潰瘍性結(jié)腸炎合并血液系統(tǒng)病變7例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

苗魯杰，嚴(yán) 淑，王 揚(yáng)，莊 耘，陳建平

臨床報道

潰瘍性結(jié)腸炎合并血液系統(tǒng)病變7例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

苗魯杰1，嚴(yán) 淑2，王 揚(yáng)1，莊 耘1，陳建平1

（蘇州大學(xué)附屬常州市第一人民醫(yī)院 1.消化內(nèi)科，2.干部一科，江蘇 常州 213003）

目的 探討潰瘍性結(jié)腸炎合并血液系統(tǒng)病變的可能機(jī)制，為揭示潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制提供新思路。方法 總結(jié)分析該院7例潰瘍性結(jié)腸炎合并血液系統(tǒng)疾病的臨床資料，逐一分析其臨床特征、治療及轉(zhuǎn)歸情況，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 7例潰瘍性結(jié)腸炎合并血液系統(tǒng)疾病中，合并非霍奇金淋巴瘤2例（套細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤各1例）、骨髓增生異常綜合征2例、自身免疫性溶血性貧血1例、免疫性血小板減少性紫癜1例、原發(fā)性血小板增多癥1例。其治療效果、轉(zhuǎn)歸等均有不同。結(jié)論 潰瘍性結(jié)腸炎可合并多種血液系統(tǒng)疾病，提示潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展可能存在多種不同機(jī)制。

潰瘍性結(jié)腸炎；血液系統(tǒng)；免疫

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）是一種病因不明的腸道慢性非特異性疾病，可累及皮膚、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉關(guān)節(jié)等多個系統(tǒng)，產(chǎn)生多種腸外表現(xiàn)，其確切機(jī)制尚不清楚。而UC患者合并血液系統(tǒng)病變相對少見。本研究通過總結(jié)蘇州大學(xué)附屬常州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的7例UC患者合并血液系統(tǒng)病變的臨床特征，并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在提高對本病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 病例來源

選取2008年1月-2015年11月本院收治明確診斷的UC患者共358例。其中合并血液系統(tǒng)病變的患者共7例，男性3例，女性4例；年齡34～73歲，平均年齡為58歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：UC診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）學(xué)組對我國IBD診斷與治療的共識意見[1]。血液系統(tǒng)病變根據(jù)患者血常規(guī)、骨髓病理、基因檢測、免疫組織化學(xué)及染色體核型等進(jìn)行診斷和分型。

1.2 研究方法

對7例患者臨床資料逐一進(jìn)行總結(jié)，分析其臨床特點(diǎn)、內(nèi)鏡表現(xiàn)、病理、發(fā)病過程及治療轉(zhuǎn)歸等，并進(jìn)行國內(nèi)外文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

7例UC合并血液系統(tǒng)病變患者中，合并非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL）2例（套細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤各1例）、骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）2例、自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）1例、免疫性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）1例、原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET）1例，且均無其他腸外表現(xiàn)。發(fā)病順序?yàn)椋汉喜HL患者中，1例UC診斷早于NHL，另1例晚于NHL診斷；合并MDS患者中，2例患者UC均早于MDS診斷，其中1例曾于UC發(fā)病前，診斷為再生障礙性貧血，后發(fā)展為MDS；合并AIHA患者，UC早于AIHA診斷；合并ITP患者，UC、ITP同時診斷；合并ET患者，UC晚于ET診斷。

2.2 UC嚴(yán)重程度、病變范圍及腸鏡病理改變

根據(jù)Truelove and Witts分度對7例合并血液系統(tǒng)病變的UC患者進(jìn)行嚴(yán)重程度分級。合并NHL患者，1例直腸受累，病情重度，1例全結(jié)腸受累，病情中度；合并AIHA患者，乙狀結(jié)腸、直腸受累，病情輕度；合并MDS患者，1例直腸受累，病情輕度，1例全結(jié)腸受累，病情重度；合并ITP患者，乙狀結(jié)腸、直腸受累，病情輕度；合并ET患者，全結(jié)腸受累，病情中度。腸鏡活檢病理改變主要以彌漫性病變、炎癥滲出、糜爛或淺表潰瘍?yōu)橹?，部分為隱窩膿腫。

2.3 合并血液系統(tǒng)病變臨床表現(xiàn)及治療轉(zhuǎn)歸

合并套細(xì)胞淋巴瘤患者血象表現(xiàn)為貧血并血小板減少，使用CHOP（環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、阿霉素、地塞米松）方案化療，隨訪10個月，病情進(jìn)展；外周T細(xì)胞淋巴瘤患者血象表現(xiàn)正常，先后予CHOP、DICE（地塞米松、異環(huán)磷酰胺、順鉑、足葉乙甙）、GDP（吉西他濱、順鉑、地塞米松）化療及口服環(huán)孢素等治療，CHOP方案化療4個療程后病情即出現(xiàn)進(jìn)展，目前仍在隨訪中；2例合并MDS患者，1例單純貧血，1例貧血并三系減少，給予輸血、維A酸、環(huán)孢素等治療，前者隨訪18個月后病情進(jìn)展，后者病情穩(wěn)定；合并AIHA患者，以溶血性貧血為表現(xiàn)，口服強(qiáng)的松治療，病情好轉(zhuǎn)，隨訪4年余，目前發(fā)現(xiàn)該患者合并干燥綜合征；合并ITP患者，口服潑尼松治療后，病情好轉(zhuǎn)；合并ET患者，血象以血小板增多為主，予干擾素、羥基脲等治療，病情好轉(zhuǎn)，目前仍在隨訪中。關(guān)于UC治療，7例患者均未使用免疫抑制劑及生物制劑，其中5例患者服用美沙拉嗪治療，并配合地塞米松灌腸治療，2例服用柳氮磺胺吡啶，UC病情均得到有效緩解。見附表。

附表 潰瘍性結(jié)腸炎合并血液系統(tǒng)病變的7例臨床特征

3 討論

UC是一種常見的炎癥性腸病，可累及血液系統(tǒng)在內(nèi)的多個腸外系統(tǒng)。近年來UC合并淋巴瘤、白血病及骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）等血液系統(tǒng)腫瘤已有相關(guān)報道，但臨床仍較少見。越來越多研究關(guān)注IBD患者中淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險。早在1928年，BARGEN首先報道UC合并淋巴瘤的病例。VAN等[2]指出IBD患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增生異常的風(fēng)險比普通人群高4倍。PALLI等[3]進(jìn)行的920例IBD患者的回顧性人群隊(duì)列研究顯示，IBD患者發(fā)生血液系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險增加2倍，其中UC患者霍奇金淋巴瘤風(fēng)險明顯增加，其標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（standardized incidence ratio，SIR）為9.3。然而BERNSTEIN等[4]的人群隊(duì)列研究中，僅男性CD患者的淋巴瘤風(fēng)險增加。LEWIS等[5]的大規(guī)?；仡櫺躁?duì)列研究，共納入10391例UC患者，與普通人群比較，UC患者淋巴瘤的風(fēng)險并未顯著增加。2006年我國報道UC合并淋巴瘤發(fā)生率為0.06%[6]，但隨著近年UC發(fā)病率逐漸增加的趨勢，其合并淋巴瘤的報道也有所增多。劉繼喜等[7]文獻(xiàn)復(fù)習(xí)28例UC少見的腸外表現(xiàn)中，報道3例合并NHL以及1例MALT淋巴瘤。關(guān)于UC是否增加淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險，目前尚不明確，仍需更多的數(shù)據(jù)及進(jìn)一步研究。

隨著免疫抑制劑以及生物制劑的使用，藥物治療UC增加淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險已廣泛關(guān)注。盡管meta分析的結(jié)論不一，但免疫抑制劑如硫唑嘌呤（AZA）及6-硫基嘌呤（MP）可能是UC患者發(fā)生淋巴瘤的危險因素，部分研究還認(rèn)為可能與EB病毒感染有關(guān)[8-10]。LENZEN等[11]發(fā)現(xiàn)39例UC并發(fā)胃腸道淋巴瘤患者，淋巴瘤多發(fā)生于炎癥活躍、病變廣泛的腸段[12]。以上表明，免疫抑制、慢性炎癥和感染可參與UC患者淋巴瘤的發(fā)生。本研究中，兩例淋巴瘤患者均未曾使用免疫抑制劑或生物制劑，故考慮UC自身誘發(fā)淋巴瘤可能。

本研究中發(fā)現(xiàn)2例UC合并MDS。HAREWOOD等[13]在15 000例IBD患者中發(fā)現(xiàn)25例合并MDS，發(fā)病率為170/10萬，遠(yuǎn)高于普通人群（3.5～10）/10萬。WANG等[14]報道9例IBD合并MDS患者，其中UC患者2例，1例早于MDS發(fā)病，1例同時診斷。本研究中，UC均早于MDS診斷，UC合并MDS平均年齡66歲，比一般UC患者發(fā)病年齡偏大，但與MDS的好發(fā)年齡相符，提示中老年UC更有可能發(fā)生MDS。本組中1例患者貧血并三系減少，1例重度貧血（血紅蛋白最低35 g/L），而一般UC患者的貧血多繼發(fā)于缺鐵、吸收不良等，多為輕中度貧血。因此當(dāng)UC患者出現(xiàn)中重度貧血，尤其是三系減低時，應(yīng)考慮是否合并MDS，盡早行骨髓穿刺及骨髓相關(guān)檢查確診和治療。無論IBD的病情是否緩解，MDS病情一般很難控制。WANG等[14]報道的9例IBD患者中，經(jīng)治療后腸道病變均得到一定程度的控制，然而治療后血象仍異常，2例病情進(jìn)展而死亡。說明IBD合并MDS預(yù)后不良，生存期長短取決于MDS的治療效果及發(fā)展演變。目前MDS的治療有潑尼松、環(huán)孢素A、小劑量化療等。有文獻(xiàn)報道造血干細(xì)胞移植治療IBD合并MDS者，也取得了較好效果。本組中1例MDS進(jìn)展，另1例經(jīng)環(huán)孢素、安雄等治療后，隨訪兩年病情仍相對穩(wěn)定，可為相關(guān)治療提供參考。

上述UC并發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生機(jī)制仍不明確，目前的觀點(diǎn)主要認(rèn)為：①免疫異常：越來越多的研究表明，血液系統(tǒng)腫瘤如淋巴瘤、MDS與自身免疫有關(guān)，體內(nèi)存在自身免疫性T細(xì)胞克隆下增殖，MDS患者淋巴細(xì)胞可分泌IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子，兩者可能有共同的免疫異常。②藥物治療尤其是使用免疫抑制劑及生物制劑，目前認(rèn)為是淋巴瘤發(fā)生的高危因素。KANDIEL等[15]meta分析表明，服用AZA或6-MP的IBD患者發(fā)生淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為4.18%，風(fēng)險增高。此外近年來已有報告，部分IBD尤其是CD患者在單用AZA或聯(lián)合使用英夫利西單抗治療后發(fā)生肝脾T細(xì)胞淋巴瘤，需值得關(guān)注。因此臨床應(yīng)用免疫抑制劑及生物制劑治療時仍需權(quán)衡利弊。③慢性炎癥導(dǎo)致腸黏膜屏障受損，增加暴露于致癌因子的機(jī)會。本文中7例UC患者，均未使用免疫抑制劑及生物制劑治療，合并淋巴瘤及MDS發(fā)病可能與自身免疫特性及慢性炎癥病變導(dǎo)致腸道黏膜受損，增加易感性有關(guān)。④染色體異常：在血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中，染色體異常起著重要作用。近來研究發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞中染色體異常，不僅可刺激MDS的發(fā)生，也可導(dǎo)致結(jié)腸炎相關(guān)單核細(xì)胞產(chǎn)生大量促炎癥細(xì)胞因子，抵抗微生物抗原誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致IBD的發(fā)生、發(fā)展[16]。UC與胃腸道淋巴瘤臨床容易相互誤診，應(yīng)盡早作病理活檢明確。

UC也可合并其他血液系統(tǒng)的損害，其發(fā)生多與自身免疫有關(guān)。本文中1例UC合并AIHA，有報道統(tǒng)計其在UC患者中的發(fā)生率為0.2%～1.7%，較為少見，發(fā)病率女性明顯高于男性。AIHA系機(jī)體免疫功能調(diào)節(jié)紊亂的一種溶血性貧血，其發(fā)病機(jī)制仍不很確切，認(rèn)為可能與交叉抗原及非特異性免疫有關(guān)，并且溶血的嚴(yán)重程度與UC的活動度相關(guān)。本例經(jīng)強(qiáng)的松治療后，效果顯著。自1963年EDWARDS等首先報告3例UC合并ITP的患者，后全球范圍內(nèi)相繼有40余例報道。CHANDRA等[17]提出在UC患者可能存在抗原擬態(tài)，推測為UC患者腸腔內(nèi)的抗原，介導(dǎo)體液免疫產(chǎn)生抗體，與血小板表面抗原產(chǎn)生反應(yīng)，導(dǎo)致ITP的發(fā)生。而根據(jù)血小板抗原學(xué)說，對UC合并難治性ITP的患者，結(jié)腸切除術(shù)是一種有效的治療手段。亦有學(xué)者認(rèn)為ITP與H.pylori感染有關(guān)，建議在UC合并ITP患者進(jìn)行H.pylori感染的篩查及必要時進(jìn)行根治[18]。ET是一種少見的骨髓增殖性疾病，以血小板持續(xù)性增高為主要特征，伴有出血、血栓形成。本研究中1例UC合并ET，筆者檢索pubmed及中文數(shù)據(jù)庫后鮮有報告。本例中ET早于UC診斷，骨髓JAK2基因陽性，血小板顯著增高，后出現(xiàn)腹瀉血便，腸鏡等檢查提示UC（全結(jié)腸型），經(jīng)服用美沙拉嗪治療后，腸道炎癥明顯好轉(zhuǎn)。研究認(rèn)為，ET體內(nèi)血小板數(shù)目增多，導(dǎo)致血小板受體增加和血小板活化，容易形成血栓。而UC體內(nèi)同樣也存在高凝狀態(tài)，有血小板活化及血栓栓塞的危險。本例中UC合并ET，是否與血小板活化、腹腔微血管血栓形成，造成血管栓塞，引起腸道黏膜損害有關(guān)，有待進(jìn)一步臨床病理證實(shí)。

綜上所述，UC合并血液系統(tǒng)病變臨床少見，發(fā)病可能與自身免疫特性等因素有關(guān)，使用生物制劑及免疫抑制劑治療有可能增加血液系統(tǒng)腫瘤風(fēng)險，臨床需謹(jǐn)慎。目前，仍需進(jìn)一步研究來提高對該病的認(rèn)識并探討其發(fā)病機(jī)制，為UC的診治提供新思路。

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（張蕾 編輯）

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10.3969/j.issn.1005-8982.2017.04.028

1005-8982（2017）04-0135-04

2016-04-18

陳建平，E-mail：cjp7668@sina.com；Tel：13901507668