早期未起效組血藥濃度的比較因素

2.4.2 血藥濃度與體重 35例入組患者中，治療后1、2及4周末帕利哌酮血藥濃度分別與其體重增加值進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)性（r1= -0.133，r2=0.141，r3=0.403，P＞0.05），見(jiàn)表6。在完成實(shí)驗(yàn)的24例患者中，進(jìn)行同樣分析，結(jié)果亦未發(fā)現(xiàn)各周末血藥濃度與體重增加值之間有相關(guān)性。

2.4.3 血藥濃度與血清泌乳素水平 完成4周末血清泌乳素測(cè)定的24例患者分為男性組和女性組，分別將其泌乳素水平與血藥濃度進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示女性患者帕利哌酮血藥濃度與其血清泌乳素呈正相關(guān)（r=0.664，P＜0.05），見(jiàn)表7。而男性患者未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性（r=0.421，P＞0.05）。

2.4.4 血藥濃度與錐體外系反應(yīng) 入組35例患者中，比較出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)（EPS）患者組與未出現(xiàn)EPS患者組之間各階段的血藥濃度，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)兩組間的血藥濃度有差異性（t1=-0.687，t2=0.682，t3= 0.485，P＞0.05），見(jiàn)表8。在完成實(shí)驗(yàn)的24例患者中，進(jìn)行同樣比較分析，結(jié)果亦未發(fā)現(xiàn)兩組間的血藥濃度有差異性。

表5 35例入組患者帕利哌酮血藥濃度在治療各階段與TESS的關(guān)系 （x±s）

表6 35例入組患者帕利哌酮血藥濃度在治療各階段與體重的關(guān)系 （x±s）

表7 帕利哌酮血藥濃度和血清泌乳素水平的相關(guān)性（x±s）

表8 35例入組患者中EPS出現(xiàn)組與未出現(xiàn)組之間比較 （x±s）

3 討論

目前國(guó)外關(guān)于帕利哌酮血藥濃度的報(bào)道尚少，國(guó)內(nèi)未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究共計(jì)入組35例，完成4周血藥濃度監(jiān)測(cè)24例，實(shí)驗(yàn)脫落例數(shù)較多，為增加結(jié)果的準(zhǔn)確性，分別用意向性治療原則（intention-totreat，ITT）分析和符合方案集（Per-protocol，PP）分析兩種方法來(lái)進(jìn)行討論，從各階段的血藥濃度平均值觀察，隨著劑量的增加及服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，帕利哌酮血藥濃度也增加，且呈正態(tài)分布。血藥濃度在治療2周以后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。血藥濃度與劑量之比（C/D）相差7.9倍，提示帕利哌酮血藥濃度的個(gè)體差異性較大。本試驗(yàn)中，測(cè)得平均C/D為（2.76±1.13）ng/（ml·mg），低于NAZIRIZADEH[6]報(bào)道的平均C/D（4.7±2.9）ng/（ml·mg）?？赡茉?yàn)椋孩俜N族不同造成的代謝差異；②本研究樣本量偏?。∟AZIRIZADEH的研究樣本為106例），且服用大劑量帕利哌酮的患者少，由此所造成的誤差較大。

有文獻(xiàn)報(bào)道，帕利哌酮緩釋劑的最佳劑量為6～9 mg/d[7]。本研究中，至治療后2周末，平均劑量范圍是（9.13±1.42）mg。ITT分析結(jié)果顯示，治療各階段的服藥劑量與血藥濃度呈正相關(guān)；而PP分析結(jié)果僅發(fā)現(xiàn)第4周末2者間呈正相關(guān)。分析原因可能是：①由于患者脫落率高，PP分析的樣本量少造成的誤差；②2種分析方法均顯示第4周末相關(guān)性較好，可能是由于服藥前2周仍在調(diào)整最佳劑量，而2周后基本可以維持治療劑量不變，有利于血藥濃度達(dá)到該劑量的穩(wěn)態(tài)，從而測(cè)出的血藥濃度與劑量的關(guān)系也較為準(zhǔn)確。需擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)一步確定。

本研究對(duì)帕利哌酮血藥濃度與臨床療效的關(guān)系分別進(jìn)行ITT與PP分析，二者結(jié)果一致，皆未發(fā)現(xiàn)帕利哌酮血藥濃度與整體療效、陽(yáng)性癥狀療效、陰性癥狀療效間具有相關(guān)性；也未發(fā)現(xiàn)早期起效組與早期無(wú)效組、顯效組與未顯效組、痊愈組與未痊愈組之間的血藥濃度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于本研究樣本量少，各項(xiàng)目間亦無(wú)相關(guān)性，所以無(wú)法繪制ROC曲線來(lái)推測(cè)有效血藥濃度區(qū)間。然而國(guó)外NAZIRIZADEH等[6]對(duì)帕利哌酮血藥濃度的研究中，認(rèn)為帕利哌酮的有效血藥濃度區(qū)間與利培酮的有效血藥濃度區(qū)間相似，推薦利培酮的治療血藥濃度范圍20～60 ng/ml作為帕利哌酮的有效血藥濃度區(qū)間。

本研究分別用ITT和PP分析血藥濃度與體重、TESS評(píng)分的相互關(guān)系，結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性。這可能是因?yàn)榕晾咄c傳統(tǒng)抗精神病藥比較，對(duì)糖脂代謝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、錐體外系、心血管、抗膽堿能等的不良反應(yīng)較輕，所以短時(shí)間內(nèi)無(wú)法推測(cè)出血藥濃度與其相關(guān)性。既往有文獻(xiàn)報(bào)道[8]，服用利培酮的患者中，血漿泌乳素水平與血漿利培酮的濃度無(wú)相關(guān)，但與血漿帕利哌酮的濃度相關(guān)，提示利培酮的代謝物帕利哌酮對(duì)升高泌乳素水平可能起一定作用。本研究顯示，女性患者帕利哌酮血藥濃度與血清泌乳素呈正相關(guān)，但男性患者未發(fā)現(xiàn)相同結(jié)果，可能與男性患者樣本量太小，尚無(wú)法推測(cè)出二者關(guān)系。本試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)EPS患者與未出現(xiàn)EPS患者之間的血藥濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；由于觀察的病例數(shù)少，亦未能找到EPS發(fā)生的閾濃度。

本研究嘗試通過(guò)探索帕利哌酮的劑量、療效、副反應(yīng)與其血藥濃度的關(guān)系，來(lái)預(yù)測(cè)臨床療效和不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者治療依從性，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化合理用藥。由于本研究的研究病例數(shù)較少，今后需進(jìn)一步積累樣本、延長(zhǎng)觀察時(shí)間來(lái)繼續(xù)探索研究。

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（張西倩 編輯）

Correlation between Paliperidone plasma concentration and clinical efficacy in treatment of schizophrenia

Wen-wen Sun,Yu-qi Cheng,Xian-yu Chen,Xiu-feng Xu,Yan Bai
(Department of Psychiatry,the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming,Yunnan 650032,China)

Objective To examine the correlations of Paliperidone plasma concentration with drug dose,clinical efficacy and side effects in patients with schizophrenia.Methods The patients with schizophrenia were treated by Paliperidone.The plasma concentration was monitored by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry(RP-HPLC)at the end of the 1st,2nd and 4th week.The clinical efficacy was evaluated using the Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)and the side effects were evaluated by the Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)at the baseline and at the end of the 1st,2nd and 4th week after treatment.The blood routine,urinalysis,liver and kidney functions,electrocardiogram and prolactin level detection were done at baseline and the 4th weekend after treatment.Results The Paliperidone dosages[(7.24±1.50),(8.89±1.29),(9.63±1.77)] were positively correlated with the blood concentrations[(18.64±7.93),(25.44±10.71),(27.65±13.89)]at the end of the 1st,2nd and 4th week after treatment(P＜0.05).The plasma concentration of Paliperidone was correlated with serum prolactin level in the female patients(P＜0.05).The plasma concentration of Paliperidone was not correlated with the reduction rate of PANSS scores,TESS or the value of weight gain(P＞0.05).There was no significant difference in the plasma concentration of Paliperidone between the effective and ineffective groups or between the extrapyramidal reaction group and the non-extrapyramidal reaction group(P＞0.05).Conclusions There is a positively nonlinear correlation between the plasma concentration and the dose of Paliperidone.There is a positive correlation between the Paliperidone plasma concentration and serum prolactin level.

R749.3

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.04.026

1005-8982（2017）04-0126-05

2016-03-21

白燕，E-mail：kunmingbaiyan@163.com；Tel：13888289976