MicroRNA-10b與早期乳腺浸潤性導管癌的臨床及預后研究*

陳亞勇，郭晨明，迪麗米娜·伊拉木，付明剛，吳 楠，郭麗英

MicroRNA-10b與早期乳腺浸潤性導管癌的臨床及預后研究*

陳亞勇，郭晨明，迪麗米娜·伊拉木，付明剛，吳 楠，郭麗英

（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 乳腺外科，新疆 烏魯木齊830054）

目的 探討早期乳腺浸潤性導管癌中microRNA-10b（miR-10b）表達與臨床指標及預后關系。 方法 采用原位分子雜交技術，檢測305例中早期乳腺浸潤性導管癌組織miR-10b表達，采用Pearsonχ2檢驗分析miR-10b表達在不同臨床指標間的差異性；采用Spearman秩和相關分析早期乳腺浸潤性導管癌中miR-10b、年齡、淋巴結(jié)、雌激素受體α（ERα）、孕激素受體（PR）及人類表皮生長因子受體2（HER-2）之間的相關性。采用Kaplan-Meier法計算累計無瘤生存時間，應用Log-rank檢驗比較miR-10b不同表達組間無瘤生存時間的差異。結(jié)果 早期乳腺浸潤性導管癌中miR-10b表達與年齡、腫瘤大小和復發(fā)轉(zhuǎn)移，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與月經(jīng)狀態(tài)、臨床分期、化療、放療及內(nèi)分泌治療比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。miR-10b陽性表達與HER-2陽性表達呈正相關，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。miR-10b表達陰性中位無瘤生存時間較miR-10b表達陽性時間長，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；淋巴結(jié)陰性時miR-10b陰性表達的中位無瘤生存時間較陽性表達長，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；相反，miR-10b表達在淋巴結(jié)陽性中位無瘤生存時間無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論 miR-10b表達水平與早期乳腺浸潤性導管癌復發(fā)轉(zhuǎn)移相關，特別在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且miR-10b陽性表達組的中位無瘤生存時間短，預后差。miR-10b陽性表達是早期乳腺浸潤性導管癌的預后因素。

早期乳腺浸潤性導管癌；microRNA-10b；臨床；預后

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率占女性惡性腫瘤第1位，每年全球約有50萬女性死于乳腺癌[1-2]。浸潤性導管癌為乳腺癌常見的病理類型，約占乳腺癌的75%，而乳腺癌死亡原因是復發(fā)轉(zhuǎn)移，早期乳腺浸潤性導管癌為其類型之一，有一部分患者在早期即可出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移而導致死亡。近年來，研究早期乳腺浸潤性導管癌倍受關注。MicroRNA（miRNA）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類小分子RNA，microRNA-10b（miR-10b）作為其家族中的一員，定位于人2號染色體短臂3區(qū)1帶1亞帶的HOXD4與HOXD8基因之間，具有3'帽子和5'多聚尾的初始轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)。研究表明miR-10b在乳腺癌和其他癌癥組織中均存在異常表達，它調(diào)控乳腺癌細胞生長增殖與凋亡[3]。miR-10b也參與乳腺癌轉(zhuǎn)移的平衡機制，能夠使非轉(zhuǎn)移性乳腺癌腫瘤細胞獲得浸潤和轉(zhuǎn)移能力[4-6]。以上研究表明miR-10b高表達與乳腺癌及非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移存在一定的相關性。目前，尚無miR-10b與早期乳腺浸潤性導管癌復發(fā)轉(zhuǎn)移及預后相關研究。本研究采用原位雜交法，檢測305例早期乳腺浸潤性導管癌組織中miR-10b表達情況，分析miR-10b表達與早期乳腺浸潤性導管癌臨床指標及預后關系，探討miR-10b是否與其復發(fā)轉(zhuǎn)移相關，其能否作為臨床預后的指標。

1 資料與方法

1.1 標本來源

本研究資料來源為自2000年1月-2013年12月在新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院乳腺外科收治且臨床資料及隨訪信息完整，并經(jīng)病理證實的乳腺癌患者約2 600例。對數(shù)據(jù)庫內(nèi)患者進行長期隨訪，隨訪間隔為1年，術后隨訪2～15年，隨訪截止時間為2015年12月31日，隨訪方式為門診、住院復診以及電話回訪。隨訪期間未發(fā)現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移者認為無瘤生存，通過超聲和影像學檢查等發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶和/或病理證實轉(zhuǎn)移者明確為復發(fā)轉(zhuǎn)移。本研究從上述數(shù)據(jù)庫中排除新輔助化療、放療的患者，既往或現(xiàn)在患有其他腫瘤患者，由其他腫瘤引起的乳腺癌患者，納入病理類型為乳腺浸潤性導管癌且臨床分期為0～Ⅱ期，手術方式為改良根治術，腫瘤大小≤3 cm，年齡為30～92歲，平均年齡43.8歲，臨床早期患者共305例進行分析。

1.2 原位雜交染色

敏感性加強型原位雜交檢測試劑盒I（POD）購自武漢博士德生物工程有限公司，探針（hsa-miR-10b）miRCURY LNA Detection ProbeDAB購自丹麥Exiqon公司。實驗方法如下：①包埋組織切片，貼于APES載玻片上，70℃烤箱過夜，脫蠟脫水。②3%過氧化氫H2O2室溫處理10 min，蒸餾水洗滌2次。胃蛋白酶（1 ml 3%檸檬酸加2滴濃縮型胃蛋白酶，混勻）37℃消化15 min。0.5 mol PBS洗3次，每次5 min，蒸餾水洗1次。③濕盒37℃預雜交3 h后添加地高辛標記的寡核苷酸探針，濃度2μg/ml。按每張切片加20μl雜交液。蓋上原位雜交專用蓋玻片，恒溫箱37～40℃雜交過夜。④雜交后洗滌：去掉蓋玻片，37～40℃2×SSC洗滌5 min×2；0.5×SSC洗滌15 min；0.2×SSC洗滌15 min。⑤滴加封閉液，37℃ 30 min后滴加生物素化鼠抗地高辛，室溫120 min。0.5 mol PBS洗5 min，4次。⑥滴加SABC，室溫30 min。0.5 mol PBS洗5 min，3次。⑦滴加生物素化過氧化物酶，室溫30 min，0.5 mol PBS洗5min，4次。⑧DAB顯色：1 ml蒸餾水加顯色劑A、B、C各1滴，混勻，加至標本上。鏡下顯色，10～30 min，水洗終止顯色。⑨蘇木素復染，酒精逐級脫水，二甲苯透明，封片。

1.3 判斷標準

以文獻[1]為標準，陽性細胞的胞漿著色呈棕黃色。染色評分根據(jù)染色強度和陽性細胞數(shù)來評價：依照細胞陽性著色程度，無著色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。依照陽性細胞數(shù)量（5個高倍視野），陽性細胞總數(shù)1%～25%，1分；陽性細胞總數(shù)26%～50%，2分；陽性細胞總數(shù)51%～75%，3分；陽性細胞總數(shù)＞75%，4分。每例標本最后得分為陽性細胞數(shù)計分×染色強度計分之積，0分為（-），1～2分（+），3～4分（++），＞4分（+++）（見圖1）。

圖1 miR-10b表達情況

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學處理。采用Pearson χ2檢驗分析miR-10b表達在不同臨床指標間的差異性；采用Spearman秩和相關分析早期乳腺浸潤性導管癌中miR-10b、年齡、淋巴結(jié)、雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）之間的相關性。采用Kaplan-Meier法計算累計無瘤生存時間，應用 Log-rank檢驗比較miR-10b不同表達組間無瘤生存時間的差異。P＜0. 05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 早期乳腺浸潤性導管癌miR-10b表達與臨床指標的關系

分析305例早期乳腺浸潤性導管癌miR-10b在不同臨床指標中表達情況，結(jié)果顯示：在年齡≥50歲、腫瘤直徑2 cm＜T≤3 cm和復發(fā)轉(zhuǎn)移中miR-10b陽性率高于年齡＜50歲、腫瘤T≤2 cm和無瘤生存組，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=7.832，P=0.05；χ2= 8.400，P=0.038；χ2=9.431，P=0.024）；miR-10b陽性表達率在月經(jīng)狀態(tài)、臨床分期、化療、放療、內(nèi)分泌治療無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），結(jié)果表明miR-10b陽性表達與早期乳腺浸潤性導管癌在年齡、腫瘤大小和復發(fā)轉(zhuǎn)移中存在相關性。見表1。

2.2 早期乳腺浸潤性導管癌中miR-10b、年齡、淋巴結(jié)、ER-α、PR及HER-2之間的秩相關性分析

利用Spearman秩和相關分析305例早期乳腺浸潤性導管癌患者組織中miR-10b、年齡、淋巴結(jié)、ER-α、PR及HER-2之間的相關性，結(jié)果表明：miR-10b與淋巴結(jié)、PR（+）、HER-2（-）呈正相關，其中miR-10b表達與HER-2（-）差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），miR-10b表達與淋巴結(jié)、PR（+）不具有統(tǒng)計差異（P＞0.05）；年齡與miR-10b、淋巴結(jié)、PR（+）呈負相關，年齡與ER-α（+）、HER-2（-）呈正相關；淋巴結(jié)與ER-α（+）呈負相關，淋巴結(jié)與PR（+）、H ER-2（-）呈正相關；ER-α（+）與PR（+）、HER-2（-）呈正相關；PR（+）與HER-2（-）呈正相關，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；HER-2（-）與淋巴結(jié)、PR（+）差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；結(jié)果表明：miR-10b陽性表達與HER-2陰性表達呈正相關。見表2。

2.3 早期乳腺浸潤性導管癌miR-10b表達相關預后分析

2.3.1 早期乳腺浸潤性導管癌miR-10b表達生存曲線比較 早期乳腺浸潤性導管癌中miR-10b陽性表達和陰性表達進行無瘤生存時間Kaplan-Meier生存分析，結(jié)果顯示：miR-10b（-）中位無瘤生存時間為11.863年，miR-10b陰性表達的中位無瘤生存時間高于其陽性表達的中位無瘤生存時間，9.940年miR-10b（+）、10.054年miR-10b（++）和9.084年miR-10b（+++），經(jīng)Log-rank檢驗（χ2=8.805，P=0.032），差異有統(tǒng)計學意義。見圖2。

表1 miR-10b表達與臨床指標的關系 例（%）

2.3.2 早期乳腺浸潤性導管癌淋巴結(jié)陰性與miR-10b表達生存曲線比較 早期乳腺浸潤性導管癌當淋巴結(jié)陰性時進行Kaplan-Meier生存分析，結(jié)果提示：miR-10b（-）中位無瘤生存時間為12.282年，miR-10b陽性表達中位無瘤生存時間分別為：10.508年miR-10b（+）、8.624年miR-10b（++）和9.228年miR-10b（+++）低于miR-10b（-）表達的中位無瘤生存時間，經(jīng)Log-rank檢驗（χ2=8.016，P= 0.046），差異有統(tǒng)計學意義。見圖3。

表2 miR-10b與臨床指標相關性

2.3.3 早期乳腺浸潤性導管癌淋巴結(jié)陽性與miR-10b表達生存曲線比較 早期乳腺浸潤性導管癌淋巴結(jié)陽性時進行Kaplan-Meier生存分析，結(jié)果提示：miR-10b（-）中位無瘤生存時間為11.426年，miR-10b陽性表達的中位無瘤生存時間分別為：7.118年miR-10b（+）、9.197年miR-10b（++）和8.421年miR-10b（+++），經(jīng)Log-rank檢驗（χ2=3.605，P= 0.307），差異無統(tǒng)計學意義。見圖4。

圖2 miR-10b表達生存曲線比較

圖3 miR-10b不同表達在淋巴結(jié)陰性生存曲線比較

圖4 miR-10b不同表達在淋巴結(jié)陽性生存曲線比較

3 討論

miRNA是通過調(diào)控大量的腫瘤基因在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移過程中的作用機制，最終導致腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移[8-11]；在乳腺癌中，不同miRNA表達與雌激素受體、孕激素受體或HER-2受體表達、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等生物學行為相關，成為乳腺癌分子學領域研究的熱

點[12-14]。

據(jù)相關研究證明：miR-10b在轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞中有很高的表達，這是首個被發(fā)現(xiàn)的影響人類腫瘤細胞轉(zhuǎn)移潛能的miRNA[15-17]。又有相關研究證明：miR-10b在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組乳腺癌患者血清中表達下調(diào)，其在轉(zhuǎn)移性乳腺癌細胞中表達明顯升高且miR-10b的表達量與乳腺癌的惡性程度密切相關[18-21]。本研究結(jié)果提示miR-10b陽性表達與年齡、腫瘤大小和復發(fā)轉(zhuǎn)移中差異具有統(tǒng)計學意義；miR-10b陽性表達率在不同月經(jīng)狀態(tài)、臨床分期、有無化療、有無放療、有無內(nèi)分泌治療表達無統(tǒng)計學差異。表明miR-10b陽性表達與早期乳腺浸潤性導管癌的侵襲性與其惡性程度密切相關，這與上述文獻報道一致。

影響乳腺癌患者預后的因素很多，包括淋巴結(jié)狀態(tài)、臨床分期、腫瘤大小、激素受體狀況、HER-2受體的擴增情況和年齡等[22-23]。在諸多影響乳腺癌患者預后的因素中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是決定性因素之一。淋巴結(jié)在無轉(zhuǎn)移者預后好，一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，預后變差，而且隨著轉(zhuǎn)移數(shù)目的增加預后更差。本研究結(jié)果提示，在分析miR-10b表達與臨床指標相關性時發(fā)現(xiàn)miR-10b與早起浸潤性導管癌患者的HER-2狀態(tài)差異具有統(tǒng)計學意義。表明miR-10b高表達與HER-2陽性表達呈正相關，即miR-10b陽性表達時HER-2表達含量明顯增強，當HER-2過表達導致乳腺侵襲性及轉(zhuǎn)移力增加，導致早期乳腺浸潤性導管癌復發(fā)轉(zhuǎn)移，預后差，認為miR-10b表達可能參與了早期復發(fā)轉(zhuǎn)移階段，以上說明miR-10b陽性表達是早期乳腺浸潤性導管癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移因素，盡管它們之間的內(nèi)在分子關系尚不清楚。

本文為進一步研究其是否與其復發(fā)轉(zhuǎn)移相關，將305早期乳腺浸潤性導管癌進行中位無瘤生存分析。結(jié)果表明：miR-10b陽性表達者中位無瘤生存時間下降，且miR-10b陰性表達的中位無瘤生存時間高于miR-10b陽性表達。當淋巴結(jié)陰性時，miR-10b陰性表達的中位無瘤生存時間高于陽性；相反，當淋巴結(jié)陽性時，miR-10b生存分析顯示差異無統(tǒng)計學意義。提示miR-10b陽性表達可能導致或者參與了早期乳腺浸潤性導管癌發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移，特別在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且miR-10b陽性表達組的中位無瘤生存時間短，預后差。這與相關文獻報道一致[4，13]。

綜上所述，miR-10b與早期乳腺浸潤性導管癌預后具有相關性，在早期乳腺浸潤性導管癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，miR-10b陽性表達參與早期乳腺浸潤性導管癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移，在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中具有差異性，特別在淋巴結(jié)陰性患者容易呈現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，miR-10b陽性表達為早期乳腺浸潤性導管癌預后指標之一，miR-10b即可能作為早期乳腺浸潤性導管癌發(fā)生預測的預測指標，也可能是一項臨床預后指標。

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（張蕾 編輯）

Relationships of miR-10b expression with clinical parameters and prognosis in patients with early breast invasive ductal carcinoma*

Ya-yong Chen,Chen-ming Guo,Dilimina·Yilamu,Ming-gang Fu,Nan Wu,Li-ying Guo
(Department of Breast Cancer,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi,Xinjiang 830054,China)

Objective To discuss the reationships of clinical parameters and prognosis of early breast invasive ductal carcinoma with miRNA-10b(miR-10b)expression.MethodsIn situmolecular hybridization technique was used to detect miR-10b expression in early breast invasive ductal cancer tissues of 305 cases.Pearson Chi-square test was adopted to analyze the differences in miR-10b expression between the patients with different clinical indicators.Spearman rank test was used to analyze the correlations of miR-10b expression with age,lymph node metastasis,estrogen receptor α(ERα),progesterone receptor(PR)and human epidermal growth factor receptor 2(HER-2) in early breast invasive ductal cancer.Kaplan-Meier method was adopted to calculate the accumulative tumor-free survival time.Log-rank test was applied to compare the tumor-free survival time between the groups with different miR-10b expressions.Results There were significant differences in age,tumor recurrence and metastasis betweenthe early breast invasive ductal cancer patients with different miR-10b expressions(P＜0.05);however,there was no significant difference in menstrual status,clinical stage,chemotherapy,radiotherapy or endocrine therapy(P＞0.05). Positive miR-10b expression was positively correlated with positive HER-2 expression(P＜0.05).The median survival time of the patients with negative miR-10b expression was significantly longer than that of the patients with positive miR-10b expression(P＜0.05).When there was no lymph node metastasis,the median tumor-free survival time of the patients with negative miR-10b expression was significantly longer than that of the patients with positive miR-10b expression(P＜0.05);while there was no statistical difference in the median tumor-free survival time when there was lymph node metastasis(P＞0.05).Conclusions miR-10b expression level is associated with recurrence and metastasis of early breast invasive ductal carcinoma,especially in the absence of lymph node metastasis;and in the miR-10b positive expression group the median tumor-free survival time is short,the prognosis is poor.miR-10b positive expression is a prognostic factor of early breast invasive ductal cancer.

early breast invasive ductal carcinoma;miR-10b;clinic;prognosis

R737.9

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.04.008

1005-8982（2017）04-0040-06

2016-08-02

新疆重大疾病醫(yī)學重點實驗室專項（No：SKLI-XJMDR-ZX-2014-1）

郭麗英，E-mail：ggs318@126.com